Seminario D A E Inmunidad Innata 15 Pptx (2)

María Panniello C.

Tutores:Dra. Lucibel CrespoDra. Carmen Kannee

DERMATITIS ATOPICA

,

Inflamación

Cronicidad

Recurrencia

Xerosis, eccema, prurito

Distribución típica

Historia personal

y/o familiar de atopia

Bieber T: Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2008; 358:1483-94Leung D, et al: New insights into atopicdermatitis. J Clin Invest 2004;113:651–7

DERMATITIS ATOPICA

Kapoor R, et al.The prevalence of atopic triad in children with physician-confirmed atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2008;58:68–73Cho S, et al. Fibronectin and fibrinogen contribute to the enhanced binding of Staphylococcus aureus to atopic skin. J Allergy Clin Immunol 2001;108:269–74

Alta frecuencia infecciones bacteriana y virales

Colonización por bacterias80 – 100% DA vs 5–30% sanos

DERMATITIS ATOPICA

1. Laughter D, et al. The prevalence of atopic dermatitis in Oregon school children. J Am Acad Dermatol 2000;43:649–55

2. Schultz F, et al. The occurrence of atopic dermatitis in North Europe: an international questionnaire study. J Am Acad Dermatol 1996;34:760–4.

3. Sugiura H, et al. Prevalence of childhood and adolescent atopic dermatitis in a Japanese population: comparison with the disease frequency examined 20 years ago. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1998;78:293–4.

Distribución universal Prevalencia

16-20% de escolares en E.E.U.U, Europa y Asia1,2,3

60% inicio antes del 1eraño de vida 50% desarrolla asma y/o rinitis alérgica

INTRODUCCION

Bieber T: Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2008; 358: 1483-94

Afecta calidad de vida

DERMATITIS ATOPICA

De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009;129, 14–30

ETIOPATOGENIA

OBJETIVO GENERAL

Integrar el papel de la inmunidad innata dentro de la visión actual de la patogénesis de la dermatitis atópica

OBJETIVOS ESPECIFICOS

Conocer aspectos básicos del sistema inmunitario cutáneo

• Papel de la inmunidad innata e inmunidad adquirida

Describir las alteraciones en la respuesta inmune en la dermatitis atópica con énfasis en la inmunidad innata

Implicaciones terapéuticas

PIEL COMO SISTEMA INMUNE

Representa órgano inmunitario periférico: SALT Barrera entre el cuerpo y medio ambiente Compleja interacción entre células cutáneas,

moléculas mediadoras y células presentadoras antígenos

Ocurren todos los eventos de Respuesta Inmune:

Fase Reconocimiento (activacion)Fase Activación y Proliferación

(inmunoestimulación)Fase Efectora Mc Girt. L et al: Innate immune defects in atopic dermatitis J Allergy Clin

Immunol July 2006; 118: 202-8

Mc Girt. L et al: Innate immune defects in atopic dermatitis J Allergy Clin Immunol July 2006; 118, 202-8

Inmunidad Innata

Inmunidad Adquirida

Barreras físicas

Barreras químicas

Barreras celulares

CPA

Th1 Th2

Anticuerposcitocinas

Elementos infecciosos no propios

Antígeno no propio

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SISTEMA INMUNE INNATO CUTANEOCOMPONENTES Barrera anatómica/física

estrato corneo (SC) y uniones intercelulares

Celular

células presentadoras de antígeno, queratinocitos (KCs), células cebadas y PMNs

Elementos secretores

Péptidos Anti microbianos (AMPs), citocinas y quimocinas


BARRERA EPIDERMICA. PROCESO DE QUERATINIZACION

Célula de Langerhans

melanocito

Estrato córneoFormación de barrera epidérmica. Ensamblaje de lípidos

Estrato granularGránulos de QHSíntesis de filagrina

Estrato espinoso y basalSíntesis de queratinasDesmosomasVacuolas con melanosomasCélulas de Langerhans

Formación de los lípidos epidérmicos

Los lípidos epidérmicos se empaquetan en el aparato de Golgi de los queratinocitos de la capa espinosa superior y de la granulosa1. Cuerpos de Odland2. Aparato de Golgi

En los Cuerpos de Odland se almacenan los lípidos y finalmenteson expulsados en el espacio extracelular de la capa córnea (exocitosis).3. Exocitosis4. KC del estrato granuloso

5. Corneocitos

6. Lipidos epidérmicos

A B

C

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Representación esquemática de la capa córnea: el modelo del cemento y los ladrillos.

1. Corneocitos 2.Lípidos epidérmicos

http://www.eucerin.es

Lípidos epidérmicos Función

Formación de la barrera de permeabilidad.

Composición Ceramidas 40 %. Colesterol 25 % TAG libres 20 % Escualeno 10% Fosfolípidos 5%

>cadenas largas saturadas con alto punto de ebullición y grupo polar pequeño en condiciones fisiológicas se encuentran >estado sólido/gel<permeabilidad

INMUNIDAD INNATA

¿Cómo reconoce el sistema inmunitario innato

a los microrganismos?

RECEPTORES RECONOCIMIENTO DE PATRONES

Bieber T: Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2008; 358: 1483-94

RECEPTORES RECONOCIMIENTO PATRONES (PRRS)


TLRs y sus

ligandos

lipoproteínas TLR2

ARNdc TLR3

LPS TLR4

flagelina TLR5

CpG ADN TLR9

ARNsc TLR7/8

CitocinasCoestimulaciónPresentación Ag

CitocinasCoestimulaciónPresentación Ag

Oxido NítricoPéptidosantimicrobianos

Oxido NítricoPéptidosantimicrobianos

ApoptosisChoque sépticoApoptosisChoque séptico

Respuesta Adaptativa T y BRespuesta Adaptativa T y B

Respuesta Microbicidadirecta

Respuesta Microbicidadirecta

InjuriatisularInjuriatisular

Activaciónde genes

inmunitarios

Ligando TLR Respuesta inmunitaria Respuesta biológica

FUNCIÓN DE LOS TLR EN INMUNIDAD INNATA

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COMPONENTES SISTEMA INMUNE CUTÁNEO INNATO

Péptidos Antimicrobianos

Péptidos con acción Anti microbiana producidos por Queratinocitos

Proteína S100 defensina α y β humana Ribonucleasa 7 esfingosina LL-37 dermicidina

Capacidad integrarse y destruir membrana celular del agente agresor.

De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009;129, 14–30.


Péptidos Antimicrobianos

Modula respuesta inmune, quimiotaxis y activación PRRs.

Actuan como enlace entre respuesta innata y adaptativas, por su poder quimiotaxis para PMN, y células T.

Se ha determinado: LL37, HBD2 y HBD3 presentan actividad anti

estafilocóccica. LL37 actividad antiviral contra HSV-1, HSV-2, VV



Peptidos Antimicrobianos

ESFINGOSINA

metabolito cedamida producido en EC.

Actividad anti microbiana (S. aureus)

Prevención colonización bacteriana.

DERMICIDINA (DCD)

AMP de amplio espectro producido en glándulas ecrinas y secretado en sudor.


PAPEL DE PPARs EN LA DIFERENCIACION EPIDERMICA E INFLAMACION CUTANEA Receptores Inductores de proliferación Peroxisomas

Familia de receptores hormonales nucleares Expresión múltiples células Acción: maduración epidérmica,

metabolismo lipídico

control inflamación.

PPRAs α: homeostasis F. barrera epidérmica.

PPRAs β/δ:lipogénesis, almacenamiento lipídico.

PPRAs γ: lipogénesis, almacenamiento lipídico,

dif. Glándulas sebáceas, control inflamación

DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATOPICA

1.- Alteraciones Barrera epidérmica reducción de lípidos (esfingosina y ceramida) queratinización anormal debido a filagrina disfuncional y

otros componentes del CE traumas mecánicos o rascado. aumento pérdida transepidérmica de agua (TEWL) tanto

en la piel lesionada como en la no lesionada.

puerta de entrada para patógenos,

alérgenos y toxinas

susceptibilidad patógenos. S. aureus, HSV y VV.

De Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of Investigative Dermatology 2009; 129, 14–30.

PAT EN EQUILIBRIOH2O

Barrera IntactaBarrera Intacta Barrera DaBarrera Dañadañada

H2OPAT AUMENTADA

•Reducción de lípidos (esfingosina y ceramida) •Queratinización anormal (ej. filagrina disfuncional)•Trauma •Desequilibrio de proteasas


Hudson T. Skin barrier function and allergic risk. Nat Genet 2006;38:399-400

Barrera epidérmica intacta Barrera epidérmica alterada



Alteración Proteasas en Estrato Corneo

Múltiples proteasas que desarman corneodesmosomas (EC) descamación prematura y disfunción barrera epidermica.


ALTERACIONES PROTEASAS


>Ruptura corneo-

desmosoma +

adelgaza-miento

EC

<Ruptura +

engrosa-miento

EC


2.- Defectos Células inmunes innatas.

Células Dendríticas Plasmacitoides. Disminución numero CDp en las lesiones, con

evidencia de aumento CDp circulantes. Alteración función. Son fuente crítica de los IFNs antivirales tipo I

(IFNα e IFNβ).



Eccema Herpeticum


2.- Defectos Celulas inmunes innatas.

Celulas NK. Reducción significativa del Numero NK y Función defectuosa liberación

citocinas Th1 IFNγ.



Ausencia de PMN en lesiones DA. Actividad quimiotáctica defectuosa

expresión receptores quimio atrayentes relevantes: CRTH2

rec. factor act. Plaquetas

Defectos de enlace de ligandos

Señalización tisular defectuosa pielDe Benedetto A, et al: Atopic Dermatitis: A Disease Caused by Innate Immune Defects?. Journal of

Investigative Dermatology 2009;129, 14–30

2.- Defectos Células inmunes innatas

Neutrofilos (PMN)

DEFECTOS INMUNIDAD INNATA EN LA DERMATITIS ATÓPICA

3.- Defectos receptores innatos (TLRs). Polimorfismo genetico PRRs:

TLR2, TLR9, NOD1 o 2, y posiblemente CD14 o MBL.

Disfunción PRRs

Reducción del reclutamiento de células del sistema inmune innato



POSIBLES DEFECTOS PRRS EN SUJETOS DA

PRRs Defectos en DA

Célula Ligandos Función Principal

TLRs TLR2

TLR9

KC, CD, CL, PMNMonocitosMastocitosNK

Cel B, CDp, NK, KC

Componentes Bacterianos(LPS, PGN, Ac LipoteicoicoZymosan

CpG viral y bacteriano

Producción AMPsQuimiocinas y citocinas

NLRs NOD 1 y 2 KC, CD, CL, fagocitos Peptidoglicanos (Gram +y Gram -)

Producción AMPsQuimiocinas y citocinas

CD14 ¿? CD, KC, macrofagos LPS y otros componentes bacterianos

ProducciónQuimiocinas y citocinas

PRRs solubles

MBL Superficie microorganismos

Opsonización y lisis patogenoquimiotaxis


4.- Péptidos Antimicrobianos.

Reducción expresión de los AMP HBD2, HBD3 secundario a: efectos inhibitorios de citocinas Th2 ( IL4, IL5, IL13) Citocina inmunomoduladora IL10.

Niveles de LL 37 , predisposición desarrollo eccema herpético.


Nomura I, et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes. J Immunol 2003; 171: 3262–9


4.- Peptidos Antimicrobianos

2002: inmuno reactividad epidérmica HBD2 expresión de RNAm

2003: HBD2 y HBD3 y de

LL37 en Biopsia piel lesionada

2007: Proteina inflamatoria macrofágica 3α(MIP3α)

Relacionado sobreexpresión citocinas TH2.

>susceptibilidad a patogenos (HSV, VV)Ong PY, et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N Engl J Med 2002;

347:1151–60Howell MD, et al. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression. J Allergy Clin Immunol 2007;

120:150–5


4.- Péptidos Antimicrobianos.

ESFINGOSINA

Niveles muy bajos en EC

metabolismo alterado de Cedamida

Alta tasa colonización con S. aureus.

DERMICCIDINA (DCD)

Secreción sudor infección bacterias / virus



Células Inm. Innata

Receptores Innatos

Prot. Anti -microbianas

Proteasas

Barrera Epitelial

Defectos Inmunidad innata en DA

Lípidos,FLGQueratinizaciónFLG, trauma

GenéticoAdquirido

GenéticoAdquirido (citocinas Th2)

Genético (FLG)Adquirido (citocinas Th2)

GenéticoAdquirido

GenéticoAdquirido (def. quimiotaxis)

ProteasasInh proteasas

AMPs (LL37, HBD2-3) IL8, MIP3α

Expresión/función PRRs

TLR2-9; NOD1-2

PMNNK(circulación)

CDp

AlérgenoToxina

patógeno

TEWL


5.Defectos en PPARs

expresión de PPAR-α y PPAR- ϒ en piel eccematosa de pacientes atópicos en comparación con controles sanos

PPAR-α y PPAR- ϒ actúan como reguladores negativos de la inflamación en la DA

Staumont-Salle D, et al. Peroxisomeproliferator-activated receptor alpha regulates skin inflammation and humoral response in atopic dermatitis.J Allergy ClinImmunol 2008;121:962-8.e6. Epub 2008 Feb 4.

IMPLICACIONES TERAPEUTICAS

IMPLICACIONES TERAPEUTICAS

Búsqueda de nuevos tratamientos con mayor especificidad en controlar inflamación

Ramona Behshad, BA; Kevin D. Cooper, MD; Neil J. Korman, MD, PhD

A Retrospective Case Series Review of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Ligand Rosiglitazone in the Treatment of Atopic Dermatitis

Arch Dermatol. 2008;144:84-88

CONCLUSIONES

Recientes hallazgos sobre los mecanismos genéticos e inmunológicos han llevado a una mejor compresión de la historia natural de DA y han destacado el papel crítico de la función de la barrera epidérmica y el sistema inmune.

CONCLUSIONES

Nuevos estudios dirigidos específicamente a los defectos moleculares en el estrato córneo pueden proporcionar una forma determinada para mejorar la función de barrera.

Un manejo temprano y proactivo puede mejorar el resultado y la calidad de vida de los pacientes con dermatitis atópica.

Health & Medicine

Seminario D A E Inmunidad Innata 15 Pptx (2)