Seminar 29-11-2013 Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep

Cytokines en Bot

Inzichten vanuit de immunologie

Erik LubbertsErasmus MC

Afdelingen Reumatologie & Immunologie

Rotterdam

([email protected])

Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep

(potentiële) belangenverstrengeling Geen

Voor bijeenkomst mogelijk relevante

relaties met bedrijvenGeen

• Sponsoring of onderzoeksgeld

• Honorarium of andere (financiële)

vergoeding

• Andere relatie, namelijk consultancy

• Reumafonds

• Novartis

• ROCHE

• Merck Serono

• AbbVie

• Janssen Research

Disclosure belangen spreker


Inhoud• “Osteoimmunology”

• Bot-structuur en -functie (osteoblast/osteoclast/osteocyt)

• Verschillende voorlopercellen osteoblast / osteoclast

• RANKL/RANK/OPG systeem

• Pathogenese van osteoporose:

veranderingen in immuunsysteem?

• ontsteking

• ‘aging’ (post-menopausaal)


Wat wordt er verstaan onder de term ‘osteoimmunology’ / osteoimmunologie?

A. Interdisciplinair onderzoeksgebied dat zowel de

osteologie als immunologie bestudeert

B. Interdisciplinaire benadering om te begrijpen hoe botcellen het immuunsysteem en hematopoietischecellen beïnvloeden en hoe hematopoietische cellen en het immuunsysteem botcellen beïnvloeden

C. Interdisciplinaire benadering om de ‘cross-talk’ tussen

botcellen en het immuunsysteem te begrijpen

D. A, B, en C


Het “osteoimmuun” systeem

Takayanaki H. Nat Rev Immunol 2007, 7: 292-304


Bot homeostase

Bot homeostase wordt gereguleerd door de balans tussen botvorming en botafbraak (resorptie), gecoördineerd door osteoblasten en osteoclasten

In volwassenen: meer dan 10% van het totale bot wordt elk jaar vervangen

Osteoblasten (lifespan 3 maanden tot 1,5 jaar) en osteoclasten (lifespan 7 weken) worden gereguleerd door lokale groeifactoren en cytokines maarook door onderdelen van het immuunsysteem

Verlies van deze balans leidt tot botziekten zoalsosteoporose(nettoverlies van botmassa) of osteopetrose(te veel botvorming, verhoogde bot-dichtheid)


Schematische weergave van bot matrix

D. Heinegard et al., Structure and biology of cartilage and bone matrix noncollagenous macromolecules. FASEB J 1989, 3:2042-51


Schematische weergave van de ontwikkeling van botcellen.

Rho et al. Osteoimmunology: interactions of the Immune and Skeletal systems. Molecules and Cells, 2004, 17:1-9


Osteoclastenzijn afkomstig van hematopoietische voorloper cellenwaarvan

ook immuuncellenafkomstig zijn


Figure 1-3


Leukocyten

Fagocyten Lymfocyten

•Neutrofiel polymorfen:-neutrofiel-baso-eo

•monocyten•macrofagen

Niet-specifiekImmuunsysteem

•B-lymfocyt•T-lymfocyt•Nul-cellen:-NK cellen-K cellen

SpecifiekImmuunsysteem


dendritic cell (mDC)

macrophage

monocyte imDC pre-OC osteoclast (OC)


Lubberts E et al.


Lubberts E et al.


Welk moleculair mechanisme speelt een crucialerol in botafbraak / osteoporose?

A. Interactie tussen osteoblasten en (pre) osteoclastenvia

RANKL/RANK systeem

B. Activatie van osteoclasten door T cellen

C. Activatie van osteoclasten door proinflammatoire cytokines

zoals TNF, IL-1, IL-6, en RANKL waarbij osteoblasten niet

altijd noodzakelijk zijn

D. A, B, en CCytokines en Bot O

steoporose werkgroep

RANKL = receptor activator of NF-kB ligand(Tumor necrosis factor (TNF)-related cytokine)

•andere namen:OPGL (osteoprotegerin ligand)ODF (osteoclast differentiation factor)TRANCE (TNF-related activation-induced cytokine)

RANK = receptor activator of NF-kB (TNF receptor family)•type I transmembrane protein

OPG= osteoprotegerin (soluble TNF-related protein)•decoy receptor, structureel verschillend van RANK


hematopoieticOC precursor

differentiation

Bone

fusion and activation

OPG

RANKL

RANK

Osteoblast/bone stromal cells

M-CSF

From: Gravallese, E. et al. AR, 2001


Cellen en cytokines verantwoordelijk voor vernieuwing OC

From: Weitzmann e al 2006. Estrogen deficiency and bone loss; an inflammatory tale. J Clin Invest 116: 1186-1194


Mechanisme van bot remodeling

From: Martin et al. New mechanism and targets in the treatment of bone fragility. Clinical Science 2007, 112: 77-91


From: Raisz LG. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects. J Clin Invest 2005, 115: 3318-3325.


Signaal transductie tijdens osteoclastogenese


OSCAR


Osteoimmunologische interacties tussen osteoclasts en osteoblasts


OSCAR


Ontstekings-gemedieerde bot resorptie

Rheumatoid Arthritis


Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.


C D

A B

RANK RANKL

TRAPRANKL


Mechanisme van botafbraak (artritis)

Sato et al. 2006. Osteoclasts, rheumatoid arthritis, and osteoimmunology. Curr Opin Rheum 18: 419-426


Vele cellulaire interacties en cytokine signaal routes zijn betrokkenbij de aansturing van chronische, destructieve synovitis

Modified scheme from: Arend W. Semin Arthritis Rheum. 2001;30(suppl 2):1-6; Arend WP, Dayer J-M. Arthritis Rheum. 1990;33:305-315.

B cell

T cell

Antigen-Presenting

Cells

B cell ormacrophage

Synoviocytes

Pannus

Articularcartilage

Production of collagenase and otherneutral proteases

IL-1 andTNF-αααα Chondrocytes

RheumatoidFactors/ACPA

Soluble factors and direct cell–cellcontact

Macrophage

HLA -DR

Immune complexesBacterial productsIL-1, TNF- αααα, etcRANKL


Schematische weergave van cellulaire routes betrokkenbij gewrichtsontsteking (synovitis) en gewrichtsdestructie

E. Lubberts. IL-17/Th17 targeting: on the road to prevent chronic destrucitve arthritis? Cytokine 2008, Feb;41(2):84-91.

?

Bone

Cartilage

Bone and cartilage erosion

Pannus

Chondrocytes

Osteoclast

APC

Th2 Th1

IL-12TGFβ,

IL-4

B cell

IFN-γIL-4

Mono/MØ

Fibroblast

TNFα, IL-1, IL-6

MMPs, RANKL, IL-6

(auto) Antibodies / IC

RANKL/OPG

Bone

Cartilage

Bone and cartilage erosion

Pannus

Chondrocytes

Osteoclast

APC

Th2 Th1

IL-12TGFβ,

IL-4

B cell

IFN-γIL-4

Mono/MØ

Fibroblast

TNFα, IL-1, IL-6

MMPs, RANKL, IL-6

(auto) Antibodies / IC

RANKL/OPG

Th17

IL-23IL-6

IL-17A, IL-17FIL-21, IL-22

Th17

IL-23IL-6

IL-17A, IL-17FIL-21, IL-22


Takayanagi H. Nat Rev Rheumatol 2009, 5: 667-676


Functies van cytokines in de regulatie van osteoclastdifferentiatie door T cellen



(activated)

T

osteoblast

synoviocyte

boneresorption

OCDC

IL-1

IL-1

/TN

F

RANKL

osteoclastogenesis

IL-17

RANKL

RANKL

IL-17

pre-oc

RA

NK

L

RAN

KL

IL-4OPG

-

-

-

-

OPGTGFbeta

TGFbeta

+

From: Lubberts et al. Cytokine regulation of bone erosion. PIR 2004.

TNF


Rho et al. Osteoimmunology: interactions of the Immune and Skeletal systems. Molecules and Cells, 2004, 17:1-9

Voorbeeld van de rol van een geactiveerde T cell dmv IFN-gamma op de osteoclast vorming en functie


Verhoogde osteoclastogenese door Th17 cellen in een co-cultuur systeem maar niet in een RANKL-M-CSF systeem

From: Sato et al. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone Destruction. J Exp Med 2006, 203: 2673-82


Mechanisme van bot destructie in RA



Anti-reumatische “middelen” voor het onderdrukken van bot destructie



Pathogenese van osteoporose: verandering in immuunsysteem?

� ‘Aging’ (post-menopausaal)


Wat is de “common factor” tussen post-menopausale osteoporose en ontsteking

geïnduceerde botafbraak?

� A. Het RANKL/RANK/OPG systeem

� B.. Proinflammatoire cytokines zoals IL-1, TNF, IL-6

� C. T cellen

� D. A, B, en C


Effect van ovariectomy met vervolgens oestrogeen therapie op de productie van IL-1, TNF, en GM-CSF ( PBMC)

From: Clowes et al. The role of the immune system in the pathophysiology of osteoporosis. Immunol Review 2005, 208: 207-27

Oestrogeen therapie(oraal: 0,625 mg/dag)

gestart 4 wkn na OVX (n=9)

IL-1

TNF

GM-CSFCytokines en Bot O

steoporose werkgroep

Oestrogeen deficiëntie leidt tot verhoogde RANKL expressie op BMC, T en B cellen in postmenopausale vrouwen

From: Clowes et al. The role of the immune system in the pathophysiology of osteoporosis. Immunol Review 2005, 208: 207-27

PremenopausaalOestrogeen deficiënt postmenopausaalOestrogeen behandeld postmenopausaal


Schematische weergave van de belangrijkste mechanismen en ‘feedback’interacties die door oestrogeen deficiëntie leiden tot botverlies



T cel deficiënte muizen zijn beschermd tegen ovariectomy (OVX)-geïnduceerd botverlies

From: Weitzmann et al. The role of T lymphocytes in bone metabolism. Immunol Reviews 2005, 208: 154-168.

Specifieke rol voor T cel TNF


Oestrogeen remt T cel TNF productie door regulatie van T cell differentiatie en activiteit in beenmerg, thymus, en perifere lymphoide klieren



From: De Martininis et al. 2006. Senile osteoporosis: Is it an immune-mediated disease? Inflamm. Res. 55:399-404


Take home messages

1. “Osteoimmunology”: interdisciplinair onderzoeksgebieddat de interactie tussen het immuunsysteem en het ‘musculoskeletal’ systeem bestudeert

2. De homeostase van het ‘musculoskeletal’ systeem wordtin belangrijke mate beïnvloed door pathways die overlap vertonen in botbiologie en biologie van ontsteking

3. Er zijn steeds meer bewijzen dat osteoporose is geassocieerd met veranderingen in het immuunsysteem

4. T cel / proinflammatoire cytokine(s) spelen niet alleeneen rol in ontstekings-geïnduceerde botresorptie maarmogelijk ook in post-menopausale osteoporose



Health & Medicine

Seminar 29-11-2013 Cytokines en Bot Osteoporose werkgroep