Retrometabolic Drug Design

Inizi anni ‘80 ad oggi Tipi di approcci Alcuni esempi Brevetti e Industrie Farmaci sul mercato e in fase clinica

(Retrometabolism-based drug design and targeting Burger’s medicinal chemistry and drug discovery

Vol.2 chapter 15 2003)

Prof. Nicholas Bodor Direttore del centro Drug Discovery Università

Florida (USA) IVAX corp. chief scientific officer: responsabile drug

discovery, preclinical research & development. Autore di 190 brevetti e 500 pubblicazioni The Retrometabolism Based Drug Design and

Targeting Conference May 11-14, 2003, Palm Coast, Florida, USA

TEOREMA di ARIENS“LESS CHEMICAL, LESS TOXICITY”

Effetti collaterali collegati con attività intrinseca

Target molecolari distribuiti in tutto il corpo

Metabolismo genera tossici o differenti in attività

Delivery sito-specifico (Chemical delivery system)

Metabolismo controllato e diretto (Soft Drug)

MIGLIORE INDICE TERAPEUTICO

Chemical Delivery System (CDS) / Soft drug (SD)

Chemical Delivery SystemTipi di approcci CSD Brain-targeting (ormoni steroidei,

antiinfettivi, antivirali, antiretrovirali, anticancro, anticonvulsivanti, Inibitori MA0, antidemenza, NSAIDs, anestetici, peptidi)

CSD enzima-attivato sito-specifico (β-bloccanti adrenergici)

CSD con ancoraggio transiente al recettore (antagonisti oppioidi)

1,4-diidrotrigonellina/trigonellina

Reazione redox converte lipofilo (T) in idrofilo quaternario (T+)

Reazione ubiquitaria legata a NAD(P)H NAD(P+) Reazione non genera radicali tossici Trigonellina eliminata per trasporto attivo dal

cervello

N+

X

O

D

N

X

O

D

HH

X=O;NH

T-D T+-D

Brain-targeting CSD (trigonellina)

Complessi ciclodestrina 2-idrossipropil β-ciclodestrina

Bassa tossicità Aumenta la solubilità del composto e del

complesso (su E2-CDS 250.000 volte) Aumenta la stabilità alla ossidazione (su E2-

CDS 10 volte) Migliora la distribuzione tissutale (su E2-CDS

evita precipitato nei polmoni)

Brain-targeting CSD (trigonellina)

Fattore di arricchimento nel cervello

Brain-targeting CSD (molecular packaging)

Aumentare trasporto passivo Assicurare stabilità enzimatica Effettuare lock-in per fornire targeting

Brain-targeting CSD (molecular packaging)

1° step: diffusione passiva2° step: ossidazione3° step: idrolisi gruppo L

esterasi/lipasi4° step: idrolisi gruppo T+S

dipeptidil peptidasi

Brain-targeting CSD (fosfonati)

CSD enzima-attivato sito-specifico

CSD con ancoraggio transiente al recettore

Brevetti Targeted drug delivery via phosphonate derivatives

(US1992096) Claims: steroid sex hormone, antiinflammatory steroid Redox amino acids and peptides containing them

(EP0293071(A1), US5639885) claims: peptide farmacologicamente attivo 2-20 aa in posizione non terminale, in particolare encefalina o LHRH analoghi

Quaternary pyridinium salts (US5079366) Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by

sequential metabolism (US5624894, WO9406450 (A1)) Brain-specific drug delivery (US5525727, EP0218300(A3))

claims: farmaci CNS attivi e per uso CNS Brain-specific analogues of centrally acting amines

(US4771059) claims: aminoacido neurotrasmettitore, in particolare GABA

Soft DrugTipi di approcci

Analogue soft drug (antimicrobici, anticolinergici, antiaritmici, ACE inibitori, DHFR inibitori, cannabinoidi, Bloccanti canali Ca2+, antipsoriasi)

Inactive metabolite-based soft drug (pesticidi, β-bloccanti, anticolinergici, agonisti β2, oppioidi analgesici, corticosteroidi, estrogeni)

Active metabolite-based soft drug (bufarolol β2 agonista)

Activated soft drug (antimicrobici, alchilanti) Pro-soft drug (antipsoriasi, antiinfiammatori)

Analogue soft drug Analogo attivo del farmaco Isosterico/isoelettronico rispetto al farmaco Attività locale e in acuto Metabolismo controllato e diretto ad opera

di enzimi idrolitici Metaboliti inattivi con rapida eliminazione

Carbossilesterasi Ubiquitarie (plasma, fegato, cervello, stomaco, colon, macrofagi,

monociti)

Ampia gamma di esteri e ammidi idrolizzati Velocità di reazione rapida rispetto alle

reazioni redox Non appesantisce metabolismo epatico e

clearance renale. Differente velocità di idrolisi per differenti

specie animali (Es. esmololo 2.3 vs 27.2 min; flestololo 54 vs 1 min ratto vs umano)

Antibatterici

?

Antipsoriasi

ACE inibitori

Anticolinergici

Inactive metabolite-based soft drug

Scelta dell’opportuno metabolita inattivo Trasformazione in soft drug SD isosterico/isoelettronico rispetto al lead Metabolismo controllato e diretto ad opera

di enzimi idrolitici Genera il metabolita inattivo di partenza

Anticolinergici

Attività

SAR di anticolinergici

Analgesici oppioidi

β-bloccanti

Active metabolite-based soft drug

Activated soft drug

Hard drug ArC-Cl/soft drug R1R2C-N-Cl Meno corrosivi e a basso potenziale Cl Stabili in acqua e come polvere

Pro-soft drug

Antiinfiammatori

Vantaggi

Si migliora l’indice terapeutico Si evita tossicità non localizzata o “long-term” Si semplifica il profilo di attività/distribuzione Si eliminano “drug-interactions”

Computer-Assisted Design Generazione rule-based dei soft drug Calcolo descrittori geometrici (volume,

area superficiale, ovalità) Calcolo proprietà elettroniche ( momento

di dipolo, polarizzabilità, potenziale di ionizzazione) e distribuzione di cariche

Calcolo di solubilità e logP Ranking dei soft drug candidati

Scelta dei derivati isosterici/isoelettronici

RF=11.16

RF=12.09

RF=15.76

RF=1.85

Labilità idrolitica Relazione quantitativa struttura -metabolismo

(QSMR) su 67 composti di 7 differenti classi Log t 1/2=-3.805+0.172Ωh

O=-10.146qc= +0.112QlogP (n=67 r=0.899 σ=0.356)

Brevetti Inactive metabolite approach to soft drug

design (US6610675) claims: antiinfiammatori steroidei

Enhancement of activity and/or duration of action of soft anti-inflammatory steroids for topical or other local application (WO2005000317)

Compound and methods for the prevention and treatment of diabetic retinopathy (US2004082501)

(segue)

Soft beta adrenergic blocking agents (US5578332)

Anticholinergic compounds, composition and methods of treatment (US5637601)

Composition and method for enhancing permeability of topical drugs (WO9003163)

IVAX corporation Adaprolol, antiglaucoma β- bloccante adrenergico

Phase II Cronaze (BNP-166), soft corticosteroide

trattamento del morbo di Crohn Phase II (regional ileitis).

Estredox, brain-targeted estrogeno trattamento sintomi menopausa Phase II

Soft corticosteroide per trattamento dell’asma

ARYx Therapeutics, Inc.

(segue) Prodotti in fase di ricerca

Marketed drugs Esmolol (Brevibloc®), controllo velocità ventricolare Remifentanil (Ultiva), analgesico Loteprednol etabonate (Alrex®, Lotemax®),

antiinfiammatorio per uso oftalmico

O

O

N

O

O

.HCl

N

OOO

NO

O.HCl

O

OO

O

O

O

Cl

OH

H

H

Esmolol

Remifentanil Loteprednol etabonate