FARMACOLOGÍA MÉDICA

DR. CARLOS RUÍZ VÁZQUEZ

OSCAR SOSA GUTIÉRREZ124008

MÉDICO CIRUJANOCUARTO SEMESTRE

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CIUDAD JUÁREZ

LA RELAXINAUN NUEVO ENFOQUE PARA EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CONGESTIVALa relaxina, conocida durante mucho tiempo a jugar un papel importante en   la adaptación fisiológica del embarazo, se ha demostrado a través de los tejidos humanos aislados y estudios para actuar como un vasodilatador, en hombres y mujeres embarazadas. Recientemente, numerosos juicios de la relaxina en sujetos sanos, así como los pacientes con insuficiencia cardiaca aguda u otro tipo de enfermedades, han suscitado mucha preocupación de efectos secundarios. Además, el clínico positivo las tendencias observadas en ensayos clínicos de fase I y II estudio relaxina por vía intravenosa para el tratamiento de insuficiencia cardiaca aguda muestran potencial para el uso de la relaxina en combinación con las normas actuales de tratamiento. Estudios adicionales, incluido el seguimiento de la reciente ensayo de fase II, podrá comprobar la relaxina de más potencial y se define el ideal de la dosis y la duración del tratamiento.

ESTRUCTURA MOLECULAR Y DEL RECEPTOR

La relaxina, producidos principalmente por el cuerpo lúteo, endome- trium, placenta, del seno y de la próstata, se sintetiza en una forma similar a la insulina 2 crea la primera vez que una cadena única molécula, la relaxina obtiene su estructura definitiva mediante plegado y eliminación de un C- péptido, creando un 2-la cadena, 53 aminoácido molécula conectada por puentes disulfuro.

Actúa sobre la vasculatura específicos mediante el enlace a la leucina-rica acoplados a las proteínas G los receptores, la relaxina incremento en los niveles de la relaxina.

Tanto RXFP y RXFP1 tienen 2 sitios de unión, uno situado en el ectodominio y la otra en la región transmembrana.

La relaxina tiene una mayor afinidad por el ectodominio sitio de enlace en cada uno de los receptores, pero vinculante óptima y la transducción de la señal resultante de la utilización de ambos sitios. RXFP1 es la principal hormona.

Esquema propuesto de mecanismos celulares- nanciero la relaxina inducida por vasodilatación renal y reduce miogï hiperfiltración y reactividad de las pequeñas arterias renales.

Grandes- dothelin (ET) es liberado de órganos Wiebel-Palade en reducción de presión pulsátil en vivo o aumentos de presión intraluminal in vitro. Metaloproteinasa, endotelial de óxido nítrico (NO) y, posiblemente, la ETB receptor de baja en cavï lexicalizarse, de las células endoteliales.

Confirmado en ratas con estudios in vivo, como un inhibidor ET B se encontró para contrarrestar los efectos de la relaxina el flujo sanguíneo renal (FSR) y la tasa de filtración glomerular (TFG).

Inhibición de MAPK kinasa -1 o NF- nB bloquea la estimulación de la relaxina ET.

Corazones aislados de rata, la relaxina se ha demostrado que aumentan la frecuencia cardiaca

Aparentemente no existen diferencias  entre los sexos pero se encontró con respecto a la distribución, que en promedio , los ratones hembra tienen una mayor expresión de RXFP1 y 2 que el de los machos en las pequeñas arterias renales.

Se han identificado receptores en las células humanas del cerebro, riñón, testículo, útero, ovario, glándulas adrenales, próstata, piel y el corazón

ESTUDIOS SOBRE EFECTOS DE LA RELAXINA-EN ANIMALES Y TEJIDOS HUMANOS IN VITRO

Durante el primer trimestre del embarazo, ya que el nivel de la relaxina aumenta, el rendimiento cardíaco aumenta en consecuencia, mientras que resistencia vascular sistémica (RVS) cae.

En ratas, la relaxina se ha demostrado que disminuye RVS, con su mayor efecto en las ratas con un alto nivel básico PAQ. También disminuye el gasto cardiaco (GC), impulsada principalmente por el ataque de apoplejía volumen, con ningún cambio resultante de la tensión arterial media (PAM).

• Los efectos vasodilatadores de la relaxina, según lo determinado por flujo coronario, fue mayor que la observada con acetilcolina o nitroprusiato de rata aislados.

• Sin embargo, la respuesta a la acción de la relaxina no parece ser específico de ciertas células y tejidos como vasodilatadores similares, no se han encontrado resultados con humanos aislados   

• Además de su actividad vasodilatadora, la relaxina inhibe la acción de la endotelina, la angiotensina II y norepinefrina. 

La angiotensina II provoca un aumento de fibroblastos cardíacos, proliferación y diferenciación. Sin embargo, en un estudio in vitro de los fibroblastos , el tratamiento con la relaxina han dado lugar a una considerable disminución de colágeno y expresión de alfa actina en el músculo liso.

LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA NON-HEART

• Experimento realizado para medir la relaxina función renal. 11 hombres sanos y 11 mujeres edad entre 18 y 35 años fueron tratados inicialmente con 0.2 mg/kg en bolo alimenticio, seguido de un aumento a 0.5 mg/kg/h durante 5 horas. La dosis utilizada fue diseñada para alcanzar los niveles séricos comparables con las que se encuentran naturalmente en el embarazo.

La relaxina aumentó en un 47% en su momento de mayor actividad. Se inicio dentro de los 30 minutos de infusión y se mantendrá a lo largo de todas las 5 horas de infusión.

No se demostró un aumento de la frecuencia cardiaca después de la infusión de la relaxina. Ni hubo diferencia entre hombres y mujeres, probablemente debido a la muestra tan pequeña.

En ensayos clínicos en los que se evalúan la relaxina para el tratamiento de los pacientes con  esclerosis sistémica, la relaxina se asoció con una disminución estadísticamente significativa en la presión diastólica, pero no hasta el punto de causar hipotensión sintomática.

Por otra parte, durante la inclusión de relaxina, los pacientes con esclerosis sistémica mostraron un aumento significativo de aclaramiento de la creatinina.

LA RELAXINA TRATAMIENTO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA

CARDIACA

• El primer estudio de la relaxina compensada en pacientes con insuficiencia cardiaca estable, se llevó a cabo en Alemania en un solo sitio. Encaminado a establecer seguridad y dosificación selección, el estudio se llevó a cabo como una prueba de la relaxina administrada por vía intravenosa durante 24 horas.

• En dosis que van de 10 a 960 Μg/kg/d, mientras que los pacientes siguieron todos los medicamentos básicos.

• Heart Association Clase II-III compensada insuficiencia cardíaca congestiva secundaria a enfermedad isquémica del corazón, enfermedad cardíaca hipertensiva o miocardiopatía dilatada, estaban matriculados. Criterios para la inscripción de coordinas una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <  35 %.  

• Con una presión capilar de 16 mm Hg, y un índice cardiaco 2,5 L/min/m2.Todos los pacientes recibieron en 24 horas dosis de relaxina en tratamiento y concluyó la visita de seguimiento 9 días después del tratamiento.

• En todos los 16 Pacientes, la relaxina fue bien tolerado y sin efectos secundarios significativos de estudio al día 9. Con un seguimiento por teléfono 30 días tras la infusión, 1 paciente de los 16 se comprobó que había sido hospitalizado para moderar la angina de pecho 3 semanas después la infusión relaxina, pero sin progresión de la enfermedad de las arterias coronarias se detectó con angiografía.

• En general, las respuestas de la relaxina disminuyen aproximadamente 8 horas después de la finalización de la infusión 24 hora.

• El estudio también seguiere los marcadores de la función renal  en los 16 temas. Ellos encontraron disminuciones en la creatinina sérica, ácido úrico y nitrógeno ureico en sangre durante las 24 horas administración de todas las dosis de la relaxina.

• Presión capilar pulmonar, índice cardiaco y la presión sanguínea sistólica datos agrupados por los 3 grupos,

• Infusión (barras negras) y sanguinea postinfusional (barras blancas).

• Línea Vertical marca inicio de sanguinea postinfusional, * P <  0,05 con respecto a los básicos de la línea.  

FARMACOLOGÍA MÉDICA

DR. CARLOS RUÍZ VÁZQUEZ

OSCAR SOSA GUTIÉRREZ124008

MÉDICO CIRUJANOCUARTO SEMESTRE

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE CIUDAD JUÁREZ

PITAVASTATINUN NUEVO  INHIBIDOR DE LA HMG-COA

REDUCTASA    PARA EL TRATAMIENTO    DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA

Debido a su buena tolerabilidad y su efecto positivo sobre los parámetros lipídicos y los resultados clínicos, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) han pasado a ser las drogas de primera elección para el manejo de la dislipidemia . Pitavastatin es el miembro más reciente de la familia y las estatinas recibieron alimentos y aprobación de la Administración de Drogas para uso oral en agosto de 2009. En comparación con otras estatinas como la atorvastatina, simvastatina y pravastatina en dosis específicas, pitavastatin dosis de 1 a 4 mg diarios mostraron eficacia similar para bajar colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y alterar otros parámetros lipídicos en función de una serie de estudios. Además, pitavastatin ha demostrado reducir el colesterol especial eficacia en población, como por ejemplo, los ancianos, los pacientes con diabetes, y los pacientes con mayor riesgo cardiovascular. Porque pitavastatin es mínimamente metabolizada por el citocromo P-450 y está asociado con una menor frecuencia de las interacciones farmacológicas, y esto puede ser una característica deseable de pitavastatin. Efectos beneficiosos, como la reducción de la placa coronaria fibrofatty volumen y composición, también han sido observadas con pitavastatin. Hasta ahora, el perfil de seguridad de pitavastatin es favorable, y parece ser similar a los de otras estatinas. Dada su alentador farmacocinéticas y farmacodinamia características, pitavastatin es probable que sea una buena alternativa a otros más establecidos las estatinas. El farmacológico y las propiedades farmacocinéticas de pitavastatin son revisados en este   artículo.

• Las estatinas han mostrado protección cardiovascular en pacientes con diabetes, enfermedad cardíaca coronaria, dislipidemia, y la hipercolesterolemia, ayudando a prevenir infartos de miocardio, accidente cerebrovascular y vascular periférica

• La simvastatina reduce el riesgo de muerte coronaria en un 42% y mejorar sustancialmente la supervivencia. Alrededor de una década más tarde, el Heart Study mostró beneficio con simvastatina en pacientes con diabetes a pesar de las elevadas concentraciones de colesterol o las indicaciones de la cardiopatía coronaria

Los resultados de varios experimentos sobre pitavastatin mostraron menos accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio, y revascularizaciones, aun en pacientes con historia de hipercolesterolemia.

• Pitavastatin está indicada para los pacientes con hiperlipidemia primaria y dislipidemia mixta para reducir colesterol total (CT ), colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B (Apo-B), de los triglicéridos (TG), y para aumentar la alta densidad de lipoproteínas de alta densidad-colesterol (HDL-C), además de la dieta. A pesar de que la mayoría las estatinas son fármacos metabolizados por el citocromo P450 (CYP) 3A 4 isoenzima, pitavastatin se metaboliza principalmente por el CYP 2C9, mejorar, por tanto, su perfil de seguridad y reducir el potencial de interacciones farmacológicas.

Pitavastatin,  (3R, 5S , 6E)-7-[2-ciclopropil-4- (4-fluorophenyl)-3-oxiquinoleato]-3,5-dihidroxi-6-heptenoate.

FARMACOCINÉTICA

• Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan aproximadamente 1 hora después de la administración oral.

• La biodisponibilidad oral absoluta es del 51%. Sin embargo, la administración de pitavastatin con una comida alta en grasas disminuye pitavastatin C máx. de 43%.

• pitavastatin presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas (99% proteínas), en particular a la albúmina y alfa 1-glicoproteína ácida, con un volumen medio de distribución de 148 L

• El principal metabolito en el plasma humano es la lactona inactiva como resultado de una exhaustiva por conjugación glucurónida

• La vida media de eliminación es aproximadamente de 12 Horas.

• Cuenta con una extensa eliminación biliar, así como 79% y 15% de excreción fecal y excreción renal, respectivamente.

LOS EVENTOS ADVERSOS 

• Incluyen dolor de espalda, constipation, diarrea, mialgia y dolor en las extremidades.

• Sin embargo, ciertos inhibidores del citocromo CYP 3A4, como ciclosporina, eritromycin, y el itraconazol puede aumentar concentraciones plasmáticas de pitavastatin, aunque el mecanismo es desconocido.

• La administración concomitante de ciclosporina y pitavastatin, aumenta considerablemente la exposición de pitavastatin (4,6 veces) y, por lo tanto, es contraindicado.

• La dosis inicial recomendada es de 2 mg por vía oral una vez al día con o sin alimentos y pueden valorarse a un máximo de 4 mg al día.

• En pacientes con insuficiencia renal, definida con una tasa de filtración glomerular de 30 a menos de 60  mL/min 1,73mg a 2.

• Y una enfermedad renal en estado terminal recibiendo hemodiálisis, la dosis inicial recomendada es de 1 mg por vía oral una vez al día, con una dosis máxima diaria de 2 mg.

• Pitavastatin no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal severa definida como una tasa de filtración glomerular menor de 30 mL/min/1,73   m 21 .

•

CONCLUSIONES

• Pitavastatin es el más reciente miembro de la clase y las estatinas han demostrado eficacia comparable en reductores de lípidos específicos.

• A diferencia de muchas otras estatinas, pitavastatin no experimentan una importante metabolismo hepático a través del sistema CPY450, que minimiza su potencial para causar muchas interacciones entre fármacos.