Residentado Dermatología 24-11-2014

Dr. Juan Rodríguez-Tafur DavilaProfesor Asociado

Facultad de Medicina, UNMSM

Secretario de la Sociedad Peruana de Inmunologia y Alergia

Genes que codifican para 2 clases

principales de HLA :

Clase I y Clase II

Clase I = A, B, C

Clase II = DP, DQ, DR

•Clásicos:

• A, B, C

•Todas las células

•No Clásicos:

•E, F, G

•Algunas células

MHC clase Ilocus #]

Antígenos mayores

HLA A 1,884

HLA B 2,490

HLA C 1,384

Antígenos menores

HLA E 11

HLA F 22

HLA G 49

•DP, DQ, DR

•DM, DO

• Clase I

1 cadena alfa (3 dominios) + beta 2 microglobulina

• Una sola cadena alfa

• Apoyada por la b2M

• Sitio de unión:

• a1 y a2

• Anclado a la membrana

• Clase II

1 cadena alfa (2 dominios) + 1 cadena beta (2 dominios)

Una cadena alfa y una

cadena beta

Sitio de unión:

a1 y b1

Anclado a la membrana

maternos

paternos

Existe codominancia

se expresa en la

superficie de las

células 50% de

antígenos maternos

y 50% de antígenos

paternos.

18

• Clase I:

• 1 cadena (a)

• 2 alelos (mamá y papá)

• 3 clásicos = 6 posibilidades

• Clase II:

• 2 cadenas (a y b)

• 4 alelos (mamá y papá)

• 3 genes = 12 posibilidades

Alelo Enfermedad Riesgo

HLA-B27

Espondilitis anquilosante 12

Uveítis anterior aguda 15

HLA-DR2 Lupus eritematoso sistémico 3

HLA-DR3

Hepatitis autoinmune 14

Síndrome de Sjögren 10

HLA-DR4 Artritis Reumatoide 4

HLA-DR3

HLA-DR4Diabetes mellitus tipo I 15

Clase I

Todas las células nucleadas

Clase II

Células inmunológicas

Profesionales

CPA (Mf especializados)

Células de Langerhans

Células dendríticas

Facultativas

Linfocitos B

Mf

Células epiteliales, endoteliales

Célula de

Langerhans

HLA Clase I

• Péptidos pequeños

• Ag Endógenos :

• Propios

• Virales

• Tumorales

PROCESAMIENTO EN

MOLECULA DE CLASE I

LAS CADENAS a DEL CMH-I

PARCIALMENTE DOBLADAS

SE UNEN A LA CALNEXINA

HASTA QUE B2M SE UNE.

EL COMPLEJO CMH-I-B2M

SE LIBERA DE CALNEXINA

Y SE UNE AL COMPLEJO DE

PROT. CALRETICULINA/

TAPASINA Y TAP

MOLECULAS TRANSPORTADORAS TAP

LAS PROTEINAS

CITOSOLICAS

DEGRADAN

A FRAGMENTOS

PEPTIDICOS

POR EL

PROTEOSOMA(PROTEASA

MULTICATALITICA)

LA PROTEINA TAP

ENTREGA

EL PEPTIDO QUE SE

UNE A

CMH-I Y ESTA

COMPLETA

SU DOBLAMIENTO

CMH-1 TOTALMENTE

DOBLADO ES

LIBERADO DE

TAP Y EXPORTADO

LAS MOLECULAS. DE CLASE I NO DEJAN

EL RETICULO ENDOPLASMICO (RE) HASTA

QUE SE HAN UNIDO A PEPTIDOS, LUEGO

SON TRANSPORTADOS A TRAVES DEL

APARATO DE GOLGI A LA SUPERFICIE .

• MHC clase I + b2mcgb

• TCR específico

• CD8

• Linfocitos Tc

• Respuesta hacia:

•Virus

• Tumores

• MHC clase II

• TCR específico

• CD4

• Linfocitos Th……B

• Respuesta hacia:

• Bacterias, toxinas

• Parásitos

HLA Clase II

• Péptidos más grandes

• Ag Exógenos :

• Endocitados

• Cualquier Ag

PROCESAMIENTO EN

MOLECULA DE CLASE II

PROCESAMIENTO CON MOLECULAS DE CLASE II

ENDOSOMAS ACIDIFICADO

EL ANTIGENO ES

INTERNALIZADO A

TRAVES DE UNA

VESICULA

INTRACELULAR

LA ACIDIFICACION

DE LAS VESICULAS

ACTIVA PROTEASAS

QUE DEGRADAN EL

ANTIGENO EN

FRAGMENTOS

PEPTIDICOS

LA VESICULAS QUE

POSEEN LOS

FRAGMENTOS SE

UNEN

A LAS VESICULAS

QUE

CONTIENEN EL

CMH-II

EL PEPTIDO UNIDO

ES TRANSPORTADO

A LA SUPERFICIE

POR LAS CMH-II

PROCESAMIENTO CON MOLECULAS DE CLASE II

CADENA INVARIANTE Li

RE

CMH-II

PEPTIDO RECIEN

SINTETIZADO

CMH-II

PARCIALMENTE

PLEGADO ES

UNIDO POR LA

CADENA

INVARIANTE li

EN EL RETICULO

ENDOPLASMICO

(RE)li

Li BLOQUEA LA UNION

DEL PEPTIDO A CMH-II ,

FACILITA SU DESPLAZA-

MIENTO AL RETICULO

ENDOPLASMICO (RE)

RE

CLIP

Li ES CLIVADO EN

DOS ESTADIOS Y

LIBERADO

PARA PERMITIR QUE

CMH-II

SE UNA AL ANTIGENO

QUE ESTA

INGRESANDO

EL CMH-II CONDUCE AL

PEPTIDO ANTIGENICO

A LA SUPERFICIE DE

LA CELULA.

LAS MOLECULAS DE CLASE II ASOCIADAS A

CADENAS INVARIANTES, RETARDAN LA UNION DE

PEPTIDOS Y CMH-II A LOS ENDOSOMAS.

Li SE UNE A CMH-II RECIEN SINTETIZADO EN EL

RE, PREVINIENDO QUE SE UNA A CMH-II Y

PROTEINAS PARCIALMENTE PLEGADAS DEL

LUMEN.

DIRECCIONA LOS ANTIGENOS AL GOLGI PARA QUE

SEAN ACIDIFICADOS POR LOS ENDOSOMAS

Característica MHC clase I MHC clase II

Cadenas y unión a péptido Cadena alfa (a1 y a2) Cadenas a y b (a1 y b1)

Tipos de CPA Células nucleadas Células dendríticas, BMacrófagos, cel. epiteliales

Respuesta de linfocitos T Linfocitos Tc (CD8+) Linfocitos Th (CD4+)

Origen de péptidos Proteínas citosólicas Proteínas endosómicas

Degradación del péptido Proteosoma Enzimas endolisosomas

Ensamble con MHC Retículo endoplásmico Endolisosoma

Chaperonas b2 microglobulina,TAP, tapasina, calnexina, calrreticulina

Cadena invariante, Proteína DM

Reconocimiento de Antígenos por Células T y B

Células B Células T

1.- Ligante del Ag - mIg 1.- Formación de complejo ternario

CMH-TCR

2.- Unión directa - Ag libre 2.- TCR incapaz de unirse a Ag libre.

3.- Responde a cualquier proteín 3.- Responde a proteínas restringidas

por el CMH

4.- Reconocimiento del Epitope Ag. 4.- Reconocimiento del Epitope Ag.

a). Conformación no lineal. a). Péptido denaturalizado

fragmento lineal.

b). Expuesto en forma 3D. b). Oculto región 3D.

c). Aprox. 15 AA de contacto. c). 8 - 12 AA.

PRESENTACION Y PROCESAMIENTO

ANTIGENICO

PEPTIDOS DEL CITOSOL SE UNEN A CMH-I Y SON

RECONOCIDOS POR CELULAS T CD8+.

PEPTIDOS GENERADOS EN VESICULAS SE UNEN

A CMH-II Y SON RECONOCIDOS POR LINFOCITOS

T CD4+.

CD4+ PUEDE ACTIVAR A LAS CELULAS B QUE TIENE

QUE INTERNALIZAR UN ANTIGENO ESPECIFICO, Y

ESTIMULAR LA PRODUCCION DE ANTICUERPOS

PARA PATOGENOS EXTRACELULARES.

mIgM o BCR

CD22

Presentación de lípidos CD1bPresentación de péptidos CD1d

Interacciona con céls CD4- CD8-

CD1

TCR

TCR

Coestimulación

CD 28

CTLA-4

TCPAB7.1 (CD

80)

B7.2 (CD 70)

HLAII+Ag

CD 28

CTLA-4

TCPA

HLAII+Ag

RPTA

Th1

EFICIENTE

AUSENCIA DE IL-10

PRESENCIA DE IL-10Tolerancia

RPTA

Th1

DEFICIENTE

(ANERGIA)

BAJO

ALTO

Sindrome de Hiper IGM ligado al X

BCD 40T CD 40L Presenta

antígenos

B dependientes

Funciones de

Cooperación

Existosas

BCD 40TPresenta

antígenos

B dependientes

Funciones de

Cooperación

Ausentes

CD40L=CD154