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Rossella Parini Unità Operativa Semplice “Malattie metaboliche Rare”, Clinica Pediatrica Ospedale San Gerardo Monza
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Rossella Parini Unità Operativa Semplice “Malattie metaboliche Rare”,
Clinica Pediatrica Ospedale San Gerardo
Monza Tutti i pazienti e/o i loro genitori hanno dato un consenso informato scritto per la presentazione delle immagini
Overview delle mucopolisaccaridosi
• RP received consulting fees, honoraria and research funding from Biomarin Pharmaceutical, Shire HGT, Genzyme.
• Introduzione alle MPS • Clinica: quadri precoci e forme attenuate • Diagnosi • Trattamenti
In alcuni casi la diagnosi precoce e il trattamento adeguato possono modificare la storia naturale
endosomes “late endosomes”
Golgi
Trans-Golgi network
Endoplasmic reticulum
lysosomes
auto-phagosome
MPR
Lysosomal enzymes Substrates and cellular components
Diapositiva di Giancarlo Parenti modificata
Malattia
sottotipo Enzima GAGs accumulati(sulfates)
MPS I • Hurler ( severe) • Hurler-Scheie • Scheie ( attenuated)
α-L iduronidase Dermatan, heparan
MPS II • Hunter A (severe • Hunter B (attenuated)
Iduronate sulfatase Dermatan, heparan
MPS III • Sanfilippo A • Sanfilippo B • Sanfilippo C • Sanfilippo D
• Heparan N-sulfatase • α-N-acetyl-glucosaminidase • Acetyl CoAglucosam.acetyltransferase • N-acetyl glucosamine 6-sulfatase
Heparan
MPS IV • MorquioA • MorquioB
• Galactose—sulfatase • β-galactosidase
• Keratan, chondroitin 6 • Keratan
MPS VI Maroteaux-Lamy N.Acetylgalactosamine 4-sulfatase Dermatan
MPS VII Sly β-glucuronidase Dermatan, heparan chondroitin 4-6
MPS IX hyaluronidase hyaluronan
MPS nel bambino piccolo
N in
fect
ions
/tri
mes
ter
Radice nasale piatta ( scarso passaggio aria)
Macroglossia Ipertrofia adeno-tonsillare abbondanti secrezioni Apnee ostruttive notturne Sinusite
SPESSO INTERVENTO PRECOCE DI ADENO-TONSILLECTOMIA
Problemi respiratori: prime vie aeree
Epatosplenomegalia Ernia inguinale e ombelicale
AC 9 months GC18 months
ML 9 months
• Facies : non sempre.. • Epatosplenomegalia ed
ernia ombelicale pressochè tutti
• Infezioni vie aeree superiori frequenti nel primo anno
• Interventi precoci • Ernia inguinale • Miringotomia
• Gibbo nel primo anno di vita: patognomonico
(o quasi)
• Soffio per danno valvolare frequente
Take home a message
MPS nel bambino più grande, adolescente e adulto
Facies MPS I
Fenotipo attenuato
Fenotipo Intermedio
• Mano ad artiglio • Dita “a scatto” • Rigidità articolare • Tunnel carpale spesso
asintomatico Mani ad artiglio
Molto frequente già nella prima decade Prevalentemente misto favorito da otiti recidivanti- glue ear
Migliora in MPS I trapiantati Interferisce con somministrazione test di sviluppo ( usare ad es. Leiter) Testare annualmente con audiometria comportamentale
Problemi uditivi
Problemi visivi
Fini inclusioni fibrillogranulari e lamellari nei cheratociti
Coinvolgimento cardiaco
• Cardiomiopatia • Alterazioni valvolari • Ipertensione polmonare e sistemica • Ostruzione delle
coronarie
34/57 danno valvolare alla diagnosi ( età media 5 anni)
In 4 bambini la diagnosi cardiologica precedeva quella di MPS
Da Mendelsohn et al Genet Med 2010
Registro HOS: MPS II- interventi chirurgici
ANAMNESI
Paz totali 544 Almeno 1 intervento prima della diagnosi: 391
Necessità di molteplici interventi chirurgici nella loro vita
• Ostruzione e malformazione vie aeree • Cardiomiopatia e valvulopatia • Anormalità gabbia toracica e ipoplasia
dell’odontoide
Udine ,Maggio 2014
Tunnel carpale
ernioplas*ca inguinale a 13 anni stenosi valvolare
dai 10 anni
epatomegalia
A 15 anni : generica diagnosi
di “coxalgia”
Rigidità ar*colare non infiammatoria Mancata risposta ai FANS
Malattia rara?
ESAMI EMATICI • crasi ematica normale; • assenza di attivazione flogistica • ANA – ENA – fattore reumatoide – anti-CCP negativi • non ipergammaglobulinemia • C3 – C4: nella norma; • CPK – LDH normali • Ab anti-HCV negativi • funzione renale, epatica, tiroidea; metabolismo marziale, lipidico, calcico, uricemia ed esame urine: nella norma
ESAMI RADIOLOGICI
Scarsa continenza dei tetti acetabolari. Sopraslivellamento della cresta iliaca di destra rispetto alla controlaterale
conformazione arcuata bilaterale del radio,
dismorfismi metacarpali e delle falangi dismorfismo dei metatarsi
possibile osteoartrosi
Contrattura / rigidità e dismorfismi ossei sono ELEMENTI CLINICI NON CONVINCENTI Inoltre è presente una lieve stenosi aortica e lieve epatomegalia.
• Rigidità articolari senza infiammazione
• Tunnel carpale • Cardiopatia valvolare • Problemi oculari ( retinite pigmentosa,
opacità corneali, glaucoma, cataratta)
Take home a message
GAGs urinari quantitativi • !! Possibili falsi negativi!!
• GAGs urinari qualitativi • Deficit enzimatico
• Leucociti, fibroblasti, cartoncino Guthrie
• Analisi molecolare
Udine, Maggio 2014
DS
HS
MPS I/II MPS IV MPS IV normal
Multiple-step 1D electrophoresis qualitative urinary GAG analysis (Wood et al 2014)
Bertola et al Human Mutation 2010
Sintomatico di supporto -trattamento delle complicazioni -può migliorare la qualità di vita
• antiepilettici • adenotonsilectomia • stabilizzazione cervico-occipitale • trapianto di cornea • fisioterapia • protesi acustiche • cPAP, Bi PAP • farmaci cardiologici • bevande addensate, PEG • Etc….
era ed è fondamentale, ma ora c’è anche la terapia eziologica….
Udine , Maggio 2014
Terapia Enzimatica Sostituiva MPS I, MPS II, VI, MPS IVA
ERT dai 6 anni Foto a 12 anni
ERT dai 4 mesi Foto a 4,4 anni
McGill et al 2009
ERT da 1 mese
Foto di entrambi a 3,5 anni
MPS VI
MPS I
Gabrielli et al Pediatrics 2010
ERT dai 5 mesi ERT dai 3 anni
ERT da 3 anni
Laraway et al Mol Gen Metab 2013
Trapianto di cellule staminali emotopoietiche Nei casi più gravi di MPS I (MPS II?)
Dal midollo osseo alla microglia
Ripopolazione del compartimento ematopoietico e linfoide con cellule metabolicamente normali derivate dal donatore (macrofagi, cellule epatiche del Kupffer, macrofagi alveolari polmonari, cellule dendritiche cutanee, microglia e altre cellule SNC)
Razionale
J Clin Invest 2004, 113:1108-1110
M, 3 anni NO HSCT
F, 8 anni 6 anni post- HSCT
• Miglioramento / stabilizzazione / prevenzione Organomegalia, udito Funzione cardiaca e
polmonare opacità corneale (non in tutti) Outcome muscoloscheletrico Miglioramento della mobilità
articolare Residua patologia ortopedica
• Outcome neuropsicologico Stabilizzazione con IQ finale
tra normale e ritardo lieve-moderato
Dipende da età e DQ al trapianto
Terapie 3: HSCT
3 y 4 y 6 months
6,5 y 1,5 y 3,5 y 4,5 y
No HSCT
HSCT
5 months
Facial dysmorphism and HSCT
No HSCT
HSCT
Before HSCT 4 years after HSCT
ERT intratecale: -per decomprimere (studi animali e pz MPSI e MPS VI) -per mantenere migliori funzioni cognitive (animali) In corso trial su MPSI , MPS II, MPS IIIA e B
Terapia genica: in corso trial MPS IIIA, IIIB e MPS II attenuata
Terapia di riduzione del substrato: genisteina riduce espressione dei geni coinvolti in sintesi dei GAGs (inibisce attività proteinchinasica di epidermal growth factor. Forse funziona a dosi alte 15 mg/kg
Udine, Maggio 2014
– Evitare il ritardo diagnostico – Sono attualmente disponibili
trattamenti specifici – Più precoce è il trattamento, migliore
è l’evoluzione
Conclusioni Il sospetto diagnostico permette l’invio in un centro di riferimento…
Udine, maggio 2014
– Trattamento precoce con ERT – Per alcuni decisione trattamento alla
nascita (sulla base del dato molecolare)
– Per altri attesa in ERT per valutare se segni gravi
Conclusioni Screening neonatale per le MPS che hanno terapie possibili? (MPS I,II,IV,VI)?
Udine, maggio 2014
Vera Marchetti Serena Gasperini Cinzia Galimberti
Miriam Rigoldi Stefania Sala
Tutti i pazienti MPS e le loro famiglie
Dietiste : Roberta Pretese Serena Tursi