Neutropenia Febbrile

Dr. Dino SgarabottoMalattie Infettive e Tropicali

Azienda Ospedaliera di Padova

Un’immagine per riassumere…• Il “mare profondo” della neutropenia• La “nuvolaccia” dell’infezione• Il “ponte” dei fattori di crescita e degli antibiotici• Il “sole” della speranza che tutto passi presto

Neutropenia febbrile • Chi dovrebbe iniziare la terapia empirica?• Quando si dovrebbe iniziare la terapia

empirica?• Qual è la terapia empirica iniziale

appropriata?• Come modificare la terapia empirica iniziale?• Per quanto tempo continuare la terapia?

Neutropenia febbrile: chi dovrebbe iniziare la terapia antibiotica empirica?

• Infezione batterica • Neutropenia: il singolo più importante fattore di

rischio di infezione in un paziente oncologico• Il rischio di infezione aumenta di 10 volte quando i

neutrofili sono < 500/mm3

• 48-60%: infezione occulta

• 16-20% con neutropenia < 100/mm3 hanno una batteriemia

Razionale per iniziare una terapia empirica

• Rischio severo di sepsi batterica• Scarsa sensibilità dei test diagnostici• Ritardi nell’identificazione di possibili patogeni

Neutropenia febbrile: Quando si dovrebbe iniziare la terapia empirica?

• Livelli di febbre e neutropenia:

– Febbre : singola misurazione ascellare di T > 38,50C o

una T < 38,50C per > 1 ora

– Neutropenia: conta neutrofili < 500/mm3 , o conta < 1.000 con alta probabilità di scendere < 500/mm3

Valutazione per neutropenia febbrile

• Anamnesi• Esame obiettivo: accurato ed attento a minimi segni

clinici (la neutropenia può ridurre i segni locali di flogosi

• Valutazione del rischio• Esami laboratoristici e radiologici

Possibili sedi di infezione• Infezione respiratoria • Ascesso dentario • Ulcerazioni della mucosa orale• Piaghe da decubito• Sedi di inserzione di CVC o simili• Ragadi anali • Apparato Gastroenterico

Indagini preantibiotiche• Emocoltura: da CVC e da sangue periferico• Rx torace• Esame urine e urocoltura• Coprocoltura e sangue occulto fecale• Colture da biopsie• Indagini virologiche

Considerazioni sulla terapia antibiotica empirica: Qual è la terapia empirica iniziale appropriata?

• Antibiotici battericidi ad ampio spettro• Epidemiologia locale e pattern di

sensibilità/resistenza agli antibiotici• Tossicità antibiotica: allergie e intolleranze• Fattori dell’ospite: severità della quadro iniziale• Pregresso uso di antibiotici in profilassi o in recenti

terapie• Costi terapeutici• Facilità di somministrazione

Neutropenia febbrileCause batteriche (EORTC)

• Cocchi Gram-positive (60-70% 30-40%)

• Bastoncelli Gram-negative (30-40% 60-70%)

Cocchi Gram-positive• Staphylococcus spp: MSSA, MRSA, MRSE & others

(haemolyticus• Streptococcus spp : viridans • Enterococcus faecalis/faecium • Corynebacterium spp

Bastoncelli Gram-negative• Escherichia coli • Klebsiella spp: ESBL & KPC• Pseudomonas aeruginosa: standard & MDR• Enterobacter spp: standard & AMP-C• Acinetobacter spp: standard and MDR • Citrobacter spp: ESBL • Stenotrophomonas maltophilia

Batteri Anaerobi • Bacteroides spp • Clostridium spp • Fusobacterium spp • Propionibacterium spp • Peptococcus spp • Veillonella spp • Peptostreptococcus spp

Antibioticoterapia empirica iniziale scelte raccomandate

• Monoterapia• Doppia copertura senza vancomicina• Vancomicina associata a uno o due farmaci

• Pazienti neutropenici febbrili a basso rischio furono ospedalizzati e assegnati a ricevere un trattamento orale (amoxicillina-clavulanato più ciprofloxacina) o ceftazidime ev. L’efficacia fu del 71% per la terapia orale e 67% per quello ev

• In un altro studio simile con pazienti neutropenici febbrili a basso rischio, la terapia si dimostrò efficace nell’86% di quelli trattati con terapia orale (ciprofloxacina + amoxicillina-clavulanato) e 84% di quelli per via ev. (ceftriaxone + amikacina)

Freifeld A et al. N Engl J Med.1999;341:305-311

Kern WV et al. N Engl J Med.1999;341:312-318

Antibiotici per via orale e trattamento domiciliare

• Studi attuali indicano che questo approccio è efficace e sicuro nei pazienti a basso rischio

Neutropenia Febbrile a basso rischio

• Conta neutrofili > 100 /mm3• Rx torace normale

• Durata della neutropenia < 7 giorni

• Risoluzione della neutropenia <10 giorni • Stato generale non compromesso • Nessuna complicanza da comorbilità • Neoplasia in remissione

Monoterapia empirica ev.

• Ceph 3 : ceftazidime • Ceph 4 : cefepime • Carbapenemici : imipenem , meropenem• Piperacillina/tazobactam

IDSA guidelines-2010

Vantaggi della terapia di associazione

• Aumentata potenza battericida • Potenziali effetti sinergici • Spettro antibatterico più ampio• Si limita il rischio di emergenza di resistenze durante

la terapia

Svantaggi della terapia di associazione

• Tossicità farmacologiche• Interazione farmacologiche• Potenziale aumento dei costi

Terapie di associazione• Aminoglicoside + Piperacillina/tazobactam• Aminoglicoside + Ceftazidime o Cefepime• Aminoglicoside + Carbapenemico

Quando usare la Vancomicina empiricamente?

• Paziente con colonizzazione nota da MRSA (es.: tampone nasale)

• Sospetto clinico di batteriemia a partenza da CVC• In presenza di ipotensione e/o scompenso cardiaco• Positività iniziale delle emocolture per cocchi Gram+

Considerazioni per modificare la terapia antibiotica iniziale

• Persistenza della febbre• Deterioramento clinico• Risultati delle colture • Effetti collaterali e intolleranze agli antibiotici

Esempi di modifiche necessarie• Introduzione di vancomicina o linezolid per

accerttamento di cellulite o polmonite • Aggiunta dell’aminoglicoside e sostituzione della

cefalo con carbapenico in presenza di polmonite o batteriemia da Gram –

• Aggiunta di metronidazolo per sintomatologia addominale o sospetta infezione da Clostridium diff.

Cause di febbre persistente

• Infezione non batterica• Batteri MDR• Risposta lenta agli antibiotici• Infezione fungina disseminata• Livelli farmacologici ematici o tissutali inadeguati• Febbre da farmaci

Febbre persistente per > 5 giorni: cosa fare?

• Continuare la terapia iniziale e fare indagini radiologiche e colturali

• Cambio degli antibiotici o aggiunta di un altro antibiotico

• Aggiungere un antifungino (Ampho B)

Durata della terapia antibioticaQuando sospenderla?

• Nessuna infezione identificata dopo 3 giorni di trattamento

• Neutrofili > 500 per 2 giorni consecutivi

• Sfebbramento > 48 ore • Clinicamente bene

10 novel antibacterial drugs by 2020

Indici di flogosi: VES, Proteina C Reattiva/PCR e Procalcitonina/PCT

TempoInizio malattia fine malattia

VESPCRPCT

Conclusioni• La neutropenia febbrile determina una significativa

morbilità e mortalità • La scelta della terapia empirica iniziale dipende dalle

manifestazioni cliniche e dall’epidemiologia locale• Monoterapia è efficace quanto la terapia di associazione• Possono essere necessarie delle modifiche del

trattamento sulla base di rivalutazione successive alla luce della risposta clinica e degli esami via via disponibili

• Durata della terapia antibiotica dipende dal recupero della neutropenia

Grazie per l’attenzione!!