NEFROLOGIA PEDIATRICA: Enfermedad de cambios minimos

ENFERMEDAD CAMBIOS

MINIMOS

GUSTAVO DIAZ NUÑEZ

Residente de Nefrología

GLOMERULOPATIAS

El termino glomerulopatia o glomerulonefritis se utiliza para designar todas aquellas enfermedades que

afectan la estructura y función glomerular.

1.- Clasificación clínica

GN Agudas.

GN Rápidamente

progresiva.

GN Crónica.

Inicio súbito delimitada en el

tiempo

La función renal se deteriora de

forma progresiva en días o

semanas

Curso insidioso y evolución

variable a lo largo de los meses

MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525

CLASIFICACION

2.- CLASIFICACION HISTOLOGICA


GLOMERULOPATIAS

Glomerulonefritis proliferativas: con aumento del número de algunas células

glomerulares.

– Glomerulonefritis mesangial: por IgA, por IgM.

– Glomerulonefritis membranoproliferativa (mesangiocapilar)

– Glomerulonefritis posestreptocócica o endocapilar difusa.

Glomerulonefritis no proliferativas: sin aumento del número de células de los

glomérulos.

– Glomerulonefritis de cambios mínimos.

– Glomerulosclerosis segmentaria y focal.

– Glomerulonefritis membranosa o extramembranosa.

2.- CLASIFICACION HISTOLOGICA

GLOMERULOPATIAS

3.- CLASIFICACION ETIOLOGICA


PRIMARIAS

GLOMERULOPATIAS


GLOMERULOPATIAS

PRESENTACION CLINICA


GLOMERULOPATIAS

SÍNDROME NEFRÓTICO


Aumento de la permeabilidad glomerular, debido a un daño estructural glomerular

por pérdida de sus cargas negativas, se traduce en:

1. Proteinuria > 3,5 g/24 hora/l, 73 m2 .

2. Hipoalbuminemia (< 3,5 g/dl)

3. Edemas.

4. Hiperlipidemia y lipiduria.

DEFINICION

Suele asociarse con:

Hipercoagulabilidad

Hematuria

Hipercolesterolemia

Retención de nitrogenados


Proteinuria ≥ a 50 mg/kg/d o 40 mg/m²/hora o índice proteinuria/creatininuria

(pru/cru) en muestra aislada ≥ a 2 (expresado en mg/mg)

Hipoalbuminemia, definida como albúmina ≤ a 2,5 g/dl,

Edema

Hipercolesterolemia.

SÍNDROME NEFRÓTICO EN NIÑOS

DEFINICION

El SN idiopático constituye el 90% de los SN en niños entre 2 y 12 años.

La incidencia en población pediátrica menor de 16 años es 2-7 nuevos casos por 100 000 niños por año,

siendo la prevalencia 15 casos por 100 000 niños.

Se presenta preferentemente entre 2-8 años con máxima incidencia 3-5 años.

SÍNDROME NEFRÓTICO EN NIÑOS

EPIDEMIOLOGIA

La etiología del SN idiopático o primario es

desconocida, a diferencia del SN secundario a

glomerulonefritis, enfermedades sistémicas,

hereditarias, víricas, parasitarias, neoplasias o

fármacos.

El SN sensible a corticoides y los SN resistentes

recurrentes postrasplante tienen una base patogénica

inmunológica, mientras que la mayoría de los SN

resistentes a tratamiento son debidos a anomalías de

base genética.

ETIOLOGIA


Asociación Española de Pediatría. Protocolos actualizados

El SN genético se debe a mutaciones de las proteínas podocitarias y se presenta desde el periodo

fetal a la vida adulta.

Sindrome nefrótico congénito se define por la edad de presentación (niños menores de un año), la

mayoría de origen genético.

El SN genético se define por la presencia de mutaciones genéticas en pacientes con SN aislado

corticorresistente, generalmente precoz y grave, aunque se puede presentar a cualquier edad.

ETIOLOGIA


PATOGENIA


Mecanismos inmunológicos

Las alteraciones de los linfocitos T, B y factores de permeabilidad vascular

predominan en SN idiopático corticosensible con histología de enfermedad

de cambios mínimos.

Células T: Activación generalizada de T efectoras por desequilibrio con T reguladoras (CD4, CD25 y

Fox3), secreción de citoquinas y anomalías moleculares de los linfocitos T.

Células BA favor de esta hipótesis, algunos casos de SN remiten utilizando anticuerpos

monoclonales anti-CD20 (rituximab) que producen depleción de células B.

PATOGENIA


Mecanismos GENETICOS

Subyacen en la mayoría de los SN congénitos y familiares y en el 10-20% de los SN resistentes esporádicos.

a) proteínas podocitarias: nefrina (gen NPHS1), podocina (gen NPHS2), proteína que interactúa con el

dominio citoplasmático de la molécula de adhesión CD2 (CD2AP)

a) proteínas de adhesión que conectan la base de los podocitos a la membrana basal: laminina b2 (gen

LAMB2);

c) proteínas del citoesqueleto: a-actinina-4 (gen ACTN4), y factores de transcripción: gen del tumor de

Wilms (WT1) y LAMX1B


DOMINIOS DE SUPERFICIE DEL PODOCITO –SUS PROTEINAS

Dominio apical

Dominio del diafragma de

filtración

Dominio basal o de anclaje

Dominio apical

La ACTININA alterada en el síndrome nefrótico a cambios mínimos (SNCM).

Dominio del diafragma de filtración

Este modelo fue propuesto por Rodewald y Karnowsky, constaría de puentes alternantes que se extienden

desde la membrana plasmática de un podocito a otro.

El mayor componente del diafragma de filtración es la nefrina producto de un gen llamado NPHS1.

La podocina es otra molécula que está localizada en la fase citoplasmática del diafragma de filtración.

Tanto la nefrina y la podocina se encuentran alteradas en la nefropatía por cambios mínimos.

El complejo es el encargado de conectarse por medio proteínas intracelulares (paxillina, talina y

vinculina) a la actina del citoesqueleto

Los distroglicanos están disminuidos nefropatía por Cambios Mínimos.

Dominio basal o de anclaje

Hernando. Nefrología Clínica 4° edición - 2014

GN. DE CAMBIOS MÍNIMOS

Permeabilidad glomerular aumentada

Hipovolemia

IRA

Malnutrición

Normovolemia/hipervolemia

PROTEINURIA

Albuminuria

Hipoalbuminemia

Presión oncótica

Volumen vascular

Retención renal de Na

Edema

Ig Infecciones

Hipercoagulabilidad

(tromboembolia)

Inhibidores coagulación

(Antitrombina III)

Síntesis hepática

Procoagulantes

(fibrinógeno)

Catabolismo protéico

Síntesis hepática

Síntesis hepática

LDL

Hiperlipemia

FISIOPATOLOGIA


PROTEÍNA CONSECUENCIA CLÍNICA

Disminución Albúmina Edemas, hiperlipidemia

Disminución Ig G Inmunodeficiencia, tendencia a infecciones

Disminución complemento Déficit opsonización bacteriana

Alt. Prot. S. Hemostático Trombosis arteriales y venosas

Disminución Eritropoyetina Anemia

SINDROME NEFROTICO ALTERACIONES EN LA

COMPOSICION DEL PLASMA



GLOMERULONEFRITIS DE

CAMBIOS MÍNIMOS

Se conoce también como “nefrosis lipoidea” o “síndrome nefrótico idiopático”.

Causa + fcte en niños ( 2 a 6 años)

ECM = los glomérulos parecen tener una estructura normal

Borramiento difuso de las prolongaciones de Podocitos.

No se encuentran lesiones vasculares ni tubulointersticiales .



• Ausencia de depósitos inmunes glomerulares.

• Base inmunitaria:

• Asociaciones con Infecciones respiratorias y vacunas.

• Respuesta a Corticoides y tto Inmunosupresores.

• Asociados a estados de atopia

• Incidencia > en linfoma de Hodgkin (defecto de la inmunidad celular T )


ACTUALMENTEMUTACIONES EN LOS GENES QUE REGULAN LAS PROTEINAS DE LA

UNIDAD DE FILTRACION GLOMERULAR ( PODOCITO)

Resistentes a los esteroides

CONSECUENCIA DE LA LESION DE PODOCITOS

PATOLOGIA HUMANA. Robbins.9° edición . Riñón y Sistema Colector. Pág.. 536

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE ECM

MICROSCOPIA OPTICA GLOMERULOS

Aspecto normal: MBG es normal ; ligero incremento de celularidad mesangial.

Podocitos tumefactos, prominentes con citoplasma basófilo.

Glomérulos escleróticos en adultos : 10% (40ª); 30% (80ª)

TUBULOS

Goticulas por reabsorción de proteínas ( Goticulas hialinas)

Goticulas de lípidos ( Nefrosis lipoidea)

Escasa o ninguna atrofia ( en personas mayores)

INTERSTICIO

Ausente , células espumosas infrecuentes.

DIAGNOSTICO EN PATOLOGIA. Enfermedades Renales. COLVIN. Pág.. 42

Figura 1. Glomérulo normal. Observe la celularidad del

penacho. Las flechas señalan núcleos de células epiteliales

patrietales recubriendo la cápsula de Bowman. (H&E, X300).

Figura. Biopsia renal de una niña de 10 años con síndrome

nefrótico; la inmunofluorescencia fue negativa y el estudio

ultraestructural reveló borramiento (simplificación) de los

procesos podocitarios, sin depósitos electrón-densos. Observe

la notoria hipercelularidad mesangial, más acentuada en los dos

lóbulos señalados con flechas. Fue diagnosticado como CGM

con hipercelularidad mesangial. (H&E, X400).

Figura. Los lóbulos aparecen resaltados en rojo; en

glomérulos normales es dificil determinar con prescisión su

límite. Dentro de cada lóbulo hay varias áreas mesangiales

(algunas de ellas señaladas con flechas verdes) en las que

no debe de haber, si el corte es delgado, más de 2 ó 3

núcleos de células. Tricrómico de Masson, X300).

Figura Otro caso de enfermedad glomerular de cambios

mínimos en el que vemos la estructura del penacho

conservada, no hay hipercelularidad (Tricrómico de

Masson, X400).

• Sin depósitos de inmunoglobulinas o complemento

• La minoría tiene tinción débil para Ig M +/- C3.

• Tinción para albumina de las Goticulas de reabsorción.


INMUNOFLUORESCENCIA

Izquierda: caso de ECM teñida para IgG. Se aprecia Poca o ninguna IgG en la ECM en forma de inmunocomplejos,

si bien puede encontrarse IgG y otras proteínas plasmáticas en los podocitos como Goticulas de reabsorción, que

pueden confundirse con depósitos.

Derecha: En ECM puede haber tinción mesangial mínima para IgM en una minoría de los casos. ( flechas)

I D

Borramiento de las prolongaciones de los podocitos.

o Difuso e intenso > 75% de la superficie capilar

o La extensión del Borramiento se correlaciona con la proteinuria

o Perdida de diafragmas de hendidura de filtración.

Los podocitos pueden estar tumefactos. ( vacuolizacion de las microvellosidades)

Los túbulos proximales contienen goticulas de reabsorción electrodensas ( lisosomas

secundarios)


MICROSCOPIA ELECTRÓNICA

DIAGNOSTICO EN PATOLOGIA. Enfermedades Renales. COLVIN. Pág.. 42

microscopia electrónica

PATOLOGIA HUMANA. Robbins.9° edición . Riñón y Sistema Colector. Pág.. 536

En esta micrografía de electrones , el bucle capilar en la mitad inferior contiene dos electrones densa de RBC . Endotelio

fenestrado está presente , y la membrana basal es normal. Sin embargo , los procesos de podocito suprayacentes se borran (

dando la apariencia de fusión) y corren juntos.

microscopia electrónica

HISTORIA NATURAL

La mayoría de los SN idiopático responde al tratamiento, pero alrededor del 20% son

corticorresistentes, más de dos tercios de los casos presenta recaídas de la enfermedad en los

primeros dos meses y hasta el 60% dependencia de los corticoides.

La ausencia de recaídas en los primeros seis meses de evolución se asocia con periodos largos de

remisión, mientras que las recaídas durante el tratamiento o inmediatas a la suspensión se asocian con

corticorresistencia tardía.

Se considera enfermedad en remisión completa tras 7-10 años sin recaídas.


La mayoría de los niños que recaen continúan siendo corticosensibles y mantienen una función renal

normal.

Por contrario, el SNCR está asociado con fallo renal a los cinco años entre un 30 y un 50%.

Sin tratamiento, la mortalidad del SN alcanza el 40% por complicaciones infecciosas y trombóticas.

HISTORIA NATURAL

La respuesta a corticoides y la evolución define las siguientes categorías de SN:

Según la respuesta a corticoides en

la primera manifestación




Según el curso evolutivo

La respuesta a corticoides y la evolución define las siguientes categorías de SN:


GN. DE CAMBIOS MÍNIMOSTRATAMIENTO

Tratamiento sintomático

Actividad física diaria. Evitar el reposo en cama por aumentar el riesgo de trombosis y movilizar

pacientes encamados.

Dieta normoproteica (1-2 g/kg/día).

Restricción de sodio y moderada de líquidos para alcanzar balance negativo hasta remisión de

edemas. ClNa <1 mmol/kg/día o 35 mg/kg/día. Ingesta de líquidos en 24 horas = necesidades basales

(400 ml/m2/ día) + 2/3 diuresis.


TRATAMIENTO

Diuréticos: indicados solo en caso de edema incapacitante y previa corrección de la hipovolemia, ya

que favorecen la insuficiencia renal aguda y las complicaciones tromboembólicas al agravar la

hipovolemia:

Furosemida: 1-2 mg/kg/dosis: si compromiso respiratorio con edema pulmonar, tras la infusión

de seroalbúmina y en SNCR con edemas refractarios a otros diuréticos.

Espironolactona: 5 mg/kg/día en dos tomas. Ambos contraindicados en caso de alteración de

la función renal.


Perfusión de albúmina solo en caso de SN congénito, hipovolemia clínica con taquicardia e hipotensión

arterial, edemas incapacitantes o infecciones graves. Seroalbúmina al 20% pobre en sal, 0,5-1 g/kg IV

en 2-4 horas, dos veces al día. Administrar furosemida en dosis de 0,5-1 mg/kg IV después de la

perfusión.


TRATAMIENTO


Tratamiento y prevención de las complicaciones

Hipertensión arterial. Fármacos de elección IECA y/o ARAII: Enalapril 0,1-0,6 mg/kg/día en dos tomas

(máximo 20 mg/día); Losartan 0,8-1 mg/kg/día cada 24 horas (máximo 50 mg/día).

Complicaciones tromboembólicas

Tratamiento antiagregante (ácido acetilsalicílico [AAS] 50-100 mg/día) y/o anticoagulación con

heparina de bajo peso molecular (0,5-1 mg/kg/12 horas) en pacientes de alto riesgo trombótico:

grave anasarca, tromboembolismo previo, corticorresistencia, corticoterapia prolongada.

La presencia de alguna de las siguientes alteraciones justifican tratamiento anticoagulante:

hipoalbuminemia <2 g/dl.


Tratamiento específico: Corticoterapia

Prednisona oral en dosis de 60 mg/m2/día (2 mg/kg/día) durante 4-6 semanas (máximo 60 mg si peso

<60 kg, 80 mg si peso >60 kg), seguido de 40 mg/m2/días alternos (1,5 mg/kg) durante 4-6 semanas

(máximo 40 mg <60 kg, 60 mg >60 kg).


Estado clínico en respuesta al tratamiento


Estrategia de seguimiento

Remisión: retirada progresiva de la prednisona en 4-6 semanas (tiempo mínimo de tratamiento,

tres meses) con reducción de dosis 5 mg/semana

Resistencia y remisión parcial: bolus IV de metilprednisolona a 1 g/1,73 m2 (600 mg/ m2, máximo 1

g) hasta tres dosis en días alternos a la corticoterapia oral. Diluir en 100 ml de suero salino al 0,9%, a

pasar en un periodo de cuatro horas, con dosis única de furosemida oral 2 mg/kg, al inicio de la

perfusión.


TRATAMIENTO

Rituximab: rescate de pacientes con alto grado de

dependencia a tratamientos con corticoides asociados a

otros inmunosupresores (MMF, CsA) y con severos

efectos secundarios de los mismos. Dosis de 375 mg/

m2 IV administrada con una periodicidad semanal y un

máximo de dos dosis.

PRONOSTICO

En general, cuanto más temprana es la remisión en respuesta a los esteroides, mejor es el

pronóstico.

En los niños en que remite antes de las 2 semanas no se observa microhematuria y tienen

más de 4 años en el momento de la presentación. Suelen tener pocas recaídas.

Durante los episodios de recidiva los niños son más sensibles a las infecciones y tienen más

posibilidades de tener eventos cardiovasculares.

En general, el pronóstico a largo plazo de esta enfermedad en los niños suele ser buena.


GRACIAS…

Health & Medicine

NEFROLOGIA PEDIATRICA: Enfermedad de cambios minimos