FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICASUCATSE

Describir la estructura y funcionamiento de las mitocondrias.

Describir la importancia de la mitocondria en las rutas anabólicas y catabólicas.

Establecer la importancia de la cadena respiratoria.

Establecer la relación entre la mitocondrias y la apoptosis o muerte celular.

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TERMINOS CLAVES.

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Matriz mitocondrial o mitosol : contiene menos moléculas que el citosol, aunque contiene iones, metabolitos a oxidar, ADN circular bicatenario muy parecido al de las bacterias, ribosomas tipo 55S (70S en vegetales), llamados mito ribosomas, que realizan la síntesis de algunas proteínas mitocondriales, y contiene ARN mitocondrial; es decir, tienen los orgánulos que tendría una célula procariota de vida libre.

Endergónicos: son aquellos procesos químicos que requieren aporte de energía para poderse realizarse.

Exergónicos : son aquellos procesos químicos que liberan energía.

Mioblastos: Célula que da lugar a las células musculares.

Cinética: es la velocidad de las reacciones químicas.

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Centrifugación: es un método por el cual se pueden separar sólidos de líquidos de diferente densidad mediante una fuerza rotativa, de una máquina llamada centrífuga, la cual imprime a la mezcla con una fuerza mayor que la de la gravedad, provocando la sedimentación de los sólidos o de las partículas de mayor densidad.

Sobrenadantes: la fase líquida superior que aparece cuando uno centrifuga una muestra, de modo que cuando uno lo saca de la centrífuga queda el sobrenadante arriba y un precipitado o pellet.

Sedimento: es un material sólido acumulado sobre la superficie terrestre (litosfera) derivado de las acciones de fenómenos y procesos que actúan en la atmósfera, en la hidrosfera y en la biosfera.

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Cadena respiratoria: o cadena transportadora de electrones, es la tercera fase de la respiración celular, es un proceso aeróbico (presencia de O2) y se da en las crestas mitocondriales. Su función es la de sintetizar ATP a partir de moléculas de NAD y FAD reducidos.

Ácido tricarboxílico: es un tipo de ácido orgánico caracterizado por tener tres grupos funcionales carboxilos (-COOH) en su composición. Un ejemplo es el ácido cítrico.

Citocromos: son proteínas que desempeñan una función vital en el transporte de energía química en todas las células vivas. Las células animales obtienen la energía de los alimentos mediante un proceso llamado respiración aerobia; las plantas capturan la energía de la luz solar por medio de la fotosíntesis. Los citocromos intervienen en los dos procesos.

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Flavo proteínas: son proteínas que contienen un nucleótido derivado de la vitamina B2: la flavín,adenín,dinucleótido (FAD) o flavín mono nucleótido .

Sustrato: es una molécula sobre la que actúa una enzima.

Biogénesis: tiene dos significados. Por un lado es el proceso de los seres vivos que produce otros seres vivos. Ejemplo, una araña pone huevos, lo cual produce más arañas. Un segundo significado fue dado por el sacerdote jesuita, científico y filósofo francés Pierre Teilhard de Chardin para significar de por sí el origen de la vida.

Coenzima Q: Entre sus funciones podemos destacar un papel como transportador de electrones de la cadena de transporte electrónico ya que transporta en la membrana interna mitocondrial electrones desde el complejo I (NADH-reductasa) o el complejo II (succinato deshidrogenasa) hasta el complejo III (coenzima Q - citocromo c reductasa).

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Condriomitos: (del griego chondros (χόνδρος), cartílago, + kytos (κύτος), célula), son células que se forman a partir de condroblasto y forman parte del tejido cartilaginoso. Específicamente es un condroblasto inmerso en su laguna de Matriz Extracelular. Se encuentran en el cartílago , producen y mantienen la matriz cartilaginosa, la cual consiste principalmente de colágeno, proteoglicanos y glucoproteínas.

Caspasas: Las caspasas son un grupo de proteínas perteneciente al grupo de las cisteín-proteasas, caracterizadas por presentar un residuo de cisteína que media la ruptura de otras proteínas. En el caso de las caspasas el corte se produce al nivel de un residuo de aspartato de lo que deriva su nombre (cisteinil-aspartato proteasas). Las caspasas son mediadores esenciales de los procesos de apoptosis, la muerte celular programada, de especial relevancia en los procesos morfo genéticos del desarrollo embrionario.

PTPm: muerte celular por apoptosis.

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Smac / Diablo: es una proteína mitocondrial que potencia algunas formas de apoptosis, posiblemente mediante la neutralización de uno o más miembros de la familia IAP de la apoptosis de las proteínas inhibidoras. Smac se ha demostrado que las mitocondrias al salir y entrar en el citosol durante apoptosis provocada por la radiacion . ATP sintasa complejo V o FoF1-ATP sintasa (F = factor de acoplamiento, en inglés coupling factor) es una enzima situada en la cara interna de la membrana interna de las mitocondrias y de la membrana de los tilacoides de los cloroplastos encargada de sintetizar ATP a partir de ADP y un grupo fosfato y la energía suministrada por un flujo de protones (H+).Trypanosoma cruzi: es un protista de la clase Zoomastigophora, familia Trypanosomatidae, caracterizado por la presencia de un solo flagelo y una sola mitocondria, cuyo genoma se encuentra ordenado en una compleja y compacta región (dentro de la propia mitocondria, y cerca de la base del flagelo), denominada cinetoplasto. Es un parásito intracelular con un ciclo de vida que involucra vertebrados e invertebrados. Es el agente etiológico de la enfermedad de Chagas.

Se abordaran tanto generalidades como procesos muy específicos relacionados con dicho orgánulo celular. Las mitocondrias actúan como centrales energéticas de la célula, su descubrimiento fue por decirlo así ”Colectivo” prueba de ello es la gran variedad de nombres que se le han atribuido (Blefaroplasto, condrioconto,

Las mitocondrias.

Condriómitos, condrioplastos, condriosomas, condriosferas, fila, gránulos fucsinofílicos, Korner, Fadenkörper, mitogel, cuerpos para básales, vermículas, sarcosomas, cuerpos intersticiales, plasmosomas, plastocondrios, bioblastos). Aunque el unificador de estos términos fue Carl Benda y Richard Altmann describió a las mitocondrias como serie de corpúsculos, fue pionero en el estudio morfológico de estos orgánulos.  

Una vez que se descubrió que en las mitocondrias se sintetizaba el ATP y se daba la respiración celular se inició un interés por parte de la comunidad científica y esto dio lugar a un mejor conocimiento de estos orgánulos aunque últimamente se ha descrito un nuevo papel para este orgánelo dentro del proceso de la muerte celular programada (Apoptosis).

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Actuando de reservorio de proteínas apoptóticas como el citocromo C. En 1890 Richard Altmann describió a las mitocondrias como serie de corpúsculos, fue pionero en el estudio morfológico de estos orgánulos .

ESTRUCTURA DE LA MITOCONDRIA.

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En un principio se utilizo verde de Jano B que es un colorante básico para teñir las mitocondrias una vez identificada en la célula poco a poco se fueron descubriendo su morfología y sus funciones.

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• La morfología de la mitocondria es difícil de describir puesto que son estructuras muy plásticas que se deforman, se dividen y fusionan. Normalmente se las representa en forma alargada.

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• Su tamaño oscila entre 0,5 y 1 μm de diámetro y hasta 7 μm de longitud. Su número depende de las necesidades energéticas de la célula. Al conjunto de las mitocondrias de la célula se le denomina condrioma celular.

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Los orgánelos citoplasmáticos son un conjunto de estructuras que están rodeadas por una membrana celular que envuelve su contenido interno.

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La imagen muestra la estructura de la mitocondria

• Uno de ellos es la mitocondria, orgánelo con doble membrana la externa y la interna que se repliega hacia el interior formando las crestas mitocondriales.

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• El numero de mitocondrias varia según el tipo de células:

• 1000-1600 mitocondrias en hepatocitos.

• 300,000 mitocondrias en ovocito.

• Su forma es variable aunque frecuentemente alargada, conteniendo en su interior (matriz mitocondrial) las enzimas necesarias para realizar oxidaciones moleculares con liberación de energía.

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• (el ciclo de Krebs, la oxidación de los ácidos grasos, la cadena transportadora de electrones, etc.). Su función , por tanto, es la de fabricar energía (ATP) a través del proceso de respiración celular aerobia.

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Para llegar ha describir de una forma especifica la mitocondria es necesario separarla de la célula y la forma mas adecuada de hacerlo es la centrifugación.

• Se someten a una fuerza centrifuga con el propósito de tener un sedimento que contenga los núcleos y las células intactas, lo interesante es que lo mas abundante en el sedimento es la mitocondria. El pionero de esta fue ALBERT CLAUDE.

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• Es necesario recalcar que todos los organismos eucariontes tienen mitocondria(algunas excepciones: glóbulos rojos y amibas).

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Un interesante caso es el Tripanosoma Cruzi caracterizado por la presencia de un solo flagelo y una sola mitocondria. En la mayoría de las células las mitocondrias son alargadas pero en algunos globulares.

La ubicación de las mitocondrias en la célula es variable pero si la célula es especializada (túbulos renales, espermatozoide, células musculares estriada) se agrupan en las zonas donde hace falta energía.

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Mitocondria en célula muscular.

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Mitocondria en espermatozoide.

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FUNCIONES

Para comprender la importancia de la mitocondria es necesario recordar que todos los organismos necesitamos energía para vivir y que esa energía es ATP. En los organismos vivos como nosotros mas del 90 % del ATP se sintetiza en las mitocondrias.

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• Antes de hablar de las síntesis del ATP es necesario determinar algunas características de esta molécula. El ATP esta formada por una adenina, ribosa y tres fosfatos. La unión entre los fosfatos es conocida como pirofosfato.

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• Gran cantidad de energía para las funciones biológicas se almacena en los enlaces de alta energía que unen los grupos fosfato y se liberan cuando uno o dos de los fosfatos se separan de las moléculas de ATP.

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• Parte de la energía que adquirimos de los alimentos que ingerimos van a proporcionar reservas de ATP, cuando están completas, se acumulan en forma de glucógeno, en grasas y en proteínas. Todas estas moléculas (glucosa, glucógeno, grasas y proteínas) pueden ser convertidas en ATP para su posterior utilización por el musculo.

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• La forma en que el organismo sintetiza estas reservas de energía (para posteriormente convertirlas en ATP) marcan los diferentes sistemas energéticos. Se ha demostrado que el ATP se hidroliza a ADP y fosfato.

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• El ATP gastado puede ser regenerado mediante varios procesos, que algunos autores lo comparan con las marchas de un coche.

• La primera marcha seria el propio ATP acumulado en el musculo, luego vendría el que está disponible en sangre, luego el generado por la glucolisis anaeróbica (con posterior producción de acido láctico) y luego la glucolisis aeróbica.

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Cadena Respiratoria.

En las mitocondrias el sistema que aporta la energía para la síntesis de ATP se llama Cadena Respiratoria, la cual esta formada por enzimas diseñadas para aceptar y ceder electrones. El aceptor final de esta cadena es el oxigeno.

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Incluso la mayor parte del oxigeno que consumimos. Lo que respiramos se utiliza en la cadena de electrones. Después de que un átomo de oxigeno recibe electrones este reacciona con 2 H. Y se libera una molécula de agua .

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• La identificación de las enzimas que componen la cadena respiratoria y las moléculas que aportan electrones es una de las historias mas interesantes de la bioquímica . En 1930 Engel Hardt, Krebs, Belitser entre otros mostraron gran interés en la secuencia de los ácidos tricarboxilicos y lograron demostrar que su oxidación se acompaña de formación de ATP a parir de ADP y fosfato .

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• Luego Kennedy y Lehninger demostraron que las mitocondrias son los únicos orgánelos intracelulares que pueden oxidar los sustratos del ciclo de krebs , llegando a conocer que esta oxidación se acompaña de la formación de ATP.

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La cadena respiratoria se da en la membrana interna de la mitocondria . Las fuentes de energía como la glucosa son inicialmente metabolizados en el citoplasma y los productos obtenidos son llevados al interior de la mitocondria donde se continua el catabolismo usando rutas metabólicas que incluyen el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, la beta oxidación de los ácidos grasos y la oxidación de los aminoácidos .

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• El resultado final de estas rutas es la producción de dos donadores de electrones: NADH y FADH2. Los electrones de estos dos donadores son pasados a través de la cadena de electrones hasta el oxígeno, el cual se reduce para formar agua. Esto es un proceso de múltiples pasos que ocurren en la membrana mitocondrial interna.

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• Las enzimas que catalizan estas reacciones tienen la notable capacidad de crear simultáneamente un gradiente de protones a través de la membrana, produciendo un estado altamente energético con el potencial de generar trabajo.

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• Algo que ha facilitado la investigación de este proceso es que la mayoría de sus componentes poseen características espectroscópicas definidas, un ejemplo son los citocromos que tienen colores característicos. Mediante un estudio espectroscópico de los mismos es sencillo determinar si esta en estado oxidativo o reducido.

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• En el viaje de electrones de la cadena respiratoria se utilizan otras enzimas y coenzimas. Como la coenzima Q la cual acepta los electrones del NAD u succinato deshidrogenasa .

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• Se han identificado cuatro complejos enzimáticos unidos a membrana interna mitocondrial. Tres de ellos son complejos transmembrana, que están embebidos en la membrana interna, mientras que el otro esta asociado a membranaforma:

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• Complejo: o NADH deshidrogenasa o NADH:ubiquinona oxidoreductasa capta dos electrones del NADH y los transfiere a un transportador liposoluble denominado ubiquinona (Q). El producto reducido, que se conoce con el nombre de ubiquinol (QH2) puede difundir libremente por la membrana. Al mismo tiempo el Complejo I transloca cuatro protones a través de membrana, produciendo un gradiente de protones.

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• Complejo II : o Succinato deshidrogenasa no es un bomba de protones. Además es la única enzima del ciclo de Krebs asociado a membrana. Este complejo dona electrones a la ubiquinona desde el succinato y los transfiere vía FAD a la ubiquinona.

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•El complejo IV : o Citocromo c oxidasa; capta cuatro electrones de las cuatro moléculas de citocromo c y se transfieren al oxígeno (O2), para producir dos moléculas de agua (H2O). Al mismo tiempo se translocan cuatro protones al espacio intermembrana, por los cuatro electrones. Además "desaparecen" de la matriz 4 protones que forman parte del H2O.

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En resumen la cadena de transporte de electrones mitocondrial utiliza electrones desde un donador ya sea NADH o FADH 2 y los pasa a un aceptor de electrones final, como el O2, mediante una serie de reacciones redox. Estas reacciones están acopladas a la creación de un gradiente de protones generado por los complejos I, III y IV. Dicho gradiente es utilizado para generar ATP mediante la ATP sintasa.

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Cambios de energía durante el flujo de electrones por la

cadena respiratoria.• No es lo mismo conocer la secuencia de

reacciones que ocurren en la cadena respiratoria que saber como esta serie de reacciones proporcionan energía para sintetizar ATP. Cuando los electrones pasan por la cadena respiratoria, la energía se libera de forma sistémica, debido a esto el paso de electrones en la cadena respiratoria se ha comparado con una cascada en la que los electrones caen a distintos niveles y cada uno libera cierta cantidad de energía.

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Cuando los electrones pasan solo por dos sitios en que se libera más de 7,500 calorías unicamente se forman dos ATP.

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Mitocondrias y muerte celular.

• Hasta hace poco tiempo se consideraba que la principal función de la mitocondria estaba limitada a la producción de energía en forma de ATP. Sin embargo, se ha descrito un nuevo papel para este orgánelo dentro del proceso de la muerte celular programada (Apoptosis) .

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Aunque no son claros los mecanismos que controlan

la muerte celular, estudios detallados sobre la morfología de las células que mueren durante el desarrollo, han permitido identificar varias formas de muerte celular, entre ellas: autofagia, muerte celular no lisosoma, catástrofes, mitóticas, paraptosis, necrosis y apoptosis ó muerte celular programada; de las cuales, las dos últimas han sido las más estudiadas ( La apoptosis es el mecanismo de muerte celular que se ha relacionado con mayor frecuencia a las enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central. Por tal razón, se profundizará en sus mecanismos y su relación con las alteraciones mitocondriales.

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• La apoptosis es un mecanismo regulador esencial que interviene en la homeostasis tisular y en el desarrollo normal, eliminando las células innecesarias. En la actualidad se sabe que en la mitocondria existe un proceso latente de transporte, conocido como “permeabilidad transicional mitocondrial”, cuya activación se presenta bajo ciertas condiciones y se traduce en la permeabilización de la membrana mitocondrial a iones que incluyen el calcio. Se ha propuesto que esta permeabilidad mitocondrial, podría ser una de las vías de conducción de moléculas pro-apoptóticas.

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• Hoy en día, se sabe que el poro se abre cuando hay un exceso de calcio y fosfato, lo que despolariza la mitocondria y desacopla la cadena respiratoria. El poro de permeabilidad transicional mitocondrial (PTPm), favorece la cascada de caspasas y favorece la muerte celular al liberar factores inductores de apoptosis como el citocromo c, factores de fragmentación del núcleo y proteínas como SMAC/DIABLO que neutralizan los inhibidores endógenos de la apoptosis (AIF, por sus iniciales en inglés Apoptosis Inducing Factor) .

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Patología mitocondrial.

• Las mutaciones en el ADNmt causan enfermedades, ya que es una secuencia muy corta con alta densidad de información. Las manifestaciones más comunes de los trastornos mitocondriales incluyen las siguientes:

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• Neurológicas: intolerancia al ejercicio, fatiga, miopatía, ataxia, convulsiones, demencia, neuropatía, etc.

• Manifestaciones sistémicas: cardiomiopatía, talla baja, cataratas, retinopatía, acidosis metabólica, hepatopatía, nefropatía, seudoobstrucción intestinal, pancitopenia, diabetes, hipoparatiroidismo, etc.

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