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mars 2012
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Avancées dans les maladies génétiques du foie
Journées DES mars 2012,Degand Thibault, CHU Besançon
Foie et génétique
Alcoolique
Infectieuse
•Hépatite B
•Hépatite C
Auto-immune
Lithiasique
Maladies génétiques
Néoplasique
Hémochromatose
Wilson
Déficit en A1AT
Cholestasesgénétiques
VHC et polymorphisme de l’IL28B
Ge et al, nature 2009
Pourcentage de RVS selon le génotype rs 12979860
CHC
• Evolution vers des classifications moléculaires
• A visée pronostique:
– Ex:
• CHC Kératine 19+: risque de récidive après résection ou TH
• Β catenine prédictive de dégénérescence de adénome
• A visée thérapeutique:
– Recherche de facteurs prédictifs de réponse au sorafénib (Nexavar)
Place de la biopsie?
Maladie alcoolique
1.Consommation Dépendance
2.Sensibilité à la stéatose
3.Lipogénèse, insuline
4.Nécrose/inflammation
Stickel, Gut 2012
Cholestases génétiques
CFP ICFP II
Les Hémochromatoses
Actualités
• Evolution des méthodes diagnostiques
– Place de la biopsie
• Stadification
• Evolution de compréhension de physiopathologie
– Découverte de l’hepcidine
Classification des syndromes de surcharge en fer (AASLD guidelines 2011, hepatology)
Hémochromatoses héréditaires- Liées à HFE: (Type 1)
C282Y/C282Y 85%C282Y/H63Dautres mutations HFE
- Non liées à HFE:Hémojuvéline (Type 2)Hepcidine (HAMP) (Type2)Récepteur 2 de la transferrine (Type 3)Ferroportine (SLC40A1) (Type 4)African iron overload
Surcharges d’origine secondaire:- Anémies- Parentérale- Maladies chroniques du foie- Syndrome dysmétabolique
Divers:- Acéruléoplasminémie- Atranferrinémie congénitale
Asthénie
• hépatomégalie
• Cirrhose
• CHCHépatiques
• Arthropathie (chondrocalcinose)
• Ostéoporoseostéoarticulaire
• MélanodermieCutané
• Cardiomyopathie restrictive
• Trouble du rythmeCardiaque
• Diabète
• Perte de libidoEndocrinien
Biologie
• Fer sérique augmenté
• Ferritine augmentée
– Très sensible
– Peu spécifique
• Coefficient de saturation de la transférrineaugmenté > 45%
Augmentation de ferritine
Syndrome inflammatoire
Consommation d’alcool
Nécrose hépatocellulaire
NASH/sd métabolique
Hépatite B et C
Biopsie hépatique
• Augmentation de la concentration hépatique en fer (>200μmol/g poids sec)
• périportal
• Cellules de Kupffer
• Coloration de Perls Indications de biopsie hépatique (AASLD practice
guidelines, hepatology 2011)
Homozygotes C282Y ou hétérozygote composite et augmentation transaminases ou ferritine >1000μg/l
Marqueurs de surcharge et absence de mutation
Place de l’IRM
20 μmol/g
50 μmol/g
120 μmol/g
Les stades de la maladie
CS >45%
Ferritine
CS >45%
Qualité de vie
Ferritine
CS >45%
Risque vital
Qualité de vie
Ferritine
CS>45%0
1
2
3
4
Phase préclinique Phase clinique
Brissot, Blood review 2008
Traitement
• Pas d’intérêt du régime alimentaire
• Stade 0-1: surveillance (1-3 ans)
• Stade 2 à 4:
– Traitement déplétif (objectif ferritine < 50μg/l)
– Monitoring par ferritinémie
– Contrôle de l’hémoglobine (suspendre si Hb <11g/l)
Non efficace sur:Cirrhose,
ArthropathieAtrophie testiculaire
Recommandations HAS 2005
Cycle du fer
AASLD practice guidelines 2011, hepatology
HEPCIDINE: élément central de la régulation du fer
La protéine HFE
• Chromosome 6 (petit bras)
• Caractéristiques proches des complexes majeurs d’histocompatibilité de classe1.
• Interagit avec β2-
microglobuline
• Peut interagir avec TfR1
et 2
AASLD practice guidelines 2011, hepatology
Les mutations
• H63D:
– Fréquence: 14%
– Homozygote: discrète surcharge en fer
– Pathologique uniquement si hétérozygote composite avec C282Y
• S65C:
– ~ 0.5% (plus fréquent en grande Bretagne)
– Pathologique si hétérozygote composite avec C 282Y
Rechercher autres causes de surcharge en fer
Hémochromatose de type 2
• Juvénile <30 ans
• 2A: mutation hémojuvélinechromosome 19
• 2B: mutation hepcidine chromosome 1
• Atteinte cardiaque et endocrinienne
Hémochromatose de type 3
• Mutation de TFR 2 chromosome 7
• Mime type 1 ou type 2
Hémochromatose de type 4
• Mutation ferroportine chromosome 2
• Transmission dominante
• Phénotype 4A: hyperferritinémie, CS normal, surcharge marcrophagique
Acéruléoplasminémie
• Mutation céruléoplasminechromosome 3
• Surcharge viscérale en fer
• Hyposidéremie
• Anémie
• Signe neurologique
Les autres hémochromatoses
Maladie de Wilson
Généralités
• Introduction:– Autosomique récessive
– Dysfonction d’un transporteur du Cu
– Pénétrance variable
• Prévalence:– 1/30 000
• Enjeux– Fatale si non traitée
– Espérance de vie ~ normale avec le traitement
Entre
5 et 35 ans
Cardio
EndocrinoNéphro
Rhumato
Présentation de l’hépatite fulminante(AASLD, Roberts hepatology 2008)
Anémie hémolytique Coombs négative
Coagulopathie non répondante à vitamine K
Rapidité de l’insuffisance rénale
Modeste augmentation des transaminases
PAL normale
Sex ratio: 2 pour les femmes
Biologie/histologie
• Céruléoplasmine effondrée– Limite des méthodes immunologiques – Intérêt de mesure de l’activité
oxydasique– Insuffisant seul pour affirmer la
maladie
• Cuprémie totale basse• Cuprémie libre augmentée
• Cuprurie des 24h– Augmentée– Intérêt dans surveillance thérapeutique
• PBF
Causes de baisse de céruléoplasmine
Insuffisance hépatique
Hépatite auto-immune
Acéruléoplasminémie
Hétérozygotes ATP7B (20%)
Entéropathie exsudative
Perte rénale
Cu libre
Cu lié Cu libre
Cu liéNormal Wilson
Cycle du Cuivre
Maladie de Wilson, Trocello, Neurologie 2009
Normal Wilson
ATP7B et mutations
• Chromosome 13 (bras long)
• Mutations ATP7B (plus de 300)
– H1069Q/G (Europe, Amérique du nord)– R778L (sud est asiatique)– Prédominance des hétérozygote composite
• Relation génotype-phénotype:– T1288R (rare) associée à forme hépatique avec bonne
réponse à pénicillamine
EASL, molecular pathology of wilson disease, J Hépatol 2010
c
Stratégie diagnostique basée sur le score de Leipzig
Score 0-1 Score 2-3 score ≥4
Cu urinaire >1.6 μmol/l
Cu urinaire >1.6 μmol/l
Cu hépatique
<4μmol/g
>4μmol/g
Recherche de mutation
Maladie de Wilson
Score ≤3
EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
Traitement
• Chélateurs
– D-pénicillamine: Durand, gut 2001
• Améliore la survie sans transplantation
– Trientine
• Zinc
• Régime alimentaire
• Poursuivre traitements pendant la grossesse
A VIE
Transplantation hépatique
AASLD 2010 – Guillaud O., Villejuif, Abstract 352 actualisé
• Transplantation hépatique:
– Score >11: haut risque de mortalité
Index prognostique de maladie de Wilson modifié par Dhawan et al,EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
1 2 3 4
Bilirubine (μmol) 100-150 151-200 201-300 >300
AST (UI/l) 100-150 151-300 301-400 >400
INR 1.3-1.6 1.7-1.9 2.0-2.4 >2.4
Leuco (109/L) 3.8-8.3 8.4-10.3 10.4-15.3 >15.3
Albumine (g/L) 34-44 25-33 21-24 <21
EASL practice guidelines, J Hepatol 2012
Déficit en alpha 1 antitrypsine
Généralités
- Prévalence: 1/5-10000
- Transmission co-dominante, autosomique
- Gène SERPINA1 sur chromosome 14
- Plus de 200 mutations
- 95% des cas liés à Z mutation et génotype Pi ZZ
- Atteinte hépatique également décrite pour génotype Pi SZ
Présentation cliniqueP
ulm
on
aire
• Emphysème
• Asthme
• Bronchite Chronique
• BronchectasieH
épat
iqu
e • Hépatite aiguë néonatale
• Cirrhose
• CHC
Au
tres
• Panniculite
• Vascularite
• « Pancréatite »
• « anévrysme aortique »
• Rénale
Needham, Thorax bmj feb 2012
Physiopathologie
Stoller, lancet 2005
-Action: Inactivation élastase
- Mutation responsable de formation de polymères (Glu342Lys)
- Accumulation dans le RE des cellules hépatiques
- Diminution de l’alpha 1 antitrypsine plasmatique
- Absence d’action contre élastase.
Stratégie diagnostique
Indication du dosage sérique de AAT:-Emphysème précoce ou sans FDR-Hépatopathie inexpliquée-Panniculite nécrosante-Vascularite anti protéase 3 +-Antécedents familiaux-Bronchectasies
Dosage AAT sérique
STOP Tests qualitatifs:-Génotypage (PCR)-phénotypage
StadificationTraitement
Séquençage
NORMAL BAS
CONCLUANT NON CONCLUANT
Bals, best pratice and research clinical gastroenterology 2010
Traitement- Eviction des facteurs de risque - Supplémentation par A1AT humaine purifiée
Kueppers, CMRO 2010
Conclusion:PNPLA3 OU ADIPONUTRINE
Non porteur de l’allèle
Porteur de l’allèle
0
20
40
60
80
100
Pati
ents
(%
)
p = 0,001
F4 F3 F2 F1 F0
AASLD 2010 – Trepo E., Belgique, Abstract 125 actualisé
Facteurs prédictifs indépendants de cirrhose
Univariée Multivariée
OR IC95 % p OR IC95 % p
PNPLA3 2,62 1,50-4,54 0,001 2,40 1,08-5,35 0,03
Âge (ans) 1,04 1,01-1,07 0,01 1,03 0,99-1,07 0,13
Genre
(hommes)1,12 0,62-2,00 0,71 1,09 0,46-2,60 0,84
IMC (kg/m²) 1,07 1,00-1,13 0,03 1,04 0,96-1,11 0,38
Alcool >
80g/j1,63 0,77-3,44 0,20 1,43 0,60-3,39 0,41
Stéatose >
15 %0,72 0,41-1,24 0,23 0,64 0,28-1,44 0,28
PNPLA3 et risque de cirrhose chez le buveur excessif
Merci de votre attention