Linkozamidy i antybiotyki atypowe

LINKOZAMIDY

Przedstawiciele linkozamidów

Do grupy linkozamidów zaliczamy dwa leki:• linkomycynę

pochodzenia naturalnego,

• półsyntetyczną klindamycynę.

linkozamidy

linkomycyna

klindamycyna

Mechanizm działania linkozamidów• Hamowanie syntezy białek:

– nie powstaje kompleks inicjujący,– zaburzona jest translokacja aminoacylo-tRNA.

• Punkt uchwytu: podjednostka 50S bakteryjnego rybosomu.

• Rzadko stwierdza się oporność na linkozamidy, jeżeli występuje, może być spowodowana:– mutacją rybosomalnego miejsca wiązania leku

(receptora),– modyfikacją receptora rybosomalnego przez

konstytutywną metylazę,– inaktywacją enzymatyczną leku.

• Oporność krzyżowa z makrolidami.

Farmakokinetyka klindamycyny

• Po doustnym podaniu wchłania się w 80-90%.• W 90% wiąże się z białkami osocza.• Przenika do tkanek (poza mózgiem i PMR),

szczególnie do kości, ale także do ropni (gdzie zatężają ją komórki żerne).

• Metabolizowana głównie w wątrobie:– metabolity także wykazują (częściową)

aktywność przeciwbakteryjną,– okres półtrwania wynosi 2,5 h,

• wydłuża się do 6 h u pacjentów z bezmoczem,

– wydalanie z żółcią, kałem, moczem.

Wskazania do użycia klindamycyny

Jest to antybiotyk rezerwowy! Stosuje się go, gdy nie można podawać penicylin i makrolidów.

Stosowana w monoterapii:• zakażenia skóry i tkanek miękkich wywołane przez gronkowce

(także pozaszpitalne MRSA) i paciorkowce,• zakażenia Bacteroides sp. i bakteriami beztlenowymi

w infekcjach mieszanych,• profilaktyka zapaleń wsierdzia u pacjentów poddawanych

zabiegom stomatologicznym i uczulonych na penicylinę.

Wskazania do użycia klindamycyny

Stosowana w połączeniu z:• aminoglikozydami lub cefalosporynami w leczeniu:

– ran penetrujących brzucha i jelit,– ropnia płuca,– zakażeń pochodzących z żeńskich narządów płciowych

(poronienie septyczne, ropnie miednicy, stan zapalny narządów miednicy mniejszej);

• pirymetaminą w leczeniu toksoplazmozy mózguw przebiegu AIDS,

• prymachiną jako alternatywa dla połączenia trimetoprim/sulfametoksazol u chorych na AIDSw leczeniu zapalenia płuc wywoływanego przez Pneumocystis jiroveci (carinii).

Działania niepożądane klindamycyny i interakcje z innymi lekami

Do obserwowanych działań niepożądanych należą:• biegunka,• nudności,• wysypki skórne,• rzadziej:

– zaburzenia czynności wątroby (z żółtaczką lub bez),– leukopenie (neutropenie).

Groźnym powikłaniem stosowania klindamycyny może być rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego wywoływane przez Clostridium difficile. Jest to wskazanie do natychmiastowego przerwania leczenia.

Znana jest interakcja klindamycyny z lekami zmniejszającymi napięcie mięśni szkieletowych – klindamycyna nasila ich działanie.

Dawkowanie klindamycyny

• Doustnie:– 0,15-0,3 g co 8 h (wg Mutschlera):

• daje stężenie 2-3 μg/ml surowicy,

– 0,6-1,2 g na dobę (wg Katzunga).• Dożylnie:

– 600 mg co 8 godzin:• stężenie w surowicy: 5-15 μg/ml.

Wg Mutschlera należy zmniejszyć dawkę do ¼ lub do ½ w przypadku uszkodzenia wątroby lub nerek. Wg Katzunga natomiast nie ma takiej potrzeby.

Preparaty z klindamycynąNazwa preparatu Subst. dodatkowa Postać Zastosowanie

Acnatac tretynoina

żel, ewentualnie emulsja lub płyn na skórę trądzik pospolityDuac nadtlenek benzoilu

Clindacne, Klindacin T, Normaclin, Zindaclin -

Klimicin -

roztwór do wstrzykiwań i.m. i wlewów i.v.

ciężkie zakażenia jamy brzusznej, skóry, tkanek miękkich, kości, stawów,

żeńskich narządów płciowych; posocznica

kapsułki twarde

Dalacin - krem dopochwowy bakteryjne zapalenie pochwy

Clindamycin - tabletki powlekane zakażenia w obrębie miednicy i brzucha, żeńskich narządów

płciowych, skóry i tkanek miękkich, kości, stawów,

dolnych dróg oddechowych, zębówi jamy ustnej (w tym odzębowe zakażenia

szczęki i żuchwy); zapalenie ucha środkowego, gardła,

zatok; płonica, posocznica; zapalenie wsierdzia

Dalacin C - kapsułki, granulki do przygotowywania syropu

Clindamycin,Dalacin C,

Clindamycin Kabi- roztwór do wstrzyknięć

i infuzji (ampułka)

Leczenie linkomycyną – preparaty i ich zastosowanie

Nazwa preparatu Postać Zastosowanie

Lincocin

kapsułki

Ciężkie zakażenia wywołane przez tlenowe bakterie Gram+

(paciorkowce, pneumokoki, gronkowce) lub beztlenowe, gdy

zastosowanie innych antybiotyków jest niewłaściwe, przeciwwskazane

lub nieskuteczne.

Zakażenia górnych dróg oddechowych (m.in. migdałków podniebiennych, ucha środkowego), dolnych dróg oddechowych (m.in. zachłystowe

zapalenie płuc, ropień płuca, ropniak opłucnej), skóry

i tkanek miękkich, kości i stawów (m.in. zapalenie szpiku), posocznica.

roztwór do wstrzyknięć i infuzji (fiolki)

Noleren roztwór do wstrzyknięć i.m.i wlewów i.v. (ampułki)

Ciężkie zakażenia gronkowcowei paciorkowcowe (z wyjątkiem

Enterococcus faecalis i E. faecium).

Zakażenia w obrębie jamy brzusznej, dróg oddechowych, kości i tkanki łącznej, skóry, tkanek miękkich.

Zapobiegawczo w zabiegach chirurgicznych w obrębie jamy

brzusznej.

STREPTOGRAMINY

Streptograminy• Naturalne streptograminy produkowane są przez

paciorkowce.• Streptograminy naturalne:

– streptogramina A (70%)– streptogramina B = chinuprystyna (30%)

• Półsyntetyczne streptograminy:– dalfoprystyna (od streptograminy A; 70%)– kwinuprystyna (od streptograminy B; 30%)

• Działają na podjednostkę 50S rybosomu bakterii (jak makrolidy i linkozamidy) oraz hamują transferazę peptydylową.

• Są słabo rozpuszczalne w wodzie, mają więc niewielkie znaczenie w terapii.

• Ich półsyntetyczne pochodne stosuje się parenteralnie.

Farmakokinetyka i dawkowanie streptogramin

• Penetracja do tkanek znaczna, streptograminy nie wnikają jednak do PMR.

• Znaczna część leku podlega metabolizmowi w wątrobie.• Okres półtrwania:

– kwinuprystyna: 60 min,– dalfoprystyna: 30 min.

• Drogi podania i dawki leku:– doustnie – biodostępność niezadowalająca,– dożylnie:

• 15 mg/kg m.c., 2-3 razy dziennie (Mutschler),• 7,5 mg/kg m.c., co 8-12 h (Katzung):

– po 60 min 3 μg/ml chinuprystyny w surowicy,– po 60 min 7 μg/ml dalfoprystyny w surowicy.

• Eliminowane głównie ze stolcem.• Dawka zmniejszana w niewydolności wątroby.• Dostępny na rynku polskim preparat:

– Synercid (dafloprystyna 350 mg + chinuprystyna 150 mg),fiolka z proszkiem do przygotowywania roztworu do iniekcji.

Wskazania do stosowania streptogramin

Połączenie chinuprystyna/dalfoprystyna stosowane jest w zakażeniach bakteryjnych drobnoustrojami Gram-dodatnimi:• metycylino- i wankomycynooporne gronkowce,• paciorkowce wielolekooporne, w tym Streptococcus

pneumoniae penicylinooporny• enterokoki:

– wyjątek: Enterococcus faecium – oporność pierwotna• chlamydie,• mikoplazmy.

Opornością pierwotną charakteryzuje się także większość szczepów Haemophilus influenzae.

Działania niepożądane streptogramin

Działania niepożądane:• ból w miejscu infuzji,• zespół bólowy mięśniowo-stawowy,• nudności i wymioty,• wysypki skórne,• miejscowe podrażnienie żył,• zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi.

Przeciwwskazania:• ciąża,• ciężkie uszkodzenie wątroby,• wydłużony odcinek QT w EKG.

Interakcje streptogramin z innymi lekami

Z uwagi na hamowanie CYP3A4 podwyższają stężenie we krwi leków takich jak na przykład:• cyklosporyna,• leki przeciwretrowirusowe (nienukleozydowe

inhibitory odwrotnej transkryptazy)• benzodiazepiny i diazepam,• warfaryna,• astemizol,• terfenadyna,• cyzapryd.

OKSAZOLIDYNONY

Oksazolidynony

• Wiążą się z 23S rRNA w podjednostce 50S rybosomu bakteryjnego, ale nie wykazują oporności krzyżowej z innymi klasami leków.

• Przedstawicielem grupy jest linezolid, dostępny w Polsce jako Zyvoxid:– w tabletkach,– w kroplówkach.

• Linezolid stosuje się:– w szpitalnym i pozaszpitalnym zapaleniu płuc,– powikłanych i niepowikłanych zakażeniach skóry i tkanek miękkich;– wobec bakterii wyłącznie Gram-dodatnich o wielolekowej oporności:

• gronkowców, w tym MRSA i VISA,• paciorkowców i pneumokoków,• enterokoków, w tym wankomycynoopornego E. faecium (GREF),• ziarniaków beztlenowych,• pałeczek, jak np. maczugowce, Nocardia sp., Listeria monocytogenes;

– wobec Mycobacterium tuberculosis w leczeniu wielolekoopornej gruźlicy.

Farmakokinetyka i dawkowanie linezolidu

• Farmakokinetyka:– Wchłania się całkowicie z przewodu

pokarmowego, nawet w obecności pokarmu.– Wiąże się z białkami osocza w ok. 31%.– Osiąga stężenie we krwi ok. 18 μg/ml.– Dobrze penetruje do tkanek, zwłaszcza do płuc.– Okres półtrwania wynosi 5-7 h.– Powstałe metabolity są nieaktywne.– Eliminowany przez nerki z moczem.

• Podawanie i dawkowanie:– Podawany doustnie lub dożylnie.– Zalecana dawka to 600 mg dwa razy dziennie.

Działania niepożądane linezolidu i jego interakcje

• Działania niepożądane linezolidu:– Skutki hematologiczne:

• trombocytopenia (u 3% pacjentów),• anemia,• neutropenia.

– Neuropatia:• obwodowa,• nerwu wzrokowego.

– Kwasica mleczanowa.

• Interakcje linezolidu:– może wywoływać zespół serotoninowy przy jednoczesnym

stosowaniu leków serotoninergicznych, zwł. antydepresantów,– hamuje odwracalnie MAO (monoaminooksydazę) A i B, ale nie

są znane następstwa kliniczne tego działania,– nie indukuje ani nie hamuje cytochromu P450.

ANTYBIOTYKI POLIPEPTYDOWE

Antybiotyki polipeptydowe

Zaliczane są do nich leki takie jak:• polimyksyna B,• kolistyna (polimyksyna E),• tyrotrycyna,• bacytracyna.

Posiadają znaczne działanie neurotoksycznei nefrotoksyczne, co znacznie ogranicza ich przydatność do stosowania miejscowego.

Leki te prawie w ogóle nie wchłaniają sięz nieuszkodzonej skóry i błon śluzowych, znaczne ich ilości wchłaniają się natomiast z ran.

Polimyksyna B i kolistyna (polimyksyna E)• Aktywne jedynie przeciwko bakteriom Gram-ujemnym:

– Pseudomonas aeruginosa,– pałeczkom jelitowym – Salmonella, Shigella,– Escherichia coli,– Haemophilus influenzae.

• Podczas podawania nie powstaje oporność na działanie leku.• Uszkadzają bakteryjną błonę cytoplazmatyczną.• Podawanie:

– wziewnie: w płucnej postaci mukowiscydozy,– doustnie: w wyjaławianiu jelit,– miejscowo: przy zakażeniu skóry i oczu.

• Stosowane głównie:– w połączeniu z: neomycyną, bacytracyną, framycetyną,

deksametazonem lub z hydrokortyzonem i oksytetracykliną,– w postaci maści, kropli do oczu, zawiesin do oczu i uszu.

Tyrotrycyna

• 80% to tyrocydyny, 20% to gramicydyny.• Działa głównie na bakterie Gram-dodatnie.• Brak oporności krzyżowej z innymi lekami.• Uszkadza błonę cytoplazmatyczną bakterii.• Może wywoływać hemolizę.• Stosowana jedynie miejscowo

w powierzchownych zakażeniach w postaci maści zawierających 0,1% substancji czynnej.

Bacytracyna• Skuteczna wobec bakterii Gram-dodatnich.• Hamuje powstawanie ściany komórkowej.• Brak oporności krzyżowej z innymi lekami.• Słabo się wchłania.• Stosowana miejscowo działa antybakteryjnie bez ogólnoustrojowej

toksyczności:– na drobne rany (otarcia, zadrapania, ukąszenia),– na powierzchowne bakteryjne zakażenia skóry,– na błony śluzowe;– preparaty w postaci maści lub pudrów,– często w połączeniu z neomycyną i polimyksyną,– przykłady na rynku polskim: Baneocin, Bivacyn, Maxibiotic,

Multibiotic, Polibiotic, Scaldex, Tribiotic.• Dawkowanie:

– w maściach: 500 j.m./g bazy maści,– w soli fizjologicznej: 100-200 j.m./ml – roztwór taki służy do irygacji

stawów, ran, jamy opłucnowej.

POZOSTAŁEANTYBIOTYKI ATYPOWE

Cykloseryna• Antybiotyk wytwarzany przez Streptomyces orchidaceus.• Strukturalny analog D-alaniny.• Rozpuszczalna w wodzie i niestabilna w kwaśnym pH.• Hamuje wiele bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych:

– hamuje syntezę pentapeptydu mureiny,– używana niemal wyłącznie w leczeniu gruźlicy wywoływanej przez M.

tuberculosis oporne na leki pierwszego rzutu.• Lek podawany dosustnie:

– dawka w leczeniu gruźlicy to 0,5-1 g/d w 2-3 dawkach podzielonych,– stężenie we krwi osiąga pułap 20-30 μg/ml.

• Szeroko dystrybuowana w tkankach.• Większość leku wydalana w postaci czynnej z moczem.• Działania niepożądane – toksyczność wobec OUN:

– bóle głowy,– drgawki,– drżenia,– ostre psychozy.

Daptomycyna• Przedstawiciel grupy lipopeptydów.• Produkt fermentacji Streptomyces roseosporus.• Działa na bakterie Gram-dodatnie:

– także metycylino- i wankomycynooporne:• MRSA, VRSA, VISA,• enterokoki (GREF);

– tworzy kompleks daptomycyna-Ca2+ wypuszczający jony K+ z wnętrza bakterii,– działanie obejmuje także przetrwalnikowe formy bakterii.

• Bakterie Gram-ujemne są niewrażliwe.• Zastosowanie i dawkowanie:

– 4 mg/kg co 24 h w leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich,– 6 mg/kg co 24 h w leczeniu bakteriemii i zapalenia wsierdzia.

• Wydalana przez nerki (w niewydolności – zmniejszyć dawkę lub częstotliwość podawania leku).

• Działania niepożądane:– miopatia,– alergiczne zapalenie płuc przy przedłużonej terapii,– mioglobinemia,– rabdomioliza.

• Surfaktant antagonizuje jej działanie (przeciwwskazana w leczeniu zapalenia płuc).

Fosfomycyna lub trometamol fosfomycyny (sól)

• Ma szeroki zakres działania bakteriobójczego, działa m.in. na:– gronkowce,– paciorkowce,– niektóre bakterie Gram-ujemne.

• Wiąże się nieodwracalnie z syntetazą kwasu N-acetylomuraminowego (transferazę enolopirogronianową) i hamuje syntezę peptydoglikanu. Wytwarzanie oporności polega na zahamowaniu aktywnego transportu fosfomycyny do wnętrza bakterii.

• Biodostępność rzędu 40%. Dobrze przenika do tkanek, także do kości.• Usuwana głównie przez nerki w postaci niezmienionej.• Okres półtrwania: ok. 2 h (Mutschler) / 4 h (Katzung).• Antybiotyk rezerwowy! Stosuje się ją np. w gronkowcowym zapaleniu szpiku i kości.• Dawkowanie:

– 6-15 g/d w formie infuzji dożylnej,– doustnie: 2, 3 lub 4 g (granulki do sporządzania roztworu – dostępny w Polsce Monural) w

monoterapii nieskomplikowanych zakaże dróg moczowych.• Działania niepożądane:

– zaburzenia czynności przewodu pokarmowego,– bóle głowy,– zapalenia żył,– podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu,– reakcje alergiczne.

• In vitro działa synergistycznie z antybiotykami β-laktamowymi, aminoglikozydami, fluorochinolonami. Wydaje się być bezpieczna w przebiegu ciąży.

Mupirocyna• Kwas A bakterii Pseudomonas fluorescens.• Bakteriostatyczna w stosunku do:

– gronkowców,– paciorkowców.

• Blokuje syntezę białek kompetycyjnie hamując syntetazę izoleucylo-tRNA.

• Słabo wchłania się z nieuszkodzonej skóry.• Ulega szybkiej hydrolizie w osoczu, co wyklucza

stosowanie układowe.• Stosowana:

– w preparatach zawierających 2% substancji czynnej;– w leczeniu miejscowych zakażeń skóry,– w celu likwidacji nosicielstwa Staphylococcus aureus

u pracowników domów opieki.

Spektinomycyna• Budową zbliżona do aminoglikozydów.• In vitro aktywna wobec licznych bakterii Gram-dodatnich

i Gram-ujemnych.• Wykorzystywana w alternatywnym leczeniu lekoopornej rzeżączki

lub rzeżączki u pacjentów uczulonych na penicylinę:– może występować oporność Neisseria gonorrhoeae na ten lek,– nie występuje krzyżowa oporność z innymi lekami

przeciwrzeżączkowymi.• Szybko wchłaniana po podaniu domięśniowym.• Dawka zalecana: 40 mg/kg m.c., nie więcej niż 2 g.• Działania niepożądane:

– ból w miejscu iniekcji,– czasami gorączka i nudności,– rzadko nefrotoksyczność,– rzadko anemia.

• Lek o zmniejszającym się znaczeniu klinicznym.

Kwas fusydowy• Działanie bakteriostatyczne, zwłaszcza na gronkowce (także te wytwarzające

penicylinazy, a nawet na MRSA).• Hamuje syntezę białek.• Nie wykazuje oporności krzyżowej z innymi antybiotykami.• Farmakodynamika:

– wchłania się powoli,– wysyca białka osocza w ponad 90%,– łatwo przenika do tkanek,– wykazuje okres półtrwania równy ok. 5 h,– jest eliminowany (po biotransformacji do nieaktywnych metabolitów) głównie z

żółcią.• Dawkowanie: 1,5-3 g/d.• Zastosowanie: leczenie miejscowych zakażeń skóry.• Działania niepożądane przy podawaniu systemowym:

– zaburzenia żołądkowo jelitowe,– zaburzenia czynności wątroby.

• Preparaty:– maści, kremy, ewentualnie żele do stosowania miejscowego,– dostępne na rynku polskim są: Fucidin, Fusacid, Hylosept,

Fusacid H (z hydrokortyzonem).

Bibliografia

• B.G. Katzung (red.), Farmakologia ogólnai kliniczna. Tom II, wyd. Czelej, 2012.

• E. Mutschler (red.), Farmakologiai toksykologia. Podręcznik, wyd. MedPharm Polska, Wrocław 2010.

• eMPendium - leki, aplikacja wydawnictwa Medycyna Praktyczna, dostęp on-line.

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ.