Lecture 5 Lymphoide organs T lymphocytes NK Cells

اللمفاویةاألعضاء اللمفاویات التائیة

اللمفاویات ذات القتل المباشر

المحاضرة السابعةالمحاضرة السابعةة ةدروس طب املنا دروس طب املنا

ر-- راجلزا – – اجلزا لكیة الطب جلامعة لكیة الطب جلامعة ورقورق

الصف الصف الثالث الثالث ختصص ختصص طبطب

Les Organes LymphoidesLes lymphocytes T

Les Lymphocytes NK

Dr. K. E. [email protected]

اللمفاویات ذات القتل المباشر

Le complement

Premiere BariereSeconde Bariere

Troisième Bariere

CCR6

(A)Les lymphocytes éffecteurs

(B)Des lymphocytes mémoires

Troisième Bariere

CCR7

Écotaxie ="homing".

Learning Objectives

1. Define the term "lymph", lymphoreticular system.2. • Identify the primary and secondary lymphoid organs.

3. • Explain the importance of, lymph node, high endothelial venules,spleen, thymus, bone marrow, and Peyer's patches. • Define the M

cells.4. • Explain the systemic lymphoid system, such as: A. Spleen B. Lymph

node C. Mucosal system includes all the lymphoid tissues associatedwith mucosal surfaces.

5. • Explain the importance of the presence of the phagocytic cells inthe peripheral (secondary) lymphoid tissues.

6. • Define the lymphocytes circulation within the mucosal lymphoidsystem.

7. • Define the mucosal associated lymphoid tissues (MALT).

The student should be able to:

1. Define the term "lymph", lymphoreticular system.2. • Identify the primary and secondary lymphoid organs.

3. • Explain the importance of, lymph node, high endothelial venules,spleen, thymus, bone marrow, and Peyer's patches. • Define the M

cells.4. • Explain the systemic lymphoid system, such as: A. Spleen B. Lymph

node C. Mucosal system includes all the lymphoid tissues associatedwith mucosal surfaces.

5. • Explain the importance of the presence of the phagocytic cells inthe peripheral (secondary) lymphoid tissues.

6. • Define the lymphocytes circulation within the mucosal lymphoidsystem.

7. • Define the mucosal associated lymphoid tissues (MALT).

II - ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES

I. INTRODUCTION

1. LA RATE2. LES GANGLIONS LYMPHATIQUES

Plan d'apprentissage

2. LES GANGLIONS LYMPHATIQUES3. LES FORMATIONS LYMPHOÏDES ANNEXÉES AUX

MUQUEUSES4. LES FOLLICULES LYMPHOÏDES SOLITAIRES

III - ORGANES LYMPHOIDES CENTRAUX1-LA MOELLE OSSEUSE

2. THYMUS

La lympheMaintain la balance des fluids

Protection contre les infections et les maladies

Les organes lymphoïdes secondaires sont distribués sur le trajet des lymphatiques comme desSTATIONS DE FILTRATION pour y COLLECTER les lymphocytes et y DRAINER les antigènes.

Le volume du compartiment lymphatique est proche de celui du secteur sanguin (5 à 6 L chezl'adulte), mais le débit y est notoirement moindre (2 à 4 L/24h, contre 7000 L/24h pour lacirculation sanguine.

Peu de territoires anatomiques sont dépourvus de lymphatiques : épiderme de la peau, oeil,système nerveux central, placenta, oreille interne, cartilage.D'autres, au contraire, sont très riches : derme, estomac, poumon, système génito-urinaire.

Cette lymphe, riche en cellules, est principalement le véhicule de lymphocytes (0,8 à 16x103 /µL)

On distingue DEUX catégories d'organes lymphoïdes : les organes lymphoïdesPRIMAIRES ou centraux et les organes lymphoïdes SECONDAIRES ou périphériques.

21-6 Migration

Les précurseurs lymphocytaires subissent leur maturation au contact du micro-environnementdes organes lymphoïdes primaires INDÉPENDAMMENT de la présence des antigènes.

Les lymphocytes matures FONCTIONNELS qui en ressortent COLONISENT les organeslymphoïdes secondaires qui sont placés sur les voies de pénétration des antigènes dansl'organisme. Leurs fonctions sont donc de DRAINER les antigènes, d'OPTIMISER et deRÉGULER les INTERACTIONS CELLULAIRES indispensables à l'apparition d'une réponseimmunitaire adaptative et de DISTRIBUER dans les tissus appropriés les CELLULES EFFECTRICES

LES ORGANES LYMPHOÏDES PRIMAIRES sont chez les mammifères LA MOELLE OSSEUSE, siègede la lymphopoïèse et de la maturation des LYMPHOCYTES B, et LE THYMUS, siège de lamaturation des LYMPHOCYTES T.

La totalité de la population lymphocytaire est répartie dans un système immunitairedistribué dans tout l'organisme1. soit dans des entités anatomiques DISTINCTES (les organes lymphoïdes)2. soit de manière DIFFUSE dans les tissus ou dans des réseaux de circulation.Elle est composée d'environ 1018 lymphocytes.Son poids global est d'environ 1,5 kg pour un adulte de 70 kg, dont 70 grammes sont localisésdans la moelle osseuse.

LES ORGANES LYMPHOÏDES PRIMAIRES sont chez les mammifères LA MOELLE OSSEUSE, siègede la lymphopoïèse et de la maturation des LYMPHOCYTES B, et LE THYMUS, siège de lamaturation des LYMPHOCYTES T.

LES ORGANES LYMPHOÏDES SECONDAIRES sont les GANGLIONS LYMPHATIQUES, LA RATE,les tissus lymphoïdes ASSOCIÉS AUX MUQUEUSES.

II - ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES

Ils sont destinés à RECEVOIR les lymphocytes T issus du thymus et les lymphocytes B issus de lamoelle osseuse

Les organes lymphoïdes SECONDAIRES sont répartis en DEUX SOUS-ENSEMBLES :

C'est au niveau de ces organes périphériques que se feront les CONTACTS avec LES ANTIGÈNESparvenant par la voie lymphatique ou la voie sanguine ou même à travers les épithéliums desmuqueuses.

1. Un compartiment SYSTÉMIQUE dévolu à la protection immunitaire du MILIEUINTÉRIEUR.Il comprend la rate, la majorité des ganglions lymphatiques et une partie du systèmelymphoïde diffus.Les isotypes prédominant y sont l'IgG et l'IgM.

2. un compartiment MUQUEUX destiné à la défense desMUQUEUSES.Il comprend le tissu lymphoïde diffus des chorionsmuqueux, les ganglions lymphatiques qui les drainent, laglande mammaire.Il se singularise par la nature de l'isotype qui yprédomine: l'IgA sécrétoire.

1. Un compartiment SYSTÉMIQUE dévolu à la protection immunitaire du MILIEUINTÉRIEUR.Il comprend la rate, la majorité des ganglions lymphatiques et une partie du systèmelymphoïde diffus.Les isotypes prédominant y sont l'IgG et l'IgM.

Chaine légère

Chaine lourde

Une Chaine J

Une pièce sécretoire

Encapsulée, et lance des trabecules a l’interieure,Le parenchyma splenique contient1. La pulpe rouge: erythrocytes2. La pulp blanche: lymphocytes, macrophages; entourant de petites branches de l’artere

spleniqueZone autour de l’artère : T-dépendantes.Zone B-dépendante : organisée en follicules I et II.Zone marginale : zone mixte située a la frontière entre la pulpe rouge et blanche. LIEU DE LA REPONSE IMMUNITAIRE

Rôle +++ épuration du sang (100 à 200 ml/mn) : capture des Ag.VERITABLE FILTRE:organe PHAGOCYTAIRE principal : macrophages +++

1. LA RATE

21-9

2. LES GANGLIONS LYMPHATIQUESLes ganglions lymphatiques sont des organes encapsulés , situés sur le réseau lymphoïde.Les ganglions sont des organes en forme de haricot assimilables à DES FILTRES interposéssur la circulation lymphatique. Ils ont une double fonction :1. exclusion des pathogènes par PHAGOCYTOSE des macrophages2. INITIATION de la réponse immunitaire ADAPTATIVE

Ils sont entourés par une capsule conjonctive qui envoiedes septa ou trabécules à l'intérieur de l'organe.Leur capsule est PERFORÉE par des vaisseauxlymphatiques afférents, valvulés, issus desGANGLIONS D'AMONT.

Le parenchyme ganglionnaire est séparé en TROISSOUS-RÉGIONS :1. une région périphérique sous-capsulaire plus ou

moins épaisse : le cortex,2. la région la plus profonde, proche du hile et donc

de la sortie du ganglion : la médullaire,3. enfin, entre les deux précédentes la région

dite corticale profonde ou paracorticale

Le parenchyme ganglionnaire est séparé en TROISSOUS-RÉGIONS :1. une région périphérique sous-capsulaire plus ou

moins épaisse : le cortex,2. la région la plus profonde, proche du hile et donc

de la sortie du ganglion : la médullaire,3. enfin, entre les deux précédentes la région

dite corticale profonde ou paracorticale

Les régions corticale et médullaire sont surtoutriches en lymphocytes Bla région paracorticale est à prédominance T.On trouve des macrophages dans toutes les zones. Architecture du ganglion lymphatique

3. LES FORMATIONS LYMPHOÏDES ANNEXÉES AUX MUQUEUSES

Les muqueuses représentent une importante aire de contact avec l'environnement ≈500 m2.se caractérisent par l'absence de lymphatiques afférents, les antigènes provenantdirectement de la lumière intestinale.Le système immunitaire muqueux DIFFÈRE du système immunitaire systémique par1. La nature de l'isotype prédominant d'immunoglobuline (IgA) à la structure particulière (IgA

sécrétoire)2. La caractéristique fondamentale de ces cellules de RECIRCULER après

l'immunisation primaire pour venir coloniser spécifiquement des territoires dumême compartiment muqueux (phénomène d'écotaxie, ou "homing").

Mucosal Associated Lymphoid Tissue (MALT)

Les Pathogens penetrent a travers les cryptsrentrent en contact avec les lymphocytes

4. LES FOLLICULES LYMPHOÏDES SOLITAIRES

Les follicules lymphoïdes sont des amas arrondis delymphocytes et de cellules dendritiques, entourés parun réseau de capillaires lymphatiques et sans positionanatomique fixe.

Ils sont localisés dans la lamina propria,

Toutes les surfaces de l'organisme sont recouvertes parun épithélium qui est formé d'une couche de cellulescubiquesEn-dessous se situe la lamina propria constituée d'unréseau de fibroblastes et de fibres

IgA

LES AMYGDALESElles sont placées à l'entrée des voies aéro-digestives supérieures comme SIX SENTINELLES.

L'ensemble forme l'anneau de WALDEYER:individualise deux palatines de chaque côté dupharynx (le plus souvent infectees), une linguale, unepharyngée et deux tubaires situées à l'orifice de latrompe d'Eustache.

Les Pathogens penetrent a travers les cryptsrentrent en contact avec les lymphocytes

Les follicules lymphoïdes sont des amas arrondis delymphocytes et de cellules dendritiques, entourés parun réseau de capillaires lymphatiques et sans positionanatomique fixe.

III - ORGANES LYMPHOIDES CENTRAUXLes organes lymphoïdes centraux sont le site de MATURATION et de DIFFÉRENCIATIONdes lymphocytes.

Seuls les lymphocytes porteurs de réarrangements fonctionnels émigreront hors de cesorganes qui sont donc le lieu d'acquisition du RÉPERTOIRE ANTIGÉNIQUE mais aussid'APPRENTISSAGE DE LA TOLÉRANCE AU SOI.

1-LA MOELLE OSSEUSE

Le développement de ces derniers est totalement indépendant de la présence desantigènes et est sous le contrôle de l'activité inductrice du RÉTICULUM d'origine épithéliale.

La moelle osseuse n'est pas qu'un organe lymphoïde puisqu'elle estle siège de l‘hématopoïèse (production des cellules sanguines), etqu'on y retrouve toutes les lignées sanguines.

elle est vraisemblablement le siège de lamaturation et de la différenciation deslymphocytes B

Architecture de la moelle:La moelle osseuse dérive du mésenchyme.Elle occupe l'espace libre à l'intérieur des os.On y distingueune moelle rouge, active, hématopoïétique,une moelle jaune, inactive, graisseuse

La moelle osseuse n'est pas qu'un organe lymphoïde puisqu'elle estle siège de l‘hématopoïèse (production des cellules sanguines), etqu'on y retrouve toutes les lignées sanguines.

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) se retrouvent dans la populations des cellulesCD34+.En fonction des informations contenues dans le microenvironnement (cytokines, contactscellulaires avec les cellules stromales) ces précurseurs vont s'engager irréversiblement dans unelignée.

Pour les lymphocytes une partie poursuit son développement sur place: il s'agit de la lignée Bqui aboutit au plasmocyte médullaire.1. Les précurseurs B et les lymphocytes pré-B représentent environ 20 % des cellules nucléées

de la moelle osseuse et la majorité des lymphocytes de la moelle.2. Une autre partie migre vers l'autre organe lymphoïde primaire que constitue le thymus pour

y devenir des lymphocytes T

La moelle osseuse a donc , chez l'homme, TROIS fonctions dans la lymphopoïèse :1. elle agit comme organe hématopoïétique qui maintient constant le contingent des

précurseurs des lymphocytes T et des lymphocytes B.2. elle est l'organe lymphoïde primaire pour la lignée B3. enfin elle HÉBERGE une partie des lymphocytes B activés par l'antigène enpériphérie qui se transforment en plasmocytes secréteur d'anticorps.

progéniteur commun avec les lymphocytes T

précurseur lymphoïde

lymphocytes T

lymphocytes B

cellules NK

progéniteur des lymphocytes B

CD34+

TabDans la circulation sanguine: 1. 80% LT

2. 15% LB3. 5% LNK

2. THYMUSLe thymus est un organe bilobé situé dans la partie supérieure du médiastin antérieur.

Chaque lobule comprend1. une partie périphérique, LE CORTEX plus sombre,2. une partie interne plus claire, LA MÉDULLAIRE.

Il est formé d'une trame de cellulesépithéliales particulières, de forme étoilée avec delongues extensions cytoplasmiques jointives à leursextrémités L’INVOLUTION THYMIQUE

Le parenchyme cellulaire qui comble ce réseauépithélial est fait de lymphocytes qui prennentle nom de thymocytes. Il est plus riche, et doncplus dense, dans le cortex que dans la médullaire.

Le thymus n'a PAS DE LYMPHATIQUES AFFÉRENTSmais possède de NOMBREUX LYMPHATIQUESEFFÉRENTS à point de départ médullaire qui sedrainent dans les ganglions du médiastin.

Environ 98 % des thymocytes meurent dans le thymus par le phénomène d'apoptose

Ces thymocytes condamnés à disparaître in situ sont ceux qui ne peuvent franchir avecsuccès les barrières successives de LA SÉLECTION POSITIVE et de LA SÉLECTIONNÉGATIVE (voir cours « Lymphocyte T").

LYMPHOCYTE TLYMPHOCYTE T

I. INTRODUCTION

I. DÉVELOPPEMENT DU LTA. L'ÉDUCATION THYMIQUE

B. LE RECEPTEUR DE LA CELLULE T (TCR)



C. LE RÉPERTOIRE ANTIGÉNIQUE

II. ACTIVATION DU LT1. PHASES D’ACTIVATION

2. LA SELECTION CLONALE3. LES VOIES D’ACTIVATIN

4. PHASE EFFECTRICE5. LA MEMOIRE du LT

Les recepeteurs de reconnaissance impliques dans l’immunte innee: Les PRR, ex:TLR

Peter C. Doherty et Rolf M. Zinkernagel

1980Jules A. Hoffmann

2011

Les recepeteurs de reconnaissance de l’immunite adaptative sont: les aticorps membranairesdans le LB et le TCR dans le LT

1996

2011

Des épitopes T et des épitopes B

HLA I HLA II

LT LT

La contrainte de LA RECONNAISSANCE ADAPTATIVE par le lymphocyte T du peptide présentépar une molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) impose DEUX ÉTAPESpropres à L'ÉDUCATION THYMIQUE.

A. Une première étape, dite de SÉLECTION POSITIVE, aboutit à l'élimination des lymphocytes Tporteurs de TCR incapables de reconnaître les molécules du CMH de l'individu.Seuls franchissent cette étape les lymphocytes T ayant un TCR capable de se lier aux moléculesdu CMH et donc capables de participer à la réponse immunitaire cellulaire enpermettant les contacts entre les lymphocytes T et les cellules présentatrices d'antigène(CPA).

I. DÉVELOPPEMENT DU LT

A. L'ÉDUCATION THYMIQUE

Rappelons que cette sélection a un COÛT ÉLEVÉ, puisque seuls 2 % des précurseurs ressortirontdu thymus sous forme de lymphocytes T matures naïfs, exprimant un TCR fonctionnel.

A. Une première étape, dite de SÉLECTION POSITIVE, aboutit à l'élimination des lymphocytes Tporteurs de TCR incapables de reconnaître les molécules du CMH de l'individu.Seuls franchissent cette étape les lymphocytes T ayant un TCR capable de se lier aux moléculesdu CMH et donc capables de participer à la réponse immunitaire cellulaire enpermettant les contacts entre les lymphocytes T et les cellules présentatrices d'antigène(CPA).B. Dans un deuxième temps, parmi ces lymphocytes T sélectionnés, ceux capables dereconnaître des peptides auto-antigéniques présents dans le thymus avec une Forte Affinitésont éliminés. Cette étape, dite de SÉLECTION NÉGATIVE, aboutit à un état de tolérance,qualifiée de centrale, car intéressant les peptides auto-antigéniques ubiquitaires, nonspécifiques des tissus et exprimés dans le thymus.

Les précurseurs des thymocytes qui pénètrent dans le thymus n'expriment à leur surface ni TCR,ni CD3, ni CD4 et ni CD8. Ce sont des cellules BLASTIQUES qui vont aboutir en TROIS stades aulymphocyte T sanguin mature naïf.

LE STADE I, ou double négatif, comprend des thymocytes qui ne possèdent pas de moléculesCD4 et CD8: ils sont dits CD4-CD8-.

Les étapes successives du développement des thymocytes sont marquées par des modificationsdes marqueurs membranaires qui permettent de distinguer TROIS STADES CHRONOLOGIQUES.

LE STADE II est composé de thymocytes CD4+CD8+ ou double positifs

LE STADE III comprend DEUX SOUS-POPULATIONS de thymocytes SIMPLE POSITIFS, CD4+CD8-et CD4-CD8+

1. LES THYMOCYTES DOUBLE NÉGATIFS représentent environ 5 % des thymocytes.Ils sont concentrés dans la région sous-capsulaire du cortex thymique.2. THYMOCYTES DOUBLE POSITIFS CD4+ CD8+ représentent 85 % des thymocytes3. THYMOCYTES SIMPLE POSITIFS CD4+ OU CD8+ ne représentent que 10 % des thymocytes

LE STADE III comprend DEUX SOUS-POPULATIONS de thymocytes SIMPLE POSITIFS, CD4+CD8-et CD4-CD8+

1. Le stade I correspond aux précurseurs observés dans le cortex sous-capsulaire.2. Le stade II correspond aux petits thymocytes du cortex profond et est un phénotype qui

n'est observé que dans le thymus.3. Le stade III correspond au phénotype des cellules matures qui migrent dans la circulation

périphérique.

23

Module de reconnaissance

VV1012 lymphocytes


Module de transduction du signal

VDJ

VDJ

Les genes codant le TCR sont ASSEMBLÉS par un réarrangement de l’ADN lors du développement du LT dans lethymus

Locus du TCRβstructure dans le precurseur des cellules T

structure dans un LT mature

Rearrangement de l’ADN(rag1, rag2)

V segments D J C

Locus du TCRβ

1012 lymphocytesJeu de probabilités

C. LE RÉPERTOIRE ANTIGÉNIQUE

structure dans un LT mature transcriptionTraduction en proteine

T cell

baSusumu Tonegawa

"the genetic principle for generation of antibody diversity".

1987

Locus du TCRβ

Expression membranaire

Chaine α + chaine β

Une fois sortis du thymus où ils ont acquis LE RÉPERTOIRE T etLA TOLÉRANCE AU SOI grâce aux mécanismes de sélectionpositive et négative, les lymphocytes T matures naïfs sontexportés dans le reste de l'organisme. Ils vont y patrouiller,recirculant à travers les organes lymphoïdes secondaires viale réseau des lymphatiques et la circulation sanguinesystémique À LA RECHERCHE DE LEUR ANTIGÈNE SPÉCIFIQUE.

II. ACTIVATION DU LT

LT rentre dans l’organeLymphoide secondaire

Par voie sanguine

LT scanne les macrophageset les cellules dendritiques

LT quitte l’organeLymphoide secondairePar voie lymphatique

LT rencontre son Agspecifique et initie une

reponse immune

Activation Anergie

1. PHASES D’ACTIVATION

La rencontre avec l’antigene déclenche

1. Phase de reconnaissance de l’Antigene2. Phse d’Activation Prolifération et de

differentiation3. Phase Effectrice

IL4, IL5La vitamin A

1. Phase de reconnaissance de l’Antigene2. Phse d’Activation Prolifération et de

differentiation3. Phase Effectrice

CPA

LT CD4+ naif

LT effecteur CD4+

LT memoire CD4+

Activation desmacrophages,

LB, etc.

Reconnaissance del’antigene

Activation differentiationExpansion clonale Phase Effectrice

LT CD8+ naif

Organe lymphoide secondaire Tissus peripheriques

LT effecteur CD8+(CTL)

LT memoire CD8+

Tuer lescellulesinfecees

Selection Clonale

2. LA SELECTION CLONALE

Le processus par lequel un lymphocyte prolifere et se differencie en reponse a un antigenspecifiqueClone: population de cellules identiques reconnisant le meme antigen que la cellule mere

La reponse immune1984

Niels K. Jerne Georges

1960

La différence entre les CTL et les lymphocytes T helper repose sur LA NATURE DE L'ANTIGÈNEDU CMH reconnu et celle de LA MOLÉCULE CO-RÉCEPTRICE associée

LA RENCONTRE avec ce dernier provoque une INTENSE PROLIFÉRATION donnant lieu à uneexpansion clonale c'est-à-dire une multiplication du nombre de lymphocytes T spécifiques del'antigène, portant donc le même TCR.Elle aboutit, grâce à un mécanisme de DIFFÉRENCIATION, à la génération delymphocytes t effecteurs et de lymphocytes t mémoire. (expliquant la précocité decette dernière lors d'une rencontre ultérieure avec le même antigène.

Les CTL sont restreints par les antigènes HLA de classe I et expriment la molécule CD8.

3. LES VOIES D’ACTIVATIN

Les CTL sont restreints par les antigènes HLA de classe I et expriment la molécule CD8.

Les lymphocytes T helper sont, quant à eux, restreints par les antigènes HLA de classe II etexpriment la molécule CD4

Les CTL et les lymphocytes Th1 sont impliqués dans la réponse immunitaire à médiationCELLULAIRE,alors que les Th2 le sont dans la réponse immunitaire à médiation HUMORALE, avecles lymphocytes B.

Phagocytosis orendocytosis ofantigen MHC-II

self-antigen

Antigenpeptidefragments

Key:

Exogenousantigen

1 Phagocytosis orendocytosis ofantigen MHC-II

self-antigen


Key:

1Exogenousantigen

Phagocytosis orendocytosis ofantigen MHC-II

self-antigen


Key:

1Exogenousantigen Phagocytosis or

endocytosis ofantigen

Antigen peptidefragments bind toMHC-II molecules

Vesicles containing antigenpeptide fragments andMHC-II molecules fuse

MHC-IIself-antigen


Key:

1

5

6Exogenousantigen

les pathogènes qui se multiplient dans les vésicules intra-cellulaires, de même que ceux quiproviennent de bactéries ou de toxines extra-cellulaires phagocytées, rejoignent LA VOIE DEpRESENTATION DES ANTIGÈNES DE CLASSE II DU CMH, capables de présenter des antigènesdigérés à la surface des cellules présentatrices d'antigène professionnelle (CPA) auxlymphocytes auxiliaires CD4+. Ces lymphocytes T auxiliaires ou "helper" (Th) ont pour missiond'aider les autres cellules immunocompétentes.

a. LA VOIE DE PRESENTATION DES ANTIGÈNES DE CLASSE II DU CMH: La voie exogène

Antigen-presentingcell (APC)

Digestion ofantigen intopeptide fragments

Phagosomeor endosome


2 Digestion ofantigen intopeptide fragments



Synthesis of MHC-II molecules

Endoplasmicreticulum

3

2Digestion ofantigen intopeptide fragments



Packaging of MHC-IImolecules into a vesicle

Synthesis of MHC-II molecules

Endoplasmicreticulum

Vesicle undergoesexocytosis andantigen–MHC-IIcomplexes are insertedinto plasma membrane

7

4

3

2

les lymphocytes T cytolytiques ou CTL (pour "cytotoxic T lymphocytes"), principalementCD8+, détectent des antigènes en provenance de pathogènes se multipliant dans le cytosol descellules où ils rejoignent LA VOIE DE ROUTAGE DES ANTIGÈNES DE CLASSE I DU CMH. Ainsiprésentés par ces antigènes de classe I, ils les signaleront aux CTL dont la fonction est delyser les cellules infectées.

2. LA VOIE DE PRESENTATION DES ANTIGÈNES DE CLASSE I DU CMH: la voie endogène

Activities des CTLActivation et selectionclonale d’un LT cytotoxique

Activation et selection clonale d’unLT helper

4. PHASE EFFECTRICE:a. Role des LT Helper

• Secrete des CYTOKINES– Attirent les neutrophiles,

LNK, macrophages– Stimule la phagocytose– stimule la mitose des

cellulesT et B et leurmaturation

• Coordone l’immunitehumorale et cellulaire

Cellules Presentatrices d’Ag • Secrete des CYTOKINES– Attirent les neutrophiles,

LNK, macrophages– Stimule la phagocytose– stimule la mitose des

cellulesT et B et leurmaturation

• Coordone l’immunitehumorale et cellulaireActivation des macrophages

Recrutement des leucocytesinflammation

Selection clonale du LBSelection clonaledu LT cytotoxique

Defenses naturelles Immunite Humorale Immunite Cellulaire

Les CTL attaquent DIRECTEMENT les cellulesenemies par les macanismes lethauxUINQUEMENT apres liason avec lescomplexes proteines-CMH I1. le relargage des perforines, granzymestuent les cellules cibles2. Les interferons diminuent la replicationvirale et ectivent les macrophages3. Les TNF tuent les cellules tummorales

4. PHASE EFFECTRICE:b. Role des CTL

Les CTL attaquent DIRECTEMENT les cellulesenemies par les macanismes lethauxUINQUEMENT apres liason avec lescomplexes proteines-CMH I1. le relargage des perforines, granzymestuent les cellules cibles2. Les interferons diminuent la replicationvirale et ectivent les macrophages3. Les TNF tuent les cellules tummorales

Les cellules T memoires: suit a la selection clonale quelques cellules T deviennent des cellulesmemoires de LONG DUREE DE VIE et en GRAND NOMBRE QUE LES CELLULES NAIVESla reponse rappelle des LT: Suite a la re-exposition au meme pathogene, les cellules memoireslancent une attaque rapide

Phase de Reconnaissance

Phase d’Activation Phase Effectrice

Declin(homeostasie)

La mémoire

5. LA MEMOIRE du LT

Jours aprés l’exposition à l’antigène

Phase de Reconnaissance

LES LYMPHOCYTES NK

1. GÉNÉRALTÉS2 - ONTÉGÉNIE, CARACTÉRISATION ET FONCTIONS DES CELLULES NK

3 - PROPRIÉTÉS FONCTIONNELLES DES CELLULES NK

5 - IMPLICATIONS DES CELLULES NK DANS LA RÉPONSE IMMUNITAIRE

4 - LES RÉCEPTEURS DES CELLULES NK


Les cellules tueuses naturelles ou NK ("natural killer") sont un troisième type de lymphocyte, quin'expriment pas de récepteur spécifique de l'antigène et qui sont impliquées dans la réponseimmunitaire NATURELLE.

D'origine lymphocytaire ces cellules ne sont ni B (pas de réarrangement des gènes desimmunoglobulines) ni T ( pas de réarrangement des gènes du TCR)Et se définissent principalement par leur fonction: elles exercent une CYTOTOXICITÉ NATURELLEgrâce à un arsenal cytotoxique qu'elle possède de façon constitutive.

1. GÉNÉRALTÉS

D'origine lymphocytaire ces cellules ne sont ni B (pas de réarrangement des gènes desimmunoglobulines) ni T ( pas de réarrangement des gènes du TCR)Et se définissent principalement par leur fonction: elles exercent une CYTOTOXICITÉ NATURELLEgrâce à un arsenal cytotoxique qu'elle possède de façon constitutive.

Elles représentent 5 à 20 % des lymphocytes du sang périphérique, soit 200 à 400/µL, sont delocalisation principalement SPLÉNIQUE.

Comparativement aux lymphocytes T le mode de reconnaissance des lymphocytes NK apparaîttrès peu sophistiqué. Aucune cellule présentatrice n'est nécessaire : il n'y a pas de restriction,notamment par le CMH.

2 - ONTÉGÉNIE, CARACTÉRISATION ET FONCTIONS DES CELLULES NK

1 - Différenciation et maturation des cellules NKProgéniteur commun avec les lymphocytes T sans passer par un développement intra-thymique.

2 - Caractérisation des cellules NKLes cellules NK, en microscopie optique, sont retrouvées dans la population desGRANDS LYMPHOCYTES GRANULEUX (LGL pour "Large Granular Lymphocyte"), quiregroupe des populations lymphocytaires à fonction cytotoxique.Presque tous les NK sont des LGL, mais seulement 60 à 80 % des LGL sont des NK : les autres LGLsont des lymphocytes T cytotoxiques principalement CD8+ (CTL).L'arsenal cytotoxique de ces cellules est contenu dans les granules.

Les cellules NK, en microscopie optique, sont retrouvées dans la population desGRANDS LYMPHOCYTES GRANULEUX (LGL pour "Large Granular Lymphocyte"), quiregroupe des populations lymphocytaires à fonction cytotoxique.Presque tous les NK sont des LGL, mais seulement 60 à 80 % des LGL sont des NK : les autres LGLsont des lymphocytes T cytotoxiques principalement CD8+ (CTL).L'arsenal cytotoxique de ces cellules est contenu dans les granules.

Les cellules NK se caractérisent par des marqueurs positifs qui sont CD16 et CD56 et unmarqueur négatif, CD3.

3 - PROPRIÉTÉS FONCTIONNELLES DES CELLULES NK

Avec les macrophages et les polynucléaires, les cellules NK sont une descomposantes de l’immunité innée cellulaire.

2. Dans le deuxième cas la fixation des cellules infectées ou cancéreuses par des anticorpspermet la liaison à des récepteurs membranaires spécifiques des parties constantes desIgG.On parle alors de CYTOTOXICITÉ CELLULAIRE ANTICORPS DÉPENDANTE (ADCC pour"Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity").

1. Elles sont capables de LYSER spontanément, directement ou indirectement, descellules tumorales ou infectées par un virus.

1. Outre leur fonction de cytotoxicité naturelle,2. elles assument, par la production de cytokines et de chemokines, qui semblent définir

des sous-populations des T helpers,3. une fonction de coopération cellulaire et interviennent dans l’orientation de la réponse

immunitaire acquise4. Les cellules NK contrôlent la “ qualité ” de l'expression du CMH de classe I

2. Dans le deuxième cas la fixation des cellules infectées ou cancéreuses par des anticorpspermet la liaison à des récepteurs membranaires spécifiques des parties constantes desIgG.On parle alors de CYTOTOXICITÉ CELLULAIRE ANTICORPS DÉPENDANTE (ADCC pour"Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity").

4 - LES RÉCEPTEURS DES CELLULES NK

1 - Récepteurs inhibiteurs.appartiennentsoit à la superfamille des immunoglobulines (Ig),soit à la superfamille des lectines dimériques de type C.L'INHIBITION, partagée par ces différents récepteurs sur la cellule NK, DE L’ACTIVATION desprogrammes de cytotoxicité cellulaire et de sécrétion de cytokines,

Récepteursinhibiteurs

Récepteursactivateurs

CD16

appartiennentsoit à la superfamille des immunoglobulines (Ig),soit à la superfamille des lectines dimériques de type C.L'INHIBITION, partagée par ces différents récepteurs sur la cellule NK, DE L’ACTIVATION desprogrammes de cytotoxicité cellulaire et de sécrétion de cytokines,

2 - Récepteurs activateurs

1. Le CD16 (récepteur de faible affinité pour le Fc des IgG) est le récepteuractivateur de la cytotoxicité dépendante des anticorps des cellules NK (ADCC).

2. Il existe des KIR activateurs3. De nouveaux récepteurs activateurs, appelés NCR (Natural Cytotoxicity Receptors)

Klas KÄRRE a été le premier a remarqué que l'expression des molécules du CMH de classe Iprotégeait une cellule cible, tumorale ou infectée, de la cytotoxicité NK.Il a traduit ce phénomène par le concept du “ SOI MANQUANT ”.

NK, agent de l'immunité innée, MOBILISÉE EN PREMIER, un outil adapté de réponse aux rusesemployées par LES VIRUS pour déjouer la réponse immunitaire adaptative


Molécule du soiCMH cl.I

cellule normale cellule infectée

Ligands NKlibération degranulescytotoxiques

5 - IMPLICATIONS DES CELLULES NK DANS LA RÉPONSE IMMUNITAIREa. Antivirale:

On a rapidement identifié ces récepteurs pour les molécules du CMH de classe I, CAPABLESD'INHIBER à la fois les programmes de cytotoxicité et de production de cytokines des cellulesNK. On les a appelés KIR inhibiteurs


Récepteursactivateurs

libération degranulescytotoxiques

La cytotoxicité des cellules NK peut s’exercer aussi sur des cibles tumorales CMHCLASSE I POSITIVES:Le signal inhibiteur peut donc être dépassé par le signal activateur devant certaines ciblescellulaires.Cette balance entre signal inhibiteur et activateur permet aux cellules NK lareconnaissance du caractère normal (“ non stressé ”) ou anormal (“stressé ”) d’une cellule.

cellules NK ne correspondaient pas simplement à la levée d'une inhibition, contrôlée parl'absence d’expression de molécules du CMH classe I sur la cible. Il existe aussi des signauxactivateurs

a. Anticancéreuse:

Health & Medicine

Lecture 5 Lymphoide organs T lymphocytes NK Cells