HYPERFERRITINEMIE

Plan • Introduction et définitions • Mécanismes • Etiologies fréquentes • Causes rares

Références

- Brissot P, Loréal O Iron metabolism and related genetic diseases : a cleared land, keeping mysteries J Hepatol 2016;64:505-515 - Powell LW, Seckington RC, Deugnier Y Haemochromatosis Lancet 2016;388:706-716 - Brissot P L’hépato-gastroentérologue face à une hyperferritinémie La Lettre de l’Hépatogastroentérologue 2015;18:226-229 - HAS Recommandations pour la prise en charge de l’hémochromatose HFE 2005

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HYPERFERRITINEMIE

Protéine de stockage du fer et de la réaction inflammatoire

Hypoferritinémie = manque de fer Hyperferritinémie = trop de fer ?

Ferritine augmentée

Femme > 200 ng/ml / 30 ng < ménopause / 80 ng après ménopause Homme > 300 ng/ml

Pathogénie

Le rôle du fer non lié à la transferrine et de l’hepcidine* sont essentiels * En particulier pour les hémochromatoses de type I, II et III

(cf références)

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HYPERFERRITINEMIE

Mécanismes et étiologies 1. Surcharge en fer (Hémochromatoses…) 2. Inflammation VS, CRP 3. Lyse cellulaire

- Hépatique : ALAT- Hémolyse : NFS, réticulocytes - Musculaire : CPK, aldolase

4. Induction de la synthèse - Alcool

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HYPERFERRITINEMIE Les causes

Fréquentes

Acquises - Alcool - Syndrome métabolique - Hépatite (aiguë ou chronique) - Inflammation

Génétiques - Hémochromatose liée à HFE

Rares

Acquises- Excès d’apport (transfusion, per os) - Syndrome d’activation macrophagique

Génétiques - Hémochromatoses non liées à HFE - Mutations de la L-ferritine (+/- cataracte)

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Tableau 1 : Les causes avec une surcharge viscérale en fer sont en gras (elles le resteront dans la suite de cet exposé)

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QUATRE SITUATIONS ACQUISES

Fréquentes

- Alcool - Syndrome métabolique- Hépatite (aiguë ou chronique) - Inflammation

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ALCOOLL’alcool est inducteur de la synthèse de la ferritine

La saturation de la transferrine peut-être augmentée en cas de cytolyse

• A évoquer - toujours… (cause isolée ou co-morbidité) - devant une ferritinémie fluctuante, parfois > 1000 ng/ml

• Rechercher - macrocytose, - augmentation de la GGT - élévation des transaminases prédominant sur les ASAT - thrombopénie - augmentation des IgA - hyper-triglycéridémie

• Doser si besoin - CDT, carbohydrate deficient transferrin (augmentée ?) - alcoolémie

• Abstinence - sidérémie : baisse rapide (< 1 semaine), ferritine, plus lente (3 mois)

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SYNDROME METABOLIQUE (SM)

Cause la plus fréquente d’hyperferritinémie La saturation de la transferrine est le plus souvent normale

• Devant - surpoids (inconstant)- HTA - dyslipidémie (trigycérides, baisse du HDL cholestérol)- diabète (type II) - hyperuricémie (La ferritine est souvent entre 600 et 1200 ng/ml)

• Aussi devant - notion familiale - stéatose hépatique en échographie (« foie de surcharge »)

• Eliminer autres causes de maladie du foie • Si ferritine > 500 ng/ml - IRM : si concentration hépatique en fer > 3 N : saignées (ici à un rythme « tranquille » : 250 ml tous les 15 jours)

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HEPATITE

La saturation de la transferrine est souvent augmentée

• Hépatite aiguë ou chronique • Quelle qu’en soit la cause • Si cytolyse « significative » (plusieurs centaines d’UI/ml)

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INFLAMMATION

L’inflammation augmente la ferritine abaisse la sidérémie et la saturation de la transferrine (Tf)

• Hyperferritinémie habituellement modérée (< 500 ng/ml) - hyposidérémie - baisse de la saturation de la Tf

• ATTENTION Lorsque l’on recherche une augmentation de la saturation de la Tf, (cas de l’hémochromatose génétique de type 1), il faut s’assurer de l’absence de syndrome inflammatoire (CRP, VS)

•Au cours de la maladie de STILL, l’hyperferritinémie est souvent très marquée (> 10000 ng/ml)

•Hyperferritinémie modérée au cours de : - Maladies malignes (viscérales ou hématologiques) - Hyperthyroïdie

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UNE CAUSE GENETIQUE

Fréquente

Hémochromatose liée à HFE

La saturation de la transferrine est le plus souvent > 80% (N < 45%)

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HEMOCHROMATOSE HFE (type I, mutation C282Y homozygote)

Rôle pathogénique majeur de l’hepcidine et de l’augmentation du fer non lié à la transferrine

Rappels - L’hétérozygotie C282Y (p.Cys282Tyr) ou H63D ne perturbe pas le métabolisme du fer - L’hétérozygotie composite C282Y/H63D peut donner une élévation modérée de la saturation Homozygotie C282Y - Expression phénotypique variable - La pénétrance est faible (Cf les différents stades sur diapo suivante)

Saturation de la transferrine (Tf) augmentée (en l’absence de syndrome inflammatoire) - Ne demander le test génétique que devant l’ association : augmentation de la saturation de la Tf et augmentation de la ferritine

Ferritine > 1000 = toxicité viscérale - si : ferritine < 1000, pas d’hépatomégalie, ASAT = N : pas de fibrose significative (biopsie inutile) - si saturation augmentée et ferritine > 1000 (stade 2, cf tableau suivant) = indication des saignées avec comme objectif une ferritinémie < 50

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HEMOCHROMATOSE Type I Classification de l’HAS (Haute Autorité de Santé) / 2005

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Stade 0 (100%)

Stade 1 (75%)

Stade 2 (50%)

Stade 3 (25%)

Stade 4 (< 10%)

Génétique Biochimique Clinique

Saturation > 45%

Ferritine F > 200 ng/ml H > 300 ng/ml

Asthénie Arthralgies

Coeur Diabète Cirrhose

Glycémie ALAT -> Echo

ECG -> Echo coeur Testostérone

Ostéodensitométrie

Tableau 2

HYPERFERRITINEMIES Les causes rares

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Acquises-Excès d’apport (transfusion, per os) -Syndrome d’activation macrophagique (SAM)

Génétiques - Hémochromatoses non liées à HFE - Mutations de la L-ferritine (+/- cataracte)

Les causes soulignées comportent une surcharge viscérale en fer

ANOMALIES ACQUISES Rares

•Excès d’apport - Transfusion - Supplémentation orale - Dysérythropoïèse

•Syndrome d’activation macrophagique - Hyperferritinémie majeure- Contexte infectieux (Virus EBV, herpès…) ou hématologique

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ANOMALIES GENETIQUES Rares

• Surcharges en fer génétiques, non HFE 3 phénotypes (cf tableau suivant) a) Hémochromatoses (HC) avec déficience de l’hepcidine - HC juvéniles, de type 2A et 2B - HC de type 3 b) Maladie de la ferroportine (HC de type 4A) c) Acéruloplasminémie héréditaire

• Mutation de la L Ferritine +/- cataracte (pas de surcharge en fer)

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SURCHARGES EN FER GENETIQUES Non liées à HFE (1)

Hémochromatoses (HC) avec déficience en hepcidine (comme l’HC de type 1)

Saturation transferrine (Tf) augmentée

HC juvénile 2A Gène de l’hémojuvéline

(HJV ou HFE2) Rare

HC juvénile 2B Gène de l’hepcidine

(HAMP) Rarissime

HC de type 3 Sujet jeune et adulte

Gène du récepteur de la Tf de type 2

Age jeune (habituellement < 30 ans) Hypogonadisme hypogonadotrope

Atteinte cardiaque

Tableau proche de celui de l’HC de type 1

Tableau 3

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SURCHARGES EN FER GENETIQUES Non liées à HFE (2)

Maladie de la ferroportine HC de type 4A, assez fréquente

• Mutation du gène de la ferroportine (SLC40A1) • Seule HC à mutation dominante • Entrave à l’export du fer : des entérocytes et des macrophages

• Sidérémie et la saturation de la transferrine : pas augmentés, voire bas

• Surcharge en fer surtout macrophagique (en IRM, aspect de « foie gris » et de « rate noire »)

• Peu délétère (absence de fer non lié à la transferrine)

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SURCHARGES EN FER GENETIQUES Non liées à HFE (3)

Acéruloplasminémie héréditaire Baisse de la saturation de la transferrine, avec parfois anémie

• Mutation du gène de la céruloplasmine Baisse de l’activité ferroxydase nécessaire à la sortie du fer cellulaire

• Surcharge hépatocytaire sans surcharge splénique (comme dans l’HC de type 1, aspect IRM de « foie noir » et de « rate blanche »)

• Surcharge cérébrale (troubles cognitifs et extra-pyramidaux)

• Diagnostic : effondrement de la céruloplasminémie ou plus rarement, seulement de l’activité ferroxydasique

DEUX MALADIES RARES SANS SURCHARGE EN FER

• Syndrome hyperferritinémie-cataracte- Histoire de cataracte familiale ? (pas toujours évidente)- Parfois seul l’examen ophtalmologique systématique décèle la cataracte

• Maladie de Gaucher - Thésaurismose macrophagique- Hyperferritinémie nette (1000-2000 ng/ml), sans hypersidérémie, ni augmentation de la saturation de la transferrine- Splénomégalie

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CONCLUSIONS

L’évaluation de la saturation de la transferrine est une clé importante • Elevée En l’absence d’une cytolyse majeure (d’origine hépatique ou musculaire) il peut s’agir : - d’une hémochromatose (HC) liée au gène HFE (type 1) (++) - sinon d’une exceptionnelle hémochromatose non liée à HFE, a) chez un sujet jeune ( < 30 ans) : HC juvéniles de type 2A et 2B b) chez un adulte : HC de type 3 ou 4

• NormalePlusieurs possibilités : a) cytolyses b) inflammation c) syndrome métabolique (+++) d) mutation de la ferroportine, acéruloplasminémie

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Le meilleur traitement d’une surcharge en fer reste la saignée Cas particuliers : chélateur du fer (Deferasirox)