Esquizofrenia Resistente

Dr. Eduardo Rivas C.Médico Psiquiatra

Nov./2006

Definiciones:

Un 30 % de pacientes son resistentes al tto. Los criterios mayoritariamente aceptados para

definir la resistencia al tratamiento en la esquizofrenia fueron desarrollados inicialmente por Kane en 1988.

Actualmente para la evaluación de los niveles de falta de respuesta o resistencia al tratamiento se utiliza la escala BPRS, la escala PANSS y la Independent Living Skills Survey (ILSS).

Según Marder (1996) existen 3 tipos de esquizofrénicos que no mejoran:1. Aquellos en los que persisten síntomas

positivos a pesar de un tratamiento correcto y que pueden mejorar con la adicción de otros fármacos

2. Pacientes que no pueden soportar los efectos secundarios no verdaderos resistentes, sino más bien intolerantes

3. Pacientes en los que persisten los síntomas negativos y que pueden, mejorar con uno nuevo.

Keefe (1999) subgrupo de esquizofrenia resistente

Edad precoz de inicio Grave deterioro funcional Pobre respuesta al tratamiento Anomalías estructurales cerebrales Mayor carga de trastornos psicóticos en

familiares, síntomas negativos graves Correspondería a la descrita como “demencia

precoz” por Kraepelin.

Puntos a considerar:

1. Tipo de esquizofrenia 2. Historia de abuso de sustancias3. Cumplimiento y tolerancia de los

tratamientos4. Presencia de signos neurológicos

menores.

Neurobiología de la Esquizofrenia Resistente De acuerdo a estudios de neuroimagen los

esquizofrénicos resistentes presentan atrofia cortical con mayor frecuencia que los esquizofrénicos no resistentes.

En un estudio de 40 casos de pacientes esquizofrénicos con RM 95 % de los resistentes presentaban atrofia determinada por medición global de volumen cerebral frente al 60 % de los no resistentes

Pacientes con historia de complicaciones perinatales tienen pobre respuesta al tto.

Eventos prenatales como infecciones pueden estar relacionados a un menor volumen cerebral

Hipótesis Dopaminérgica Existe una forma de adaptación química a la medicación

antipsicótica conocida como “psicosis supersensitiva” Puede ser resultado de una elevada actividad

dopaminérgica en las vías mesolímbicas y mesocorticales en respuesta a bloqueo crónico de D2

Este tipo de psicosis es actualmente mas común en los pacientes con buen pronostico

Algunos estudios post-mortem de crónicos tratados hablan de un incremento en la densidad de D2 mientras que en otros estudios no se encuentra este incremento

Finnish y col (2003) estudiaron esquizofrénicos con mala respuesta a antipsicóticos típicos eran mas propensos a tener una menor actividad de MAO-A y COMT

Hipótesis Glutamatérgica Faber y cols. (2003), modelo basado en la

hipofunción del receptor NMDA-glutamato que provoca una disminución de la inhibición GABA de las proyecciones corticales excitatorias

Antagonistas NMDA como la fenciclidina (bloqueada por Clozapina y Lamotrigina) causan trastornos del pensamiento, percepción y conducta de tipo psicotico que no responden totalmente a los antagonistas D2

Estudios recientes con RM en esquizofrénicos paranoides dx hace 6 años demostraron un elevado glutamato en regiones prefrontales e hipocampo comparado con controles.

Pautas de Tratamiento:1. identificar claramente los síntomas positivos y

negativos. El manejo debería abordarse por el síntoma

2. utilizar los fármacos sistemáticamente en dosis adecuadas durante 4 a 6 semanas

3. considerar que la intolerancia al tratamiento, la falta de adhesión, el apoyo social inadecuado y el enfoque psicosocial inapropiado pueden simular resistencia terapéutica

4. priorizar la administración de un único agente y no de múltiples fármacos

5. prevenir los efectos adversos extrapiramidales6. mantener una actitud terapéutica positiva.

http://www.siicsalud.com/main/siiconsu.htm

Si los síntomas agudos no ceden, luego de la administración de dos antipsicóticos durante al menos 6-12 meses.

La resistencia puede ser debida o a un problema psicofarmacológico (ajustar las dosis y el tratamiento), o a un problema clínico, esto es la naturaleza de la enfermedad, que puede ser crónica o subcrónica.

Medidas: asegurar la incorporación correcta del medicamento al paciente, pues ante la duda deberá dosarse el psicofármaco antipsicótico en sangre (hecho no habitual),

Evaluar que algunas psicosis duran un tiempo mayor, darle tiempo a la psicosis. Se puede establecer que unos 30 días son un tiempo razonable para iniciar un plan de mayor dosificación.

La conducta terapéutica es duplicar la dosis inicial Por ejemplo: haloperidol 40 mg./ día, durante 30 días más. Examinar la posibilidad de cambiar por otro antipsicótico: mejor un atípico.

Cabe la posibilidad de asociar con otro atípico o con un típico. Por ejemplo: olanzapina plus risperidona; olanzapina plus haloperidol; olanzapina plus trifluoperacina, etcétera.

Por lo tanto, la secuencia de tratamiento frente a una esquizofrenia resistente sería: típicos, atípicos ,mezclas ,TEC.

El fracaso de esta secuencia junto con las medidas integrales del tratamiento harían suponer que estamos frente una forma resistente de tratamiento.

No olvidar que el 35% de las psicosis agudas tendrá un curso crónico, un 35% mejorará rápidamente con tratamiento, y un 35% restante mejorará moderadamente en el tiempo.

Además, siempre se presentarán las formas clínicas de defecto que son naturalmente resistentes.

Una situación generadora de resistencia es la depresión postesquizofrénica, que puede ser debida, ya sea, a la enfermedad en curso, a una reacción del mismo paciente frente a su enfermedad o, a una acción farmacológica de la medicación antipsicótica.

Esquizofrenia Tipo I (Crow). Buen pronóstico: Síntomas positivos (Andreasen)

Delirios, alteraciones sensoperceptivas y desorganización conductual

No son los síntomas nucleares en la esquizofrenia La discapacidad del paciente depende más de

otros tipos de síntomas (negativos, cognitivos, etc.) Son útiles para detectar las fases agudas o brotes Suponen mal pronóstico sólo cuando persisten a

pesar de los tratamientos Su presencia está ligada a hiperfunción

dopaminérgica en el S. límbico y N. accumbens Buen pronóstico ?

Tandon y cols., 1995

Esquizofrenia Tipo II (Crow). Mal pronóstico: Síntomas negativos(Andreasen)Aunque las definiciones son variables, existe un grupo

de síntomas negativos aceptados por la mayoría: Embotamiento afectivo Retraimiento emocional Apatía Alogia Desmotivación Anhedonia Peor pronóstico?

Tandon y cols., 1995

Factores de buen pronóstico: Estrés psicosocial elevado asociado al

inicio del brote psicótico Antecedentes familiares de trastornos

afectivos Predominio de síntomas positivos

presentes durante corto tiempo Buen ajuste premórbido Inicio agudo de los síntomas

Factores de buen pronóstico: Menor número de episodios psicóticos y

menor duración de éstos Adhesión al tratamiento farmacológico Ser mujer Estar casado (en varones) Baja emoción expresada en la familia Menor duración de los síntomas antes de

recibir tratamiento

Alta Prevalencia y Mortalidad

Según la OMS la esquizofrenia es la 8ª causa de minusvalía en el mundo.

Prevalencia 0,6 % al 1 % (Prevalencia de pacientes resistentes varía del 13 % al 43 %)

Suicidio en el 5 % al 10 % Comorbilidad con alta incidencia Problemas como vivir en la calle y

encarcelación son frecuentes.

Condiciones Comórbidas

Abuso de sustancias del 20 % al 40 % Tabaquismo del 60% al 90 % Trastornos del animo del 10% al 20 % EPOC, TB, diabetes, hepatitis B y C,

HIV, y enfermedades cardiovasculares Frecuentemente subdiagnosticada y

subtratada.

Alteraciones en la atención y el reconocimiento de emociones Los pacientes refractarios muestran un patrón eléctrico

cerebral diferente a los no refractarios. Se utilizaron potenciales evocados (p300) que refleja la

focalización de fuentes atencionales cuando interviene la memoria de trabajo

Existe un disminución de amplitud en la esquizofrenia lo que provoca déficit de atención selectiva (entre refractarios y no refractarios)

y mayor falta de reconocimiento de expresiones faciales por presentar mayores problemas en el procesamiento de estos datos relacionado con la dosis del neuroléptico

Ramos, et al 2001

Papel de la serotonina en la Corteza Prefrontal (CPF) la CPF se inerva densamente por axones

serotoninérgicos y que expresa algunos receptores para la 5-HT en alta densidad, principalmente los receptores 5-HT1A y 5-HT2A

Además, agonistas no selectivos de los recept 5-HT2A, como LSD o DOI, poseen propiedades alucinógenas,

Los antipsicóticos atípicos presentan un perfil de actividad farmacológica distinto de los antipsicóticos convencionales, bloqueadores de los receptores de dopamina D2.

M. Puig, P. Celada, F. Artigas 2004

Papel de la serotonina en la Corteza Prefrontal Los antipsicóticos atípicos son igual o más efectivos

que los fármacos convencionales y presentan una mayor afinidad por el receptor 5-HT2A que por los receptores D2

Esta menor afinidad por los receptores D2 se traduce en un menor bloqueo de las acciones de la dopamina en la vía nigroestriatal y, en una reducción drástica de los efectos secundarios motores.

Recientemente se ha relacionado al receptor 5-HT2A localizado en la CPF con la memoria operativa y se han asociado distintos alelos con la capacidad memorística en humanos.

M. Puig, P. Celada, F. Artigas 2004

Reducción de sustancia blanca En los pacientes con esquizofrenia se han observado

reducciones en el volumen de la sustancia blanca, pero no en sus familiares asintomáticos

Tanto en los pacientes de esquizofrenia como en los de trastorno bipolar se observó una clara reducción de los genes clave relacionados con los oligodendrocitos y los relacionados con la mielina

Se ha sugerido que una mielinización inadecuada por falta de un desarrollo normal o ruptura de la mielina en áreas frontales y de asociación puede contribuir a la progresión de síntomas después de la aparición de la enfermedad.

Lo anterior es apoyado por la similitud de las manifestaciones clínicas de algunas enfermedades de la sustancia blanca, como la leucodistrofia metacromática y el síndrome de eliminación del 22q11 con la esquizofrenia.

Alteraciones del Metabolismo de las Lipoproteínas La asociación de la esquizofrenia con

alteraciones en proteínas involucradas en el metabolismo de los lípidos como las apolipoproteínas D, E y L

Algunos de los antipsicóticos atípicos parecen aumentar las concentraciones de apolipoproteína D en el cerebro, por lo cual se ha sugerido que estas drogas pueden producir efectos terapéuticos e influir en el metabolismo anormal de lípidos y en la mielinización

Lipoproteína D

La expresión de la apo D aumenta en el suero y el cerebro de los sujetos con esquizofrenia y trastornos bipolares, y actúa de nuevo como marcador de dichas patologías nerviosas.

La primera relación de la apo D con este tipo de patologías surgió de los estudios realizados sobre el estriado de roedores tratados crónicamente con un fármaco neuroléptico, la clozapina.

Los animales tratados presentaban un aumento en la expresión de la apo D en diversas regiones de la sustancia blanca. Mayormente en los astrocitos.

Existen diferencias regionales de acumulación de apo D en el SNC entre los pacientes con esquizofrenia y aquellos con trastorno bipolar

Interneuronas Corticales Gagaérgicas el malfuncionamiento de las interneuronas se ha

asociado con la esquizofrenia y con algunos tipos de trastorno bipolar (también implicada la mielinización)

La corteza prefrontal de esquizofrénicos, por ejemplo, presenta una reducción significativa de los terminales inhibidores de las células en candelabro un tipo de interneurona gabérgica sobre las neuronas piramidales.

Defectos en la transmisión gabérgica cortical parecen estar relacionados con otras formas de psicosis, como aquellas que aparecen asociadas a algunos tipos de epilepsia o al consumo de drogas, o aquellas relacionadas con el parto y la menopausia

Historia de los Antipsicóticos

Rango de Dosis

Medicación Dosis Adultos HPL 10 mg oral

Risperidona 4 – 16 mg 4 mg

Olanzapina 10 – 20 mg 15 mg

Quetiapina 150 – 800 mg 600 mg

Ziprasidona 40 – 160 mg 160 mg

Aripiprazole 15 – 30 mg 15 mg

Eficacia de los Antipsicóticos Atípicos

CLOZAPINA Es una dibenzocepina Superior 60% a CPZ + de 300 mg./d Clozapina 38 % flufenazina 5 % ↓ síntomas +/- Recidivas (20%) típicos (86%) 11% presentan extrapiramidalismo (SEP) 83% menos hospitalizaciones Agranulocitosis en un 1 %, Convulsiones 2 %

↑ peso, sedación, sialorrea, taquicardia, hipotensión, fiebre, miocarditis 30 de 250.000 pacientes en tto., de los que 17 fallecieron.

Mejoría en memoria, fluidez y aprendizaje verbal

Actualmente hay pacientes resistentes a ella

RISPERIDONA Es un derivado benzisoxazólico Es un antagonista de 5-HT2, D2, A1, A2, y H1 V/2 27 h hidroxirisperidona, 2-4 h Risperidona ↓ potencia que haloperidol Mejor manejo de síntomas negativos que HLP PANSS 33% frente a 24 % de HLP 20 % menos hospitalizaciones Menos SEP que con HLP? Somnolencia 33 % e hipotensión 18% ↑ peso, ↓ deseo y disfunción eréctil. Mejoría en memoria, vigilancia y atención

OLANZAPINA Es un derivado tienobenzodiazepínico Actividad D1, D2, D4; 5HT2A, 5HT2C, ↓ 5HT3, 5HT6 Alta afinidad por receptor H1; A1 y A2 ↓ que

clozapina ↓ interacc. medicamentosas ↓ afinidad por CYP 450 V/2 entre 27 y 36.6 horas ↑ en mujeres y ancianos Hepatopatías mod. e insuficiencia renal no afectadas Capacidad de ↓ síntomas negativos BPRS ↓ de síntomas en 11 % frente a 8 % del HLP Dosis altas provocan parkinsonismo No provoca ↑ de la prolactina ↑memoria inmediata y organización visual frente

HLP Eleva el nivel de glicemia, (diabetes 289 casos)

QUETIAPINA Es un derivado dibenzotiazepínico Relacionado con clozapina y olanzapina Receptores (D1,D2, 5HT1a, 5HT2a, H1, a1 y

a2) con una mayor afinidad relativa por receptores 5HT2 que por los D2

V/2 3 a 6 horas Interfiere con CYP 3A4 interacciona con CBZ,

Fluvoxamina, Ketoconazol, Eritromicina Actúa mejor sobre síntomas + que el placebo Mejora los síntomas – como aplanamiento,

aislamiento, apatía Mejora razonamiento y fluidez verbal

ZIPRASIDONA

Es un derivado benzisoxazólico como risperidona

Aprobada por la FDA en 2001 Baja afinidad por D2 y alta por 5HT2 (mayor de

todos los atípicos) Bloquea la recaptación de NA a bajas dosis

podría tener utilidad antidepresiva V/2 oral 4 horas No provoca SEP pero si nauseas y vómitos Tan efectiva como HLP Prolongación del intervalo QT del EKG

(arritimias)

ARIPIPRAZOLE, 3ª Generación Bristol-Mayers & Squib, “Abilify” FDA 2002 Agonista Parcial D2 y 5HT1A, y Antagonista 5HT2A. ↓ la actividad dopaminérgica excesiva en la vía

Mesolímbica ↑ la actividad dopaminérgica deficiente en la vía

Mesocortical La respuesta a largo plazo 52,4% vs. 44% de HLP. Pequeño porcentaje de ↑ peso, puede inducir

hiperglicemia Única toma diaria Menos episodios de SEP, no ↑ prolactina; ni →

intervalo QT

Medición del factor de crecimiento nervioso (NGF)

Gracias por su atención

EDVARD MUNCH(1863 – 1944)“El grito” 1893

"La enfermedad, la locura y la muerte eran los ángeles negros que vigilaban mi cuna“.