ATAXIA TELANGIECTASIA

(síndrome de Louis-Bar)

Núria Barba BoschDel Gen al Cromosoma

Màster de Biologia Cel·lular Curs 2009-2010

CARACTERÍSTIQUES FENOTÍPIQUES Ataxia cerebelar (dificultat en el control del moviment i de l’equilibri)

• Marxa atàxica en els primers 2 o 3 anys d’edat• Apràxia ocular (no moviment voluntari de l’ull)• Parla disàrtrica (dificultat en l’articulació de les paraules)• Baveig• Distonia• Coreoatetosi (moviments involuntaris)

Telangiectàsies (dilatació dels vasos sanguinis)

Hipersensibilitat a radiacions ionitzants

Immunodeficiència cel·lular i humoral

Elevat risc de desenvolupar leucèmies o tumors malignes

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Ataxia-telangiectasia1.gif

PROGNOSI

No existeix un tractament específic per combatre aquesta malaltia

Tractament dirigit a símptomes específics

En cas de patir càncer, no es poden tractar amb dosis convencionals de tractament amb radiació

Esperança de vida és generalment al voltant dels 20 anys; quasi tots els afectats moren abans dels 39 anys:• Primera causa de mort: pneumonies infeccioses o broncoaspiració• Segona causa de mort: càncers

Seminars in Pediatric Neurology 2003

ETIOLOGIA DE LA SÍNDROME Mutacions en el gen atm, localitzat al locus 11q22-23, donen lloc a

deficiències en l’expressió de la proteïna ATM

Proteïna ATM, de 3065 aa, és una serina/treonina kinasa que fosforila una varietat de proteïnes involucrades en la resposta al dany cel·lular per lesions en el DNA

Funcions:• Inicia cascada de senyalització en resposta a trencaments

de doble cadena i coordinada la resposta cel·lular

• Regulació de proteïnes dels punts de control del cicle cel·lular:p53, CHK2, BRCA1 i NBS1

EMBO reports 2004

INCIDÈNCIA I TIPUS D’HERÈNCIA

Poc freqüent (1:40.000 – 1:100.000)

Autosòmica recessiva

1 o 2% de la població portadora (heterozigota): individus sans

Poblacions endogàmiques la freqüència d’heterozigots augmenta i, per tant, també la incidència de la malaltia

PROVA DE DIAGNÒSTIC GENÈTIC

Diagnòstic citogenètic:

• SCE (intercanvi de cromàtides germanes)

• Anàlisi de quadrirradials

• Cultiu amb PHA i Cariotip: detecció d’anomalies cromosòmiques espontànies: inv(7), t(7;7), t(7;14), t(X;14), t(14;14) i inv(14)

PROVA DE DIAGNÒSTIC GENÈTIC Diagnòstic molecular:• Estratègies d’screening de vàries mutacions:

Haplotyping a regió ATM per marcadors microsatèl·lits

cDNA per PTT (test de proteïna truncada)

SSCP (polimorfisme de conformació de cadena simple)

dHPLC (cromatografia líquida d’alta resolució desnaturalitzant)

CONSELL GENÈTIC En individu afecte:• Si trobes origen (mutació) coneixes malaltia.

En casos de familiars afectes:• Diagnòstic genètic prenatal: per amniocentesi o

coriocentesi:• Estudi de SCE• Estudi de la mutació gènica

• Els pares d’un nen amb aquest transtorn poden tenir un augment lleu en el risc de càncer, per tant, s’hauran de sotmetre a proves de detecció de càncer més exhaustives. El càncer de mama en aquestes dones és el més clarament associat amb l’heterozigosi per A-T.

BIBLIOGRAFIA Perlman S., Becker-Catania S. and Gatti R. (2003): Ataxia-telangiectasia: diagnosis

and treatment. Seminars in pediatric neurology 10: 173-182. McKinnon P. J. (2004): ATM and ataxia telangiectasia. EMBO reports 5: 772-776 Delfino M., Bruzzone R., et al (2006): Ataxia-telangiectasia. Arch Pediatr Urug 77:

154-158 Lavin M. F., Kozlov S., et al (2005): ATM and cellular response to DNA damage.

Genome Instability in cancer development : 457-476 Biton S., Barzilai A. and Shiloh Y. (2008): The neurological phenotype of ataxia-

telangiectasia: solving a persistent puzzle. DNA repair 7: 1028-1038 Lavin M. F. (2008): Ataxia-telangiectasia: from a rare disorder to a paradigm for cell

signalling and cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology 9: 759-769 Meyn M.S. (1999): Ataxia-telangiectasia, cancer and the pathobiology of the ATM

gene. Clin Genet 55: 289-304 http://www.ataxiatelangiectasia.es http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=208900

GRÀCIES