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LE SYSTEME
DU COMPLEMENT KERBOUA K.
Corresponding: [email protected]
DEUXIEME ANNEE DE MEDECINE DENTAIRE DE L’UNIVERSITE D’ORAN
Immunité innée On l’appelle aussi l’immunité naturelle. Elle intervient dès l’entrée de l’antigène dans l’organisme grâce à l’action de cellules telles que les phagocytes, les polynucléaires neutrophiles ou les macrophages ; mais aussi grâce à l’action de molécules solubles (Complément, défensines) qui vont recouvrir le micro-organisme lors de son entrée et ainsi faciliter son élimination par les cellules phagocytaires.
l’exudat inflammatoire qui baigne dans l’espace entre la muqueuse genigivale et la surface de la dent: sulcus Contient
1. les protéines du complement à 80% de leurs concentrations sanguines 2. Et plus de 90% de neutrophiles
Ces mécanismes vont induire alors une inflammation précoce qui va permettre l’activation de la réponse immune adaptative.
IMMUNITE INNEE
IMMUNITE DE LA DENT
complement
Toll-like receptor
ORGAN DENTAIRE
Réponses antimicrobiennes et inflammatoires
initiation de la réponse IMMUNE ADAPTIVE
1. Reconnaissance de motifs: Soi altére et Non soi
2. Reconnaissance de “l’absence du soi”
LE MICROBIOTE SYMBIOTIQUE
HOMEOSTASIE/INTEGRITE
Neutrophiles
Macrophages
Lymphocytes NK
Les défensines C. dendritiques
INTRODUCTION
LE SYSTEME
DU COMPLEMENT
Les proteines du complement sont synthetisees principalement par 1. les hepatocytes (90% des protéines solubles sauf le C1q, fD, C7 et le facteur P) 2. La ligné myeloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q) 3. Les neutrophiles et les cellules endothéliales sous stress de césaillement (Le facteur P
properdine) 4. Les adipocytes pour le Facteur D. • Circulent dans le serum sous forme inactive comme pro-enzymes (Zymogenes) • Designés par numéros (par ordre de découverte pour la voie classique) , lettres (Voie alterne), ou noms composés(pour les récepteurs et les régulateurs) • les fragements peptidiques formes par l’activation d’un composant: Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation Les petits fragments: induisent une inflammation locale
1. L’activation du complement
50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+Recepteurs
Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteurs du complément") s'activant en cascade. Il est considéré comme faisant partie de l'immunité innée. L'activation conduit au recrutement des phagocytes et ensuite faciliter leur fonction de phagocytose => Première fonction du complément = Opsonisation et signal de danger (Inflammation) L'activation peut conduire aussi à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans la membrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction => La fonction Historique du complément = LYSE CELLULAIRE. L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation de fragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du système immunitaire (macrophages, lymphocytes B, ...) => Deuxième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE ET INFLAMMATION. Peuvent également l'activer: des cellules tumorales, allogéniques (GR d'un autre groupe), des cellules altérées de l'hôte (rôle physiopathologique du complément dans les maladies autoimmunes)
Faciliter la phagocytose: Opsonine C3b
C3
C3a C3b
Contraction de muscles lisses Degranulation des mastocytes: (histamine, leukotrienes) Modifications vasculaires: dilation, augmentation de la permeabilite (oedemes)
1.Le zymosan (Levures) 2.le LPS (Bacteries gram négatif)
3.L’acid teichoique (Bacteries gram pos) mannose
1. CRP liant le soi ou le non soi 2. Complexe une IgM ou deux IgG avec un Antigen
Inflammation
Recrutement: Anaphylatoxine C3a
C3 convertase
Neutrophiles Macrophages Mastocytes
Surfaces cellulaires etrangeres
Pauvres en charges negatives
Tres Importante lors de la perte de
l’Immunite passive en neonat
I. ACTIVATION
C1
C2
C2b
C2a
C4
C4b
C4a
C2a C4b C3 convertase classique
Bb
C3
H2O
FB
Ba
Bb
C3
C3 convertase alterne
Properdine (FP)
CRP Ac
FD
Surfaces cellulaires etrangeres Pauvres en
charges negatives
Tres Importante lors de la perte de l’Immunite passive en neonat
II. AMPLIFICATION
C2a C4b
Bb C3
C3b
C3b
C5 convertase classique
C5 convertase alterne
Pourquoi les complexes immuns uniquement et pas les anticorps seuls activent la voie classique?
Le C1
Une IgM Circulante
1. La formation de complexes Ag-Ac induit un changement conformationnel dans la portion Fc de l’IgM qui expose au moins TROIS sites de fixation de C1q
2. Chaque molecule C1 doit fixer au moins DEUX tetes globulaires de C1q pour une interaction stable
Une IgM Mais Deux IgG
+++++++
C3 convertase classique
C3 convertase alterne
C5 convertase alterne
C5 convertase classique
A. Inactivation Spontanee
B. Regulation Proteique de l’activation du Complement
FI
iC3b
C3a-des Arg C5a-des Arg
FI
1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement
Plusieurs proteines regulatrices dont la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of Complement Activation) sur le chromosome 1 chez les humains
C1s
III. REGULATION
1. Rôle de défense anti infectieux
Seul et donc en réponse immédiate : 1. par activation directe de la voie alterne
2. par activation de la voie classique autre que les anticorps (CRP++)
En synergie avec l'immunité adaptative, après activation par des complexes immuns (Ac IgM ou IgG)
Les effecteurs :
1. C3b et C4b fixés sur une cible => opsonisation 2. C4a, C3a, C5a => inflammation 3. C3b => activation (et régulation ) des lymphocytes B production d’anticorps
la cytotoxicité
Le complexe actif est : MAC (avec plusieurs C9 ) pour le complément (ressemble au Perforine pour les lymphocytes T) Complément et défense anti infectieuse Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative) reposent sur le principe de la perforation de la membrane de la cible. Perforin = pore-formingprotein (perforin).
3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT
a. LYSE CELLULAIRE
b. ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION
•Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b)
•récepteurs au C3b exprimés sur les phagocytes (CR1: 5 000 par phagocyte au repos et 50 000 par phagocyte activee)
3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT
Le complexe d’attaque membranaire (CAM)= C5b+C6+C7+C8+plusieurs molécules de C9
Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface des érythrocytes (90% de CR1 du sang).
Elimination par phagocytose via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et des fragments du complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c)
2. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS
CR3 et CR4
CR1
Defaut dans l’activation du complement
Echec dans l’elimination des Complexes immuns
Deposition dans les parois de vaisseaux et tissus (reins, peau, cerveau, coeur, poumons..etc)
Induire une inflammation locale
3. INFLAMMATION
Via les anaphylatoxines C3a et C5a Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les récepteurs au C3a et C5a (CD88). La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne: => la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilic chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes / basophiles => un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles
4. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux CR1 et CR3
5. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP
COMPSTATIN
1. La parodontite Le résultat directe du déséquilibre de la flore commensale qui
provoque une activation anormale du système du complément
Inhibiteur du C3 ROMPRE LE CERCLE VICIEUX
2. Déficit en inhibiteur de la C1-estérase et angiœdème Œdèmes récidivants et transitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses gastrointestinales, et les muqueuses des voies respiratoires supérieures.
Déficit héréditaire ou acquis
1=> type I (classique) (85 % des cas) : déficit de synthèse
2=> type II (variante) (15 % des cas) : synthèse normale ou même augmentée d’une protéine non fonctionnelle (mutations affectant le site actif de la protéine)
Transmission autosomique dominante Fréquence: entre 1/50.000 et 1/100.000
B. Déficit acquis •symptômes plus tardifs (> 40 ans) •absence d’angioœdème dans la famille •déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH •le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autres processus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections
A. Déficits héréditaires
Peut être déclenché par une extraction dentaire
l’acide tranexamique (3g/jour) ou le danazol (dose maximale 600 mg/j), il peut augmenter le taux de C1Inh à plus de 50 % du taux normal et ainsi protéger les patients de toute crise, ce qui est utile en cas d’intervention chirurgicale ou de soins dentaires. Un dosage du C1Inhibiteur avant l’intervention est conseillé afin de vérifier que le patient est répondeur au danazol : le patient peut être opéré si le taux de C1Inh atteint 60 % de la normale.