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CONTROVERSIAS EN ENFERMEDAD CELIACA
Dra. Eva Martínez-Ojinaga Nodal
Gastroenterología y Nutrición
Hospital Infantil La Paz
Enfermedad celiacaConceptos: Oslo 2011
Nuevos conceptos: sensibilidad al gluten no celiacaHerramientas diagnósticasNuevos criterios ESPGHAN 2012
PrevenciónLactancia maternaGluten
Definición Alteración sistémica de carácter autoinmune
desencadenada por el consumo de gluten y prolaminas en individuos genéticamente predispuestos. Combinación variable de:Manifestaciones clínicas gluten-dependientesPresencia de autoanticuerpos específicosHLA DQ2/DQ8Enteropatía
OSLO (2011)
CLINICAClásica
(antes típica)DiarreaMalnutriciónSíndrome malabsortivo: pérdida de peso, esteatorrea, edemas
No clásica(antes atípica)
Sin síndrome malabsortivoManifestaciones digestivas/ extraintestinales
CLINICA SEROLOGIA ALT. HISTOLOGICAS
Asintomático/ Subclínico (antes silente)
NO + +
Potencial(antes latente)Latente ESPGHAN 2012
SI
SI/NO
+
+/- / HLA +
-
-
Autoinmunidad celiaca NO + No realizada
OSLO (2011)
Trastornos relacionados con gluten (antes intolerancia/ sensibilidad al gluten)
Dermatitis herpetiformeAtaxia gluten- dependiente
Sensibilidad al gluten no celiaca (SGNC)
OSLO (2011)
SENSIBILIDAD AL GLUTEN NO CELIACA (SGNC)
Manifestación sintomática, por la ingesta de gluten en personas en las cuales ha sido excluida EC y alergia al trigo, y que responde a dieta sin gluten
Ingesta de gluten
Patogénesis
Autoinmune
Alérgica
No AINo alérgica
• EC• DH• Ataxia
• Alergia al trigo
• SGNC
1
2
3
HERRAMIENTAS DIAGNÓSTICAS
Serología: AGA, DGP, ATGt, EMA
HLA
BiopsiaLIES
F. Koning et al. Pathomechanisms in celiac disease. Best Pract Res Cl Ga 2005; 19(3): 373-387
RESPUESTA INMUNE
Innata: LIES de la mucosa Adaptativa: linfocitos submucosa
HumoralCelularAntígeno exógeno: gliadinaAutoantígenos: transglutaminasa tisular
SEROLOGÍA
Anticuerpos antigliadina (AGA) IgA e IgG Anticuerpos antipéptidos deaminados de
la gliadina (anti DGP) IgA e IG Anticuerpos antitransglutaminasa tisular
(ATG) Anticuerpos antiendomisio (EMA)
SEROLOGIA. CONSIDERACIONES
Niveles de IgA. IgG menos específico
Edad Consumo de gluten:
“Provocación” No < 6 meses
Inmunosupresores No muestras en saliva ni heces
AGA IgA/ IgG
S:70-95%. E: 80-94% VPP: 30 % Relación con la ingesta de gluten.
Respuesta inmune normal frente a antígeno. Útiles en < 2 años pero no recomendados
DPG IgG
S:>90% E: >95% VPP: >80% Se elevan solo en celiacos, no en
individuos sanos Especialmente indicados en :
< 2 años Déficit IgA
AGA y DGP
AGA IgG y/o IgA
AGA IgE Anti DGP IgG y/o IgA
EMA y ATGt IgA
EC + - + +
D. Herpetiforme + - +/- +/-
Ataxia + - +/- +/-
Alergia al trigo + + - -
SGNC + - - -
EMA
S: 85-98% E: 97-100% VPP:98-100% IFI: Laboriosa, subjetiva Utilidad:
Confirmar resultado de ATG 2ª muestra para Dx según nuevos criterios
Anti TGt
S: 91-95% E: 95-97% VPP: 95-98% Fácil, ELISA Si > 100 U/ml: atrofia moderada-severa Trangresiones. ATGt IgG vida media mas larga
Anti TGt
Posibles FN: Dieta pobre en glutenEnteropatía pierde proteínas Inmunosupresores< 2 años
Anti TGt
Posibles FP Niveles medios sin EMA (+) Otras enf AIEnf hepáticasTumoresDaño tisular
KITS RAPIDOS (POC)
Semicuantitativo Test combinado Alta S (96%) y E (97%) VPP 68% VPN 99.8 % Teórica utilidad como cribado, siempre
confirmar.
ESTUDIO HLA
HLA DQ2 y/o DQ8 Alto VPN 95% DQ2, resto DQ8 30% portadores sanos. 3% desarrollarán
EC (10% entre familiares) DNA 4 alelos: riesgo SNPs
BIOPSIA• Orientación• Vellosidades/ cripta/ relación vellosidad/cripta• Linfocitosis intraepitelial• Clasificación de Marsh Oberhauer• Análisis de LIES por citometría de flujo• Depósitos de ATGt en la mucosa intestinal
BIOPSIA. OBJECIONES
- Limitaciones: - Mal orientada, muestras inadecuada, lesión
parcheada. NO ESPECÍFICA
- Falsos positivos:
1. Giardiasis2. Sprue tropical3. Enf Crohn4. Enteropatía AI5. Isquemia
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
INTERLAKE ESPGHAN 1990 ESPGHAN 2012
1960 1990 2012
Biopsias 3 1 1/ 0
Provocación Siempre Solo dudosos y menores de 2 años al DX
Solo dudosos
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012
Niños y adolescentes Posibilidad de omitir la biopsia
intestinal Sintomáticos vs asintomáticos /
grupo de riesgo
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012. CLINICA
1. Fallo de medro, pérdida de peso, talla baja
2. Diarrea crónica/intermitente
3. Retraso puberal/ amenorrea
4. Anemia ferropénica
5. Nauseas o vómitos, distensión abdominal, estreñimiento crónico, dolor abdominal*
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012. CLINICA
6. Dermatitis herpetiforme
7. Alteración hepática
8. Fatiga crónica
9. Aftosis bucal recurrente
10. Fracturas óseas ante traumatismo banal/osteopenia/osteoporosis
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012
Sintomatología evidente Elevación ATGt > 10 x VN en 2 muestras EMA + en 2ª muestra HLA de riesgo
SIN BIOPSIA EN:
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012
Asintomáticos Elevación ATGt <10 x VN Casos clinicamente dudosos
CON BIOPSIA EN:
Clinica +
ATG IgA+ IgA*
Positivo Negativo
*Si deficit IgA pedir ATGt IgG
No EC
Reevaluar si:Sintomas severosDeficit IgAOtras enfermedadesIngesta de gluten escasa
Gastroenterologo. Ofrecer posibilidades de como hacer el Dx
ATG > 10 v.n ATG < 10 v.n
EMA y HLA DQ2/8 Endoscopia y biopsiaNo disponible
EMA+HLA+
EMA+HLA-
EMA-HLA+
EMA-HLA-
Marsh 0-1 Marsh 2-3
EC
FN de HLAValorar BI
EC
FP de ATG
FP de Ac FN en BIPosible EC potencial
Caso NO CLARO
Pedir HLAPedir EMARepetir BI con LIES
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESPGHAN 2012. GRUPO DE RIESGO
1. Familiares de 1er grado
2. DM tipo 1
3. Sd de Down
4. Enfermedad tiroidea autoinmune
5. Déficit selectivo de IgA
6. Enf. Hepática autoinmune
7. Sd de Turner
8. Sd de Williams
Asintomático/Gr riesgo
HLA DQ2/8 (+/- ATG IgA+ IgA*)
HLA Positivo HLA Negativo
*Si deficit IgA pedir ATGt IgG
No EC
Pedir ATG IgA+ IgA
ATG > 3 x v.n ATG (-)
EMA
FN de ATGExcluir deficit IgAIngesta de gluten escasa
EMA+ EMA-Marsh 0-1Marsh 2-3
EC
Caso NO CLARO FP de Ac
FN en BIPosible EC potencial
ATG < 3 x v.n
Valorar repetir cada 2-3 años o si aparece clinica
No EC
Endoscopia y biopsia**
**4 + 1 de bulbo +/- LIES
Dieta normal
FP de ATG/elevacion transitoria
Extraccion periodica
Dieta normal
IMPORTANTE
Retirar el gluten cuando se haya completado el proceso diagnóstico, con o sin biopsia
Excepción: pacientes clínicamente inestables con sintomatología clásica.
De no confirmarse el Dx es mandatoria la provocación con biopsia
SCORE PROPUESTOPuntos
SíntomasMalabsorcionOtros síntomas ó DM ó Familiar en 1er gradoAsintomático
210
SerologíaEMA y/o ATG >10 v.nATG < 10 v.n ó anti DGP + aisladoNo realizadaResultado negativo
210-1
HLADQ2 + ó DQ8 +No realizado ó solo DQ2.2No DQ2 ni DQ8
10-1
BiopsiaMarsh 3 b/3cMarsh 2/3ª ó Marsh 1+ ATG en mucosaMarsh 0/1 ó no realizada
210
Positivo si puntuación >4
GLUTEN, LACTANCIA MATERNA Y ENF. CELIACA
Año del diagnóstico
Cas
os
po
r 10
0000
per
son
as/a
ño
Olsson C et al. Pediatrics 2008;122:528-534
Epidemia sueca
Epidemia sueca
Factores:
Retraso en la introducción del gluten (4 vs 6 meses)• Menor porcentaje de lactancia materna
Incremento de gluten en las leches y alimentos infantiles
Intervencion
Gluten a los 4 meses con lactancia materna
Moderación del consumo de gluten en las leches y alimentos infantiles
Epidemia sueca
Cas
os
po
r 10
0000
per
son
as/a
ño
Edad
Seguimiento durante 12 años: Cohorte 1993 Cohorte 1997
IA < 2 años 4.4 1.3
IA 6 años 5.6 3.4
IA 12 años 8.1 6.4
Prevalencia 2.9 2.2
Ivarsson A et al. Pediatrics 2013; 131(3): e687-94.
Epidemia sueca
Resultados y conclusiones:
Diferencia significativa entre cohortes• Se podrían haber evitado el 45% de los casos
Retraso en la edad de diagnóstico• ¿Realmente disminuyó la incidencia?
Epidemia sueca
Lactancia materna
1. Efecto protector contra infecciones2. Anticuerpos de clase IgA3. Propiedades inmunomoduladores
Investigaciones:
Duración LMIntroducción del gluten y LM
Breastfeeding at the time of gluten introductionReference Design OR Effect Strengths/Limitations
Akobeng 2006 Meta-analysis ofcase-controlstudies
1.54 (0.27–10.56) No effect Not clear whether BFprovides long-termprotection or justdelays the symptoms.*
Norris 2005 Prospectiveobservationalstudy
HR 1.32 (0.76–2.28)
No effect Prospective design; however,small number of subjects inwhom the outcome measuresoccurred; use of CDautoimmunity as a surrogatefor biopsy-diagnosed CD.
Lactancia materna
Szajewska H et al. Systematic review: early infant feeding and the prevention of coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 607-18
Duration of breastfeeding and coeliac diseaseReference N Duration of BF Effect size Effect
Studies included in thesystematic review byAkobeng et al.26
Auricchio 1983 505 Breastfed <30 days or bottle-fed has higherrisk of CD than breastfed >30 days
OR 4.05 (2.2–7.27) Short BFpredisposing
Ascher 1997 81 BF in cases vs. controls: 6.5 (range 1.5–9)months vs. 5 (0–14) months
N.S. No effect
Falth-Magnusson1996
336 Median BF duration: 2.5 months (CD) vs.4 months (control)
P < 0.003 Short BFpredisposing
Greco 1988 2150 BF <90 days 5 times more likely to develop CD
OR 4.97 (3.5–6.9) Short BFpredisposing
Ivarsson 2002 1272 Children <2 years: median BF duration 5 monthsfor CD vs. 7 months for controlsChildren >2 years
P < 0.001
N.S.
Short BFPredisposing
No effect
Peters 2001 280 Risk of developing CD decreased by 63% forchildren BF >2 months vs. BF <2 months
OR 0.37 (0.21–0.64)
Short BFpredisposing
Duration of breastfeeding and coeliac diseaseDuration of BF Effect size Effect
Decker 2010 The rate of BF in patients with CD (86.6%) washigher compared with control subjects (76.5%)OR 1.99 (1.12–3.51). No effectThe average duration of BF – 5.18 months (CD)vs. 5.25 months (controls)
OR 1.99 (1.12–3.51).
N.S
No effect
Norris 2005 No protective effect of breastfeeding. BF duration inCD autoimmunity-positive children was 8.3 (8.8)months and BF duration in CD autoimmunity-negativechildren was 6.7 (6.8) month
OR 1.02 (0.99–1.05) No effect
Roberts 2008 No significant association between CD and BF
N.S No effect
Welander 2010 No significant association between CD and BF
N.S No effect
Ziegler 2003 No significant association between CD and BF
N.S No effect
Estudio observacional casos-controles
N = 1881 niños (Casos:627 y Controles:1272)
Resultado: OR 1.5: (CI 95% 1.1-2.1) Menores de 2 años con LM al introducir gluten…menor riesgo Introducción en grandes cantidades…mayor riesgo
Conclusión:“ La introducción gradual del gluten durante la LM reduce el riesgo de
EC”
“Breast-feeding protects against celiac disease”. Anneli Ivarsson, Olle Hernell, Hans Stenlund, and Lars Åke Persson. Am J Clin Nutr 2002;75:914–21
Lactancia materna
Risk of celiac disease autoinmunity and timing of gluten introduction in the diet of infants at increased risk of disease. Jill M. Norris; Katherine Barriga; Edward J. Hoffenberg; et al. JAMA. 2005;293(19):2343-2351
Estudio observacional prospectivoN = 1560 niños con riesgo de EC y DM I (HLA DR3-4). Solo 25 celiacos
diagnosticados con biopsia
Resultado: Riesgo x5 de EC al introducir gluten antes de los 3 meses (H.R
5.17)Riesgo x2 de EC al introducir gluten en mayores de 7 meses (H.R
1.87)Conclusión:
“ El momento de introducción del gluten se asocia con EC en niños con riesgo genético”
Lactancia materna
Gluten introduction – current national and international recommendations
Society/country Year Recommendation
ESPGHAN Committeeon Nutrition
2008 It is prudent to avoid both early (<4 months) and late (7 months) introduction of gluten and to introduce gluten gradually while the infant is still being breastfed because this may reduce the risk of CD, type 1 diabetes mellitus, and wheat allergy.
Croatia 2010 After a full 4 months, preferably while still being breastfed.
Germany 2011 Introduction of gluten in small quantities preferentially while the infant is still being breast-fed, not earlier than at the beginning of the 5th and no later than at the beginning of the 7th month.
Israel 2009 National guidelines are in accordance with ESPGHAN guidelines.
Netherland 1999 After 6 months of age.
Poland 2007 After a full 4 months and before the end of 6 months. Small amounts, preferably while still being breastfed.
Sweden 2011 Introduction of gluten in small amounts preferably while the infant is still being breastfed, not earlier than age 4 month and no later than age 6 month.
US (AmericanAcademy ofPediatrics)
2012 Complementary foods can be introduced between 4 and 6 months of age. Gluten-containing foods should be introduced while the infant is receiving only breast milk and not infant formula or other bovine milk products.
Evidencia científica escasa
Mantener LM al introducir el gluten
No antes de los 4 ni después de los 7 meses
Introducción gradual
Lactancia materna
10.2
5.7
DQ2/DQ8 positive
1028
YES
Randomized
975
Informed consent withdrawn
53
946 29
YES NO
DB intervention 4-6 m.Placebo vs. 100 mg
glutenFollow-up
10.2
5.7
CONCLUSIONES
Los nuevos criterios permiten omitir la biopsia en casos seleccionados, pero están en proceso de validación
Para el cribado se recomienda determinación de ATGt + AntiPDG IgG (en su defecto niveles séricos de IgA)
La determinación de LIES en mucosa intestinal es recomendable
Asegurar ausencia de síntomas, no estado subclínico
Solo se debe retirar el gluten cuando se ha completado el proceso diagnóstico con todas las pruebas, tanto con biopsia como sin ella. Excepto pacientes inestables
CONCLUSIONES
La lactancia materna es beneficiosa per se, pero no existe evidencia que apoye que prevenga el desarrollo de EC (como mucho que retrase su aparicion)
El gluten, por ahora, se debe introducir a los 6 meses, de forma gradual y preferiblemente mientras se esta lactando
CONCLUSIONES
REFERENCIAS Husby et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and
Nutrition guidelines for the diagnosis of celiac disease JPGN 2012; 54: 136-160 Olsson C et al. Pediatrics 2008;122:528-534 Ivarsson A et al. Pediatrics 2013; 131(3): e687-94 Szajewska H et al. Systematic review: early infant feeding and the prevention of
coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 607-18 Henriksson C et al.What effect does breastfeeding have on colecia disease? A
systemiatic review update. Evid Based Med. 2012 Ivarsson A, et al. “Breast-feeding protects against celiac disease. Am J Clin Nutr
2002;75:914–21 Norris et al. Risk of celiac disease autoinmunity and timing of gluten introduction
in the diet of infants at increased risk of disease. JAMA. 2005;293(19):2343-2351 F. Koning et al. Pathomechanisms in celiac disease. Best Pract Res Cl Ga 2005;
19(3): 373-387