TERAPIA ANTIFUNGINA: confronto con gli esperti

Caso clinico infettivologico

Dr. Dino Sgarabotto

TERAPIA ANTIFUNGINA: confronto con gli esperti

Storia clinica ematologica• MG, maschio di 73 anni• Diabete mellito tipo 2 insulino-trattato da anni e ca prostata in situ

in follow-up senza terapia (2014)• Stenosi aortica moderata ed ipertensione arteriosa con scompenso

cardiaco sx nel 2015• Affetto da B-CLL complicata da anemia emolitica da crioagglutinine

e cariotipo con delezione 17p dal 2009 con evoluzione in sindrome di Richter alla BOM: R-CHOP 4 cicli seguito da 6 Rituximab, Ig Vena ad alte dosi e steroidi; 2010 recidiva dell’anemia emolitica trattato con Campath per 6 mesi; 2011 steroidi e ciclofosfamide; 2012 Rituximab e steroidi; 2014 ciclosporina fino al Gennaio 2015 quando inizia per l’anemia emolitica riprende Rituximab Clorambucil: profilassi anti-infettive continuative con Bactrim/Valaciclovir/Fluconazolo/Zeffix

Storia clinica infettivologica• In passato solo alcune infezioni urinarie nel 2012 da

Escherichia coli resistente a Bactrim e Gentamicina che vennero risolte con alcuni cicli di Levofloxacina

• Maggio-Luglio 2015: inizia ad avere febbre e lesioni cutanee con isolamenti batterici multipli ma non univoci: – Emocoltura positiva per Staph epidermidis– Tamponi cutanei positivi per Pseudomonas aeruginosa MS

• Ecocardio transesofagea con sospetta endocardite aortica per la presenza di una piccola vegetazione valvolare: successive emocolture negative

Lesioni cutanee

• Lesioni prevalentemente alla gamba dx con estensione alla coscia; qualche lesione anche a sx

• Cute arrossata che viene descritta inizialmente come erisipela

• Successivamente alcune lesioni cutanee si ulcerano e vengono descritte come ectima

• Si tratta prevalentemente di lesioni nodulari sottocutanee con cute rosso violacea sovrastante, moderatamente dolenti ed alcune ulcerate

Biopsia cutanea

Commenti all’esame istologico

• Si tratta di una flogosi granulomatosa con inclusi citoplasmatici PAS positivi

• Si esclude così una localizzazione cutanea di linfoma e sarcoma di Kaposi

• Si esclude una flogosi granulomatosa da micobatteri • Si ipotizza un dermatomicosi profonda ma non ci

sono elementi patognomonici; si può escludere aspergillosi, mucormicosi e feoifomicosi per l’assenza di ife fungine

Granuloma con inclusi citoplasmatici PAS positivi: quali micosi?

• Di solito sono lieviti:– Candida (albicans e non-albicans)– Criptococco (neoformans)– Coccidioidomicosi (Coccidioides immitis e posadasii)– Istoplasmosi (Histoplasma capsulatum)– Sporotricosi (Sporothrix schenckii)– Tricosporonosi (T. asahii, T. asteroides, T.

cutaneum, T.dermatis, T. dohaense, T. inkin, T. loubieri, T. mucoides, and T. ovoides)

– Cromomicosi (miceti dei generi Fonsecaea, Cladosporium, Exophiala, Cladophialophora, Phialophora ecc.)

• Più raramente amebe ed alcuni batteri (Tropheryma whippelii)

Colture microbiologiche

• Le colture per miceti a Padova risultano negative

• Il paziente va successivamente ad Udine dove ripetono una biopsia cutanea con istologia sovrapponibile e colture microbiologiche per miceti ancora una volta negative

Perché in due differenti microbiologie la coltura per miceti è negativa???

Procedimento per esclusione

• Candida e Criptococco sarebbero stati isolati facilmente in qualunque coltura per miceti come l’Agar Sabouraud

• Beta-D-Glucano sierico risulta negativo• Per isolare miceti lievitiformi intracellulari

bisogna procedere alla lisi cellulare prima di mettere a coltura sull’agar Sabouraud (congelamento/scongelamento o sonicazione)

%• La TAC torace non evidenzia mai localizzazioni polmonari

come è caratteristico di Coccidioidomicosi e Istoplasmosi; inoltre sono patologie endemiche in Nordamerica

• La Cromomicosi è una patologia tropicale che da lesioni cutanee verrucose

• La Sporotricosi da invece lesioni nodulari ulcerate ed è una patologia da autoinoculazione; presente anche nelle zone temperate

• Trichosporonosi da lesioni cutanee e polmonari oltre a disseminazione in altre sedi come la corioretinite

Sporotricosi

• Nell’immunocompetente è una lesione singola cutanea spesso correlata a puntura da spina di rosa caratteristica dei raccoglitori di rose

• Nell’immunodepresso c’è una disseminazione per contiguità e per via linfatica per cui la localizzazione quasi solo ad un arto inferiore senza mai localizzazione polmonare è suggestiva

• La terapia di induzione dura 12 mesi con voriconazolo mentre il mantenimento «lifelong» con itraconazolo 200 mg al dì

Riprendiamo la storia clinica• Viene valorizzata la conclusione dell’esame istologico e

gli isolati microbiologici di Pseudomonas aeruginosa MS e di Staphylococcus epidermidis e l’ipotesi di endocardite aortica per cui il paziente viene trattato inizialmente in ospedale e poi in ADI con Cubicin sostituito poi con Meropenem per due mesi

• Il paziente si sfebbra ma le lesioni cutanee nodulari ulcerate dell’arto inferiore dx peggiorano lentamente

• Il paziente si ricovera a Malattie Infettive di Udine a Novembre 2015 dove viene sottoposto a biopsia cutanea ed esame colturale: istologia sovrapponibile a quella di Padova ed esame colturale negativo

%• Viene trattato con Fluconazolo 600 mg al dì per 2 mesi

senza alcun risultato e per questo il paziente va ad Udine

• Poi ritorna da noi ed iniziamo un trattamento con Voriconazolo orale 600 mg al dì per 2 giorni e poi 400 mg al dì con beneficio clinico parziale dopo 2 settimane ma ben evidente dopo un mese e successivamente si stabilizza senza più migliorare nei due mesi successivi

• Poi viene trattato con Posaconazolo compresse 600 mg al dì per 1 giorno e poi 300 mg al dì

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• I livelli ematici di Posoconazolo sono mantenuti fra 1 e 2 ug/ml ma per farlo la posologia del posoconazolo viene aumentata da 2100 a 2400 mg ala settimana

• Viene associata la Terbinafina 500 mg al dì e 8 mesi dopo si ottiene la remissione completa cutanea con scomparsa di tutte le lesioni ulcerate e dei noduli sottocutanei

• Rimangono zone cutanee iperpigmentate con retrazione fibrotica del tessuto sottocutaneo corrispondente

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• Il paziente a settembre 2016 ha una recidiva ematologica che richiede la ripresa della terapia steroidea in attesa dell’istologia e di un ritrattamento più intensivo (ripeterà rituximab??)

• In Gennaio 2017 finirebbe la terapia di induzione con Voriconazolo/Posaconazolo/Terbinafina e dovrebbe passare al mantenimento continuativo con itraconazolo 200 mg/die

Conclusioni

• Le micosi rare sia da lieviti che da ife sono di difficile diagnosi

• Non sempre si riesce ad avere un esame colturale positivo e chiarificatore

• L’esame istologico è fondamentale per la diagnosi di solito correlato di PAS e colorazioni argentaffini (Grochott)

• Il ragionamento clinico e la nosografia delle micosi è fondamentale nel guidare le scelte terapeutiche

TERAPIA ANTIFUNGINA: confronto con gli esperti

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Grazie per l’attenzione!