Các thẩm định liên quan đến QC | Tài liệu GLP

Validation Part 4:Thẩm định Phần 4

QC-related validationThẩm định liên quan tới QC

Supplementary Training Modules on Good Manufacturing Practice

Validation (Thẩm định)

Introduction(Giới thiệu)

• Why is analytical monitoring necessary? Tại sao cần giám sát phân tích?

• What is the purpose of analytical validation?Mục đích của việc thẩm định phân tích là gì?


Objectives (Các mục tiêu)To introduce the concepts of : (Để giới thiệu các khái niệm)• Protocol development (Xây dựng đề cương)• Instrument qualification (Tiêu chuẩn dụng cụ)• Analytical procedure (Thủ tục phân tích)• Extent of validation (Phạm vi thẩm định)• Method transfer (Cách thức vận chuyển)• Chemical and physical, biological, and microbiological test

validation (Thẩm định thử nghiệm hoá lý, sinh học và vi sinh)

Validation of analytical procedures requires:(Thẩm định các quy trình phân tích cần)• Qualified and calibrated instruments (Các dụng cụ đủ tiêuchuẩn và được hiệu chỉnh)

• Documented methods (Các phương pháp đã được chứngminh - bằng tài liệu)

• Reliable reference standards (Các tiêu chuẩn tham khảo tin cậy)

• Qualified analysts (Cán bộ phân tích đủ năng lực)

• Sample integrity (Tính toàn vẹn của mẫu)


Validation protocol for analytical method (Nguyên tác thẩm định phương pháp phân tích)• Statement of purpose and scope (Công bố mục đích và phạm

vi)• Responsibilities (Trách nhiệm)• Documented test method (Phương pháp thử đã được chứng

minh bằng tại liệu)• List of materials and equipment (Danh sách nguyên liệu và

thiết bị)• Procedure for the experiments for each parameter (quy trình

thử nghiệm đối với mỗi thông số)• Statistical analysis (Phân tích thống kê)• Acceptance criteria for each performance parameter (Tiêu chí

chấp nhận cho mỗi thông số thực hiện)


Qualification of the instrument (Đánh giá dụng cụ)• Make, model and maker’s manual (Sản xuất, model và hướng

dẫn của nhà sản xuất)• Modifications (Sửa đổi)• Installation and operational qualification (Thẩm định lắp đặt

và vận hành)• Calibration programs (Các chương trình hiệu chỉnh)• Maintenance schedules (Lịch trình bảo trì)


Characteristics of analytical procedures (1)

(Những đặc điểm của quy trình phân tích)• Accuracy (Độ đúng)• Precision (Độ chính xác)• Repeatability (Khả năng lặp lại)• Reproducibility (Khả năng tái tạo)


Inaccurate &imprecise

Inaccurate butprecise

Accurate butimprecise

Validation (Thẩm định)Relationship between accuracy and precision

Mối liên hệ giữa độ chính xác và sự chính xác

Accurate AND Precise

Characteristics of analytical procedures (2)(Những đặc điểm của quy trình phân tích)

• Ruggedness (Độ thô??)• Robustness (Độ thô)• Variability caused by: (Sự khác nhau do)

– Day-to-day variations (Sự khác nhau giữa các ngày)– Analyst-to-analyst (Các nhân viên phân tích khác nhau)– Laboratory-to-laboratory (Các phòng thí kiểm nghiệm khác nhau)– Instrument-to-instrument (Các dụng cụ kiểm nghiệm khác nhau)– Chromatographic column-to-column (Các cột sắc ký khác nhau)– Reagent kit-to-kit (thuốc thử khác nhau)– Instability of analytical reagents (Sự không ổn định của các thuốc thử)


Characteristics of analytical procedures (3)(Những đặc điểm của quy trình phân tích)• Linearity and range (...)• Specificity (Tính đặc hiệu)• Sensitivity (Độ nhạy)• Limit of detection (Giới hạn phát hiện)• Limit of quantitation (Giới hạn định lượng)

Validation Validation (Thẩmđịnh)

Linearity of an analyte in a material

0.010

0.015

0.020

0.025

0.030

0.035

0.040

0.01 0.015 0.02 0.025 0.03 0.035 0.04

Reference material mg/mlCal

cula

ted

anal

yte

in m

g/m

LTable of values

(x,y)

x y

#Reference

material mg/mlCalculated

mg/ml

1 0.0100 0.0101

2 0.0150 0.0145

3 0.0200 0.0210

4 0.0250 0.0260

5 0.0300 0.0294

6 0.0400 0.0410


Linearity Statistics • Intercept -0.0002• Limit of Linearity and Range 0.005 – 0.040

mg/mL• Slope 1.0237• Correlation coefficient

– Pearson 0.9978– Olkin and Pratt 0.9985

• Relative procedure standard deviation 3.4%


LOQ, LOD and SNR• Limit of Quantitation (Giới hạn định lượng)

• Limit of Detection (Giới hạn phát hiện)

• Signal to Noise Ratio (Dấu hiệu tỉ lệ tiếng ổn)

noise

Peak ALOD

Peak BLOQ

Baseline


Different classes of analytical tests(Các nhóm khác nhau của các phép phân tích)• Class A: To establish identity (Thiết lập định tính)

• Class B: To detect and quantitate impurities (Phát hiện vàđịnh lượng tạp chất)

• Class C: To determine quantitatively the concentration (Định lượng nồng độ)

• Class D: To assess the characteristics (Đánh giá các đặctính)


* A degree of bias may be allowed

Characteristic A B quant.

BLimit test

C D

Accuracy X X X*

Precision X X XRobustness X X X X XLinearity and range X X XSpecificity X X X X XLimit of detection XLimit of quantitation X


Extent of validation (Phạm vi thẩm định)• New methods require complete validation (Các phương

pháp mới cần phải được thẩm định đầy đủ)• Pharmacopoeial methods require partial validation (or

verification) (Các phương pháp dược được cần phải đượcthẩm định từng phần (hoặc xác minh)

• Significant changes mean partial revalidation (Các thay đổiquan trọng cần phải tái thẩm định từng phần)– equipment changes (các thay đổi về trang thiết bị)– formula changed (công thức thay đổi)– changed suppliers of critical reagents (thay đổi nhà cung cấp

các thuốc thủ quan trọng)


Analytical method transfer (Chuyển đổi phương pháp phân tích)• Method transfer protocol and procedure (Phương pháp chuyển

đổi nguyên tắc và thủ tục)– precision (độ chính xác)– accuracy (độ đúng)– ruggedness (độ thô)

• Written and approved specific test method (Phương pháp phântích cụ thể được phê duyệt và trong tài liệu)

• Proficiency check (Kiểm tra độ thành thạo)• Formal acceptance by new laboratory (Sự chấp nhận chính thức

bởi phòng thí nghiệm mới)


Chemical laboratory validation requirements (1)(Các yêu cầu thẩm định phòng thí nghiệm hoá học)• Balances (Các cân)• Chromatography (Sắc ký)

– HPLC, HPTLC, GC, TLC• Dissolution or disintegration apparatus (Dụng cụ đo độ hoàtan hoặc độ rã)• Karl Fischer moisture determination (xác định độ ẩm Karl Fischer)• Melting, softening or freezing point apparatus (Các dụng cụđo độ chảy, độ đóng băng, độ mềm)• Ovens, refrigerators, incubators (Lò sấy, tủ lạnh, tủ hấp)


Chemical laboratory validation requirements (2)(Các yêu cầu thẩm định phòng thí nghiệm hoá học)• pH meter (máy đo pH)• Polarimeter - optical rotation (Máy đo độ phân cực quang họcquay)• Refractometer (Máy đo độ khúc xạ)• Spectrophotometer UV/Vis, IR, FTIR, Raman, AA (Máyquang phổ)• Timers (Đồng hồ bấm giờ)• Viscometer (Máy đo độ nhớt)• Volumetric equipment (Dụng cụ đo thể tích)



Typical validation of HPCL assay (1)(Thẩm định tiêu biểu của việc định lượng bằng

HPLC)• System suitability (performance check) (Sự phù hợp

của hệ thống (Kiểm tra hiệu suất)– system precision (độ chính xác của hệ thống)– column efficiency (hiệu quả của cột)– symmetry factor (yếu tố đối xứng)– capacity factor (yếu tố công suất)


Typical validation of HPCL assay (1)(Thẩm định tiêu biểu của việc định lượng bằng

HPLC)• Method validation (Thẩm định phương pháp)

– specificity (tính đặc hiệu)– accuracy (độ đúng)– precision (độ chính xác)– linearity (độ tuyến tính) – robustness (độ thô)

Biological assays (Định lượng sinh học)• Can be difficult to "validate“ (Có thể khó để thẩmđịnh)

• "Validity" on a case by case basis (“Giá trị” dựa trêntừng trường hợp)

• Strictly adhere to the Biological Testing monographs in pharmacopoeias (Tuân theo các chuyên luận về thửnghiệm sinh học trong các dược điển)


Microbiological testing requiring validation

(Các thử nghiệm vi sinh cần phải thẩm định)• Microbial limit testing (Thử giới hạn vi khuẩn)

• Microbial count (Số lượng vi khuẩn)

• Sterility testing (Thử độ vô khuẩn)

• Preservative effectiveness testing (Thử hiệu quả chất bảo quản)

• Environmental monitoring program (Chương trình giám sátmôi trường)

• Biological testing (Thử nghiệm sinh học)


Validation of microbial test procedures (1)(Thẩm định các quy trình thử nghiệm vi khuẩn)• Virtually impossible to completely validate test procedures

for every microorganism (Không thể thẩm định toàn bộ cácthử nghiệm cho mọi vi sinh vật)

• Neutralize /inactivate inhibitory substances, or dilute (Nhữngchất ức chế/kiềm chế, trung hoà hoặc pha loãng)

• Periodic media challenge (Kiểm tra môi trường theo chu kỳ)• Media QC (Kiểm tra chất lượng môi trường)• Reliable methods (Các phương pháp tin cậy)


Validation of microbial test procedures (1)(Thẩm định các quy trình thử nghiệm vi khuẩn)• Incubation temperature and time (Thời gian và nhiệt độ ủ)

• Media may not grow all microorganisms (Môi trường có thể không phát triển tất cảcác vi sinh vật)

• Variations in media may affect recovery (Các biến đổi của môi trường có thể ảnhhưởng tới khả năng phục hồi)

• Inhibitory disinfectants or preservatives (Sự ức chế các chất tẩy rửa hoặc chất bảoquản)

• Sample (Mẫu)– procedures (Các quy trình)

– handling, storage, transport (xếp dỡ, bảo quản, vận chuyển)


Microbiological viable count method validation (1)(Thẩm định phương pháp đếm vi khuẩn)• Methods (Phương pháp)

– pour plate / spread plate – membrane filtration– Most Probable Number

• Sample size (Kích thước mẫu)• Test dilution (Thử độ pha loãng)• Inoculation size (Kích cỡ tiêm chủng)


Microbiological viable count method validation (1)(Thẩm định phương pháp đếm vi khuẩn)

• Membrane filtration conditions (Các điều kiện màng lọc)

• Incubation conditionts (Các điều kiện ủ)

• Acceptance criteria (Tiêu chí chấp nhận)


Sterility testing validation requirements

(Các yêu cầu thẩm định độ vô trùng)• Media growth promotion, sterility, pH (Môi trường nuôi cấy,

độ vô khuẩn)

• Product validation (Thẩm định sản phẩm)

• Stasis testing (Thử nghiệm ngưng trệ)

• Environmental monitoring (Kiểm soát môi trường)

• Negative controls (Các kiểm tra tiêu cực)

• Challenge organisms (Các sinh vật nghi ngờ)


Validation Part 5:

Thẩm định phần 5

Review and summary

Rà soát và tổng kết

Supplementary Training Modules on Good Manufacturing Practice

Objectives (Mục tiêu)To review: (Nhằm rà soát)• WHO validation definition (Định nghĩa về thẩmđịnh của WHO)

• Philosophy of validation (Nguyên lý của việcthẩm định)

• Personnel requirements (Các yêu cầu về nhân sự)• Protocol requirements (Các yêu cầu về nguyên

tắc)• DQ IQ OQ and PQ summary (Tóm tắt DQ IQ OQ

và PQ)• Checklist for validation (Danh mục thẩm định)


WHO validation definition (Định nghĩa về thẩm định của WHO)• The documented act of proving that any procedure, process, equipment, material, activity or system actually leads to the expected results.

• Các hoạt động bằng văn bản chứng minh rằng bấtcứ thủ tục, quy trình, thiết bị, nguyên vật liệu, hoạtđộng hoặc hệ thống thực sự dẫn đến các kết quảmong muốn.


The VMP

• The VMP provides a summary of the company’s philosophy, policy, intentions and approach to validation.

• VMP cung cấp tóm tắt nguyên lý, chínhsách, mục đích và cách tiếp cận của việcthẩm định.


The WHO GMP Guidelines state: (Hướng dẫn của WHO GMP)Validation studies are an essential part of good manufacturing practice and should be conducted in accordance with predefined protocols. (Các nghiên cứuthẩm định là một phần thiết yếu của thực hành sản xuấtthuốc tốt và cần được tiến hành theo những nguyên tắcđa định trước)• written report and conclusion (Kết luận và báo cáobằng văn bản)• process and procedures (Quy trình và thủ tục)

– processing (chế biến)– testing (thử nghiệm)– cleaning procedures (quy trình vệ sinh)


Personnel - Validation team members(Nhân sự - Các thành viên nhóm thẩm định)• Quality Assurance (Đảm bảo chất lượng)• Engineering (Kỹ sư)• Manufacturing (Sản xuất)• Other disciplines may be involved depending on the

product and process: (Những quy định khác phụ thuộcvào sản phẩm và quy trình)

– laboratory, technical services (Phòng thí nghiệm, cácdịch vụ kỹ thuật)

– research and development, regulatory affairs (Nghiên cứu và phát triển, công tác quản lý)

– clinical (lâm sàng)– chemical engineering (kỹ sư hoá)– purchasing/planning (mua sắm/kế hoạch)


Validation (Thẩm định)Protocol development (1) (Nguyên tắc xây dựng)• Identification of process (Nhận biết quy trình)• Objective and measurable criteria (Mục tiêu và những

tiêu chí đánh giá)• Length and duration of the validation (Độ dài và thời gian

thẩm định)• Shifts, equipment (Sự luận chuyển, trang thiết bị)• Identification and quality of utilities (Nhận biết và chất

lượng hiệu quả)• Identification of operators and operator training and

qualification (Nhận biết người vận hành và đào tạo ngườivận hành và bằng cấp chuyên môn)

Validation (Thẩm định)Protocol development (2) (Nguyên tắc xây

dựng)• Complete description of the process (Mô tả đầy đủ

quy trình)• Relevant specifications and tests (Các thử nghiệm

và tiêu chuẩn liên quan)• Samples and sampling methods (Mẫu và phương

pháp lấy mẫu)• Special controls or conditions (Các điều kiện hoặc

kiểm soát đặc biệt)• Process parameters to be monitored (Những thông

số quy trình cần được giám sát)• Methods for controlling and monitoring (Phương

pháp kiểm soát và giám sát)

Protocol development (3) (Nguyên tắc xây dựng)• Objective and subjective criteria used to evaluate the

product (Mục tiêu và các tiêu chí khách quan dùng trongđánh giá sản phẩm)

• Definition of non-conformance (Định nghĩa sự không phùhợp)

• Statistical methods (Phương pháp thống kê)

• Maintenance and repairs (Bảo trì và sửa chữa)

• Criteria for revalidation (Tiêu chí tái thẩm định)

• Criteria for change control (Tiêu chí kiểm soát sự thayđổi)


DQ IQ OQ PQ

Certification

GMP Processunder control

Reviewperiodically

TrainingCalibration

Changecontrol

ValidationValidation

GMP Inspector’s check list for validation (1)(Danh mục thẩm định của thanh tra GMP)Check that the manufacturer has: (Kiểm tra xem nhà máy có:• A VMP and multi-functional team for validation (Một

nhóm VMP và đa chức năng cho thẩm định không)

• Planned approach , defined requirements (kế hoạch tiếpcận, xác định các yêu cầu không)

• Identified and described processes (Nhận biết và mô tả cácquy trình không)

• Analyse the amount of validation work to perform (Phântích khối lượng công việc thẩm cần tiến hành không)


GMP Inspector’s check list for validation (2)(Danh mục thẩm định của thanh tra GMP)Check that the manufacturer has: (Kiểm tra xem nhà máy

có:• Selected methods and tools for validation (Lựa chọn các

phương pháp và công cụ thẩm định không)• Created protocols (Thiết lập các nguyên tắc không)• Performed DQ, IQ, OQ, PQ and documented results

(Thực hiện DQ, IQ, OQ, PQ và lưu giữ các kết quảkhông)

• Exerted change control, set revalidation time (Áp dụngkiểm soát sự thay đổi, đặt thời gian tái thẩm định)


Summary (Kết luận)Validation (Thẩm định)• A quality tool that makes sense (Một công cụ hiệu

quả có ý nghĩa)• A prevention-based activity (Một hoạt động dựa

trên sự phòng ngừa)• Expensive (Tốn kém)• In danger of becoming overwhelming ...............• Risk-based assessment of what needs to be

validated or verified (Rủi ro dựa trên đánh giánhững gì cần thẩm định hoặc xác nhận)

• The process must be under control (Quy trình cầnđược kiểm soát)


Health & Medicine

Các thẩm định liên quan đến QC | Tài liệu GLP