LOẠN DƯỠNG CƠ

DUCHENNE – BECKERDấu hiệu lâm sàng và

chẩn đoán

Basil T Darras, Marc C Patterson, John F Dash

(UPTODATE ONLINE 2017)

NHÓM DỊCH THUẬT

MEDICAL LONG

GiỚI THIỆU

• Loạn dưỡng cơ là một nhóm bệnh cơ di truyền

tiến triển liên quan đến sự thiếu hụt số lượng gien

cần cho chức năng cơ bình thường.

• Yếu cơ là biểu hiện đầu tiên.

THUẬT NGỮ

• Loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD) thường đi

kèm với những triệu chứng nặng.

• Loạn dưỡng cơ Becker (BMD) tương tự DMD

nhưng khởi phát muộn và biểu hiện nhẹ hơn.

• Những phân típ mang tính trung gian như DMD

thể nhẹ hoặc BMD thể nặng.

• Bệnh cơ tim dãn do DMD (DCM) nói đến cơ tim

bị ảnh hưởng đầu tiên trong khi cơ vân thì bình

thường.

GEN VÀ SINH BỆNH HỌC

• Rối loạn do thiếu hụt gen nằm trên nhiễm sắc thể X chịu

trách nhiệm sản xuất dystropin.

• Gen dystropin là gen lớn nhất con người từng phát hiện

(2.3 megabases/Xp21.2), TL protein của nó 427 kD.

• Biến dị dạng thiếu hụt exon xảy ra trong 60-65% DMD và

65-70%BMD hoặc lặp đoạn 1 phần trong 5-10% trường

hợp, còn lại là do thiếu hụt nucleotide đơn độc và nhiều

thiếu hụt khác trong quá trình giải mã.

• Một số trường hợp biểu hiện DMD hoặc BMD trên lâm

sàng nhưng không di truyền từ nhiễm sắc thể X có lẽ do

thiếu hụt các gen mã hóa cho glycoprotein đi kèm với

dystropin.

GEN VÀ SINH BỆNH HỌC

• Trong đa số TH, DMD là do gián đoạn mạng lưới giải mã

dystropin trong khi BMD thì gồm các đột biến vẫn bảo tồn chuỗi

amino acid.

• Dystropin nằm ở mặt tương bào của màng bào tương của tế

bào cơ

• Dystropin cung cấp sự vững chắc cơ học cho nhục mạc

(sarcolemma = màng TB bao bọc TB cơ) và ổn định phức hợp

glycoprotein nhằm ngăn thoái biến tế bào sợi cơ do protease.

• Các thí nghiệm trên chuột cho thấy:

Đồng đẳng của dystropin là utropin có thể bù trừ cho dystropin ở chuột

nhưng không ở người.

Nẹu5Gc có ở chuột nhưng không ở người do thiếu hụt CMAH.

Các TB gốc của cơ người có telomere ngắn hơn chịu trách nhiệm cho

sự mất dần chức năng TB gốc của cơ.

GEN VÀ SINH BỆNH HỌC

• Dystropin đảm bảo cho hoạt động của các protein đi chung

với nó như nNOS, cần thiết cho sự sản xuất NO (dãn mạch

và tăng dòng máu đến cơ) giúp ngăn mỏi cơ khi vận động

gắng sức.

• Màng tế bào cơ bị tổn thương do thiếu dystropin khiến dòng

canxi ngoại bào đổ vào TB cơ.

• Các yếu tố điều hòa viêm sinh ra từ cơ bị loạn dưỡng làm

tăng iNOS, đưa đến làm mất ổn định các receptor

ryanodine trên lưới nôi bào hạt điều hòa dòng canxi đi vào.

• Nồng độ canxi trong bào tương tăng cao, hoạt hóa calpain

thúc đẩy ly giải cơ.

GEN VÀ SINH BỆNH HỌC

• Các biến thể của gen LTBP4 liên quan đến tuổi

biểu hiện bệnh DMD.

• Các biến thể của SPP1 liên quan đến giảm sức cơ

và mất vận động ở tuổi trẻ hơn của DMD, dng5 này

đáp ứng với điều trị GLUCOCORTICOIDE.

LÂM SÀNG

• Tuổi khởi phát: 2 – 3 tuổi, chủ yếu trẻ nam, một

số TH biểu hiện muộn hơn.

• Kèm ảnh hưởng phát triển trí tuệ hoặc không.

• Yếu cơ: gốc chi > ngọn chi, chi dưới > chi trên

nên khó đi lại, nhảy hay chạy; dấu Gower: trẻ

dùng tay chống đẩy người để ngồi thẳng dậy; đi

lạch bạch, vẹo cột sống hoặc lớn đùi là dâu hiệu

thường gặp kèm đau hoặc không.

LÂM SÀNG

• Bệnh cơ tim: DMD gây ra bệnh cơ tim dãn và các

dạng loạn nhịp chủ yêu trên thất, đặc trưng bởi

sự xơ hóa quá mức vùng sau dưới thất (T) đưa

đến những thay đổi điện tim như R cao ở các

chuyển đạo trước ngực kèm tăng tỉ số R/S, Q sâu

ở DI, aVL, V5-V6. Khi tiến triển, xơ hóa lan đến

thành bên thất (T), gây hở van 2 lá do ảnh hưởng

cơ nhú sau. Tỷ suất mới mắc tăng dần từ 1/3

năm 14t, ½ năm 18t và 100% trên 18t.

• Mặc dù tỷ suất mới mắc DCM cao nhưng đa số

lại được phát hiện muộn. Đôi khi, gây đột tử mà

không có bất thường về hô hấp nào.

LÂM SÀNG

• Biến chứng cơ xương khớp: gãy xương do té ngã, vẹo cột

sống + yêu cơ tiến triển gây ảnh hưởng lên hô hấp đưa đến

suy hô hấp.

• Khám: giả phì đại cơ đùi và cơ tứ đầu đùi, đi lạch bạch,

ngắn gót chân, vẹo cột sống, giảm hoặc mất phản xạ.

• Loạn dưỡng cơ Becker: tuổi khởi phát trễ hơn DMD với

mức độ nhẹ hơn, thường khoảng 15t và có thể sống khỏe

đến năm trưởng thành, vài BN duy trì được vận động đến

già; có sự bảo tồn tương đối sức cơ gập cổ.

• Phân biệt giữa BMD và loạn dưỡng cơ chi-vai thường khó

khi không có tiền sử gia đình nhưng loạn dưỡng cơ chi-vai

thường không có giả phì đại cơ đùi.

LÂM SÀNG

• Thường gặp ảnh hưởng cơ tim rõ ràng hơn ở

BMD so với DMD do thể BMD bệnh nhân vẫn có

thể vận động gắng sức tạo áp lực lên cơ tim có

rối loạn dystropin.

• Thất (P) bị ảnh hưởng sớm hơn thất (T), khi xơ

hóa tiến triển đưa đến suy tim diễn tiến nặng.

• Bệnh cơ tim dãn do DMD: suy tim sung huyết

xuất hiện ở nam từ 20 – 40t, ở nữ thì trễ hơn,

diễn tiến nhanh đến tử vong ở nam và chậm hơn

ở nữ.

CẬN LÂM SÀNG

• Creatinine kinase (CK): tăng gấp 10 – 20 lần so

với giới hạn trên sau đó giảm dần về bình

thường sau khi cơ được thay thế bởi mô sợi và

mỡ, CK tăng 3 lần so với giới hạn trên bình

thường ở 50 – 70% BN nữ chưa biểu hiện triệu

chứng.

• EKG:

CẬN LÂM SÀNG

• Điện cơ: điện thế đa pha nhỏ

• Sinh thiết cơ: thoái hóa, tái sinh và giả phì đại sợi

cơ, thay thế băng mô mỡ và mô liên kết.

• Phân tích dystropin: ở người bình thường,

dystropin có thể thăm dò bằng màng thấm miễn

dịch chứa 100ug protein cơ, sau đó được xác

định bằng mắt hay bằng phương pháp đo tỷ

trọng:

Gần 100% DMD không có dystropin.

Khoảng 85% BMD có bất thường phân tử dystropin

CẬN LÂM SÀNG

• Miễn dịch thấm màng dystropin có thể dùng để

định độ nặng của phân típ loạn dưỡng cơ, số

lượng dystropin quyết định độ nặng của DMD

trong khi chất lượng dystropin quyết định độ

nặng của BMD:

< 5% số lượng dystropin đi kèm DMD.

5-20% số lượng dystropin bất kể kích thước phân tử, có

tương quan với các phân típ trung gian.

20-50% số lượng dystropin kích thước BT hoặc 20-100%

số lượng dystropin kích thước bất thường đi kèm với BMD

nhẹ đến trung bình.

CHẨN ĐOÁN

• Nghi ngờ bệnh loạn dưỡng cơ khi có các dấu

hiệu sau:

Giới tính và tuổi.

Sự xuất hiện triệu trứng phản ánh diễn tiến bệnh.

Tăng CK huyết tương.

Những thay đổi trên điện cơ và sinh thiết cơ.

Tiền sử gia đình di truyền liên quan đến NST X

• Gần đây, vai trò sinh thiết cơ trong chẩn đoán bị

thay thế bởi các xét nghiệm về gen.

CHẨN ĐOÁN

• Phân tích gen tập trung phân tích thiếu đoạn/lặp

đoạn (70-80% TH) hoặc đột biến điểm (20-30%

TH):

MLPA (Multiplex ligation dependent probe amplification)

giúp thăm dò thiêu/lặp đoạn

Sàng lọc bằng DHPLC, pp chuỗi trực tiếp, pp SSCP,

DOVAM-S, SCAIP, DGGE sàng lọc đột biến điểm…

• Sự xuất hiện của LGMD2l như DMD/BMD: do

biến dị gen FKRP, một số phân típ BN của

DMD/BMD có test dystropin (-) nên kiểm tra gen

FKRP.

CHẨN ĐOÁN

• Sinh thiết cơ cần thiết trong các TH sau:

TH lâm sàng không điển hình.

Gia đình không có bệnh cành di truyền NST X.

Gia đình có anh/ chi em cùng bị gợi ý dạng thoái triển tự

thân của bệnh cơ loạn dưỡng.

• Người mang nữ có triệu chứng: khởi phát sớm

và tiến triển nếu có 1 trong các bất thường về

gen sau:

45X, 46XY, hc Turner thể khảm.

Chuyển vị giữa NST X/ NST thường tại điểm Xq21 trong

gen dystropin.

Bộ NST bình thường nhưng NST X bị bất hoạt không ngẫu

nhiên.

THE END