TRATAMIENTO

ANTICOAGULANT

EHEPARINAS Y

ANTICOAGULANTES ORALES

Deben participar en forma ordenada, sincrónica a veces, pero de forma regulada, 5 miembros:

1.Vasos

2.Plaquetas

3.Factores de Coagulación (forman coágulo)

4.Inhibidores de la Coagulación (regulan al coágulo)

5.Fibrinolíticos (deshacen el coágulo)

XIIa

XIa

XI a

IX a

IX a

IX a

IX a

Xa

Xa

Xa

Xa

Xa

Xa

Xa

II a

II a

II a

II a

II a

II a

II a

II a

II a

II a

II a

II a

Amplificación del Sistema

1 mol

Fibrina

2 x 108

Existen 2 vías de la coagulación:

KPTT(h 34”) TP o

Quick (70-100% 0 12-14”)

Factores K dependientesII, VII, IX y X. Prot C y S

tromboplastina (factor tisular y PL)

Caolín (silicato de Al) y PL

Ca + PL

La tromboplastina es “extrínsica al plasma”.

Todos los componentes (salvo caolin) son “intrínsicos del plasma”

Heparina

1916 - Jay Mc Lean, estudiante de Medicina, encontró un anticoagulante mientras estudiaba sustancias procoagulantes.

1918 - Poco después Howell y Holt, descubren un mucopolisacárido hidrosoluble, al que llamaron HEPARINA, por su abundancia en el hígado.

1933- Charles y scott: métodos de extracción.

1935 – Erik Jorpes define la estructura química.

La Heparina es un glucosaminoglicano presente en los gránulos de las células cebadas.

Cuando se libera de estas células, los macrófagos las digieren rápidamente.

La heparina no es detectable en plasma en situaciones normales.

Se sintetiza como polímero de residuos alternantes de

Acido D – glucurónico + N –acetil-D glucosamina

Mecanismo de Acción

La antitrombina III (AT III), polipeptido glicosilado de cadena única sintetizado en el hígado, que inhibe a la trombina (F II) SOLO en PRESENCIA de HEPARINA.

La AT III inhibe a los Factores de la vía intrínsica (IX y X) y común (trombina) (poco al F VII).

Xa

AT- III

AT- III

Xa

Xa

Trombina

Trombina

AT- III

AT- III

HNF

HBPM

Secuencia del p en tasacárido común a la HNF y HBPM

HBPM: mecanismo de HBPM: mecanismo de acciónacción

Arg -SerLa Heparina aumenta 1000 veces la reacción trombina – AT III

La heparina induce cambio conformacional en AT III y expone más el sitio Arg – Ser.Luego de la unión T – AT III, la heparina se libera del complejo.El sitio de unión en la heparina con la AT III es un pentasacárido con un residuo glucosamina 3 O sulfatado, que se ve en el 30% de las moléculas de heparina.

PENTASACARIDO

HeparinasHeparinas

Tipos de heparinaCon el nombre de heparinas hay 3 tipos de compuestos:

a) Heparinas no fraccionada (HNF), (15,000 daltons)Heparina cálcicaHeparina sódica

b) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Formadas por las distintas fracciones de HNF que pueden obtenerse químicamente.

Poseen un PM que va desde 2,500 a 8,000 daltons. Hay varias HBPM: enoxaparina, deltaparina,

nadroparina, logiparina, OP-2123, CY-222

Heparina Heparina no fraccionadano fraccionada

• Su mayor efecto anticoagulante está centrado en un único pentasacárido con gran afinidad por antitrombina III estructura solo presente en un tercio de las moléculas de heparina (H).

• La unión de H con la ATIII acelera su labilidad para inactivar trombina y los factores X y IX de coagulación.

La H es heterogénea en relación a su peso La H es heterogénea en relación a su peso molecular, actividad anticoagulante y molecular, actividad anticoagulante y

farmacocinéticafarmacocinética

• El PM oscila entre 5 y 30 mil daltons con un promedio de 15.000

• La actividad es heterogénea porque:a) solo 1/3 de las moléculas de H tienen actividad anticoagulante

b) el perfil anticoagulante está dado por la longitud de la cadena

c) la metabolización se relaciona al PM

Heparina Heparina

• Se utiliza únicamente por vía parenteral, no intramuscular por hematomas

• La eficacia y seguridad de vías IV y SC es relativamente similar, pero se prefiere la iniciación por bolo para lograr efecto más rápido.

Metabolismo Metabolismo 2 mecanismos2 mecanismos

• Rápido: saturable, se une a receptores en células endoteliales y macrófagos se despolimeriza y metaboliza en formas más pequeñas

• Lento: no saturable, por vía renal

Metabolismo IIMetabolismo II

• En dosis terapéuticas la mayor proporción se metaboliza por el sistema saturable dosis dependiente, el efecto anticoagulante se incrementa en duración e intensidad con el aumento de la dosis

Un bolo de 25 UI/Kg tiene vida 1/2 de 30´ otro 100 UI/Kg 60´ 400 UI/KG 150´

LaboratorioLaboratorio

• El efecto anticoagulante de H es medido por el KPTT, prueba sensible a sus efectos sobre trombina y los factores X y IX

• El margen terapéutico recomendado es la prolongación del KPTT de 1,5 a 2,5 veces.

Esquemas para iniciar tratamiento por vía IV

• IV Consenso Americano: bolo de 75 UI/Kg + infusión de 1250 UI/hora.

• Protocolo por peso: bolo 80 UI/Kg + infusión de 18 UI/Kg/hora.

• La comparación de infusión continua vs intermitente muestra una diferencia de complicaciones hemorrágicas de 6,8 vs 14,2 respectivamente.

Indicaciones Según dosis utilizadas

• Altas: angioplastias, bypass, hemodiálisis

• Intermedias: infarto agudo, angina inestable, prevención de trombo mural post-IAM, TVP, embolia pulmonar, ayudante del activador tisular de plasminógeno

• Bajas: profilaxis de TVP y embolia de pulmón

Efectos indeseables de las heparinas

Hemorragia (< 3%)

Trombocitopenia (< 150.000 0 menor 50% del basal). 3%. 5 a 10 días de inicio!!!

Osteoporosis (>20000 U/d x 3 o mas meses)

Necrosis dérmica Inhibición de la producción de aldosterona

adrenal (hiperkalemia)

HEPARINA CONVENCIONALHEPARINA CONVENCIONALContraindicacionesContraindicaciones

Hipersensibilidad Alteraciones de coagulación Endocarditis infecciosa, TBC activa Carcinoma visceral Enfermedad hepática o renal avanzada Amenaza de aborto Sangrado gastrointestinal Cirugía de cerebro, medula espinal, ocular Punción lumbar o bloqueo anestésico regional

COMPUESTOS Enoxaparina Dalteparina Nadroparina Reviparina

Heparinas de bajo peso molecular

Heparinas de bajo peso molecular

• Tienen un peso molecular entre 5000 y 8000 daltons lo que les confiere 3 cambios de las propiedades de heparina

Cambio del perfil anticoagulante: pérdida de la acción pérdida de la acción antitrombina y mayor acción antifactor Xantitrombina y mayor acción antifactor X

Reducción de unión proteica, mejora su farmacocinética, mayor vida media

Reducción interacción con plaquetas, menor incidencia de neutropenia y complicaciones hemorrágicas.

• Las características farmacocinéticas permiten 1 o 2 aplicaciones subcutáneas diarias, utilizando dosis fijas, sin necesidad de monitoreo del laboratorio.

• Son una alternativa válida en el tratamiento antitrombótico en los síndromes isquémicos agudos, sin las desventajas de las H fraccionadas.

• En 1997 ANMAT aprobó el uso de las LWMH de para su uso en angina inestable e infarto no Q.

Heparinas de bajo peso molecular

Heparinas de bajo peso molecular

• Indicaciones: - Prevención de enfermedades tromboembólicas venosas (cirugía ortopédica y general)

- Tratamiento asociado con AAS en la fase aguda de infarto no Q y angina inestable

• Contraindicaciones: hipersensibilidad a heparinas - Endocarditis infecciosa - Condiciones con alto riesgo de hemorragia descontrolada

Dosificación Dosificación ej. Enoxaparina ej. Enoxaparina no requiere ajuste a dosis profilácticas, en uso curativo monitorear

actividad anti Xa

• Pacientes con riesgo moderado de tromboembolia: 20mg (0,2 ml) 1/día, alto riesgo 40mg.

• En cirugía general aplicar 2 horas antes de la operación, en cirugía ortopédica 12hs antes

• TVP: 1mg/Kg cada 12hs durante 10 días• Angina inestable o infarto no Q: 1mg/Kg cada 12hs,

continuar hasta 8 días o estabilización del cuadro.

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS Y FARMACODINAMICAS DE LA HEPARINA

HEPARINA NO HEPARINA DE BAJO FRACCIONADA PESO MOLECULAR

Peso Molecular 3000-30.000 D 1000-10.000 D

Actividad Solo 1/3 de las Todas las moléculas anticoagulante moléculas tienen contienen el

el sitio activo sitio activo

Absorción 30% > 90%subcutánea

Unión a albúminacel. endoteliales Alta Bajay macrófagos

Clearence Las moléculas de Clearence renal alto PM tienen un clearence mas rápido

Reversión del efecto de Heparina/HBPM

Reversión de heparina y las formas de HBPM con PMmás alto (PM ~10 x 103) se puede hacer con protaminasulfato.La protamina corrige la prolongación del aPTT pero noel efecto anti-Xa (el cual no prolonga la prueba).

HBPM y los inhibidores de trombina NO son reversibles.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

NEUTRALIZACION CON PROTAMINA

PROTAMINA: Dosis = 1 mg por cada 100 UI de heparina

La vida media de la heparina no fraccionada es de 60 minutos en dosis anticoagulante, por ende esto se debe considerar en el análisis de la dosis recibida en las últimas horas para hacer el cálculo de la dosis de protamina. No tiene efecto sobre la actividad anti-Xa.

Efectos adversos: 1) Hipotensión y bradicardia se se administra rápido (< 1 minuto)2) Reacción alérgica (anafilaxia) si hay hipersensibilidad al pescado.

Anticoagulantes oralesAnticoagulantes oralesCLASIFICACIÓN AGENTES ANTICOAGULANTES

ORALES

Cumarinas4-HidroxicumarinaWarfarina sódicaFenprocumónAcenocumarolDicumarol

IndandionasIndán-1,3-

dionaAnisindionaFenindiona

Los ACO son ANTAGONISTAS de la VITAMINA K!!!!

Mecanismo de Acción

• Los factores II, VII, IX, X no tienen actividad anticoagulante, a menos que 9-12 residuos de ácido glutámico aminoterminal estén carboxilados.

• Esto requiere vitamina K reducida.

• La reductasa de époxido de vit K es un complejo de enzimas que es inhibido por dosis terapéuticas de Anticoagulantes Orales.

Anticoagulantes oralesAnticoagulantes oralesMecanismo de acciónMecanismo de acción

• Induce un déficit funcional de la forma reducida de Vitamina K, ya que los factores II, VII, IX, X son dependientes de la misma para su síntesis.

• La vida media de éstos factores es: 6hs para el VII, 24hs el IX, 36hs el X y 72hs el II

Así el efecto pleno anticoagulante se logra a las 72hs.

Anticoagulantes orales Farmacocinética

Excelente absorción por vía oral con 100% de recuperación plasmática.

Vida 1/2 acenocumarol 8hs, warfarina 40hs Unión a PP 99%. Metabolismo en hígado (CyP450) Se excretan como metabolitos inactivos, Cruzan barrera placentaria

ASPECTOS FARMACOCINETICOS Y FARMACODINAMICOS DE LA WARFARINA

Características Implicancias clínicas

Absorción Completa V.O

Unión a Proteínas Alta, 99 % ligada Puede ser desplazada por otras a Albúmina drogas o por hipoalbuminemia

Metabolismo Citocromo P 450 Alta variabilidad con la warfarina Puede interaccionar con drogas

Vida media 36 hs (promedio) Una sola dosis día, lenta

respuesta a cambio de dosis

Efecto Inhibe factores K Efecto inhibitorio de trombosisFarmacodinamico dependientesAntagonismo Vitamina K Administración exógena revierte

el efecto anticoagulante

Anticoagulantes orales

La acción debe controlarse por su efecto sobre el tiempo de protrombina, que es el tiempo que tarda en coagularse el plasma tratado con oxalato, después del agregado de calcio y la tromboplastina standar de referencia.

Los resultados se expresan como una proporción entre el tiempo de protrombina del paciente y el de un control: se denomina RIN

Anticoagulantes orales

Factores que ↑ el efecto de los ACO:la deficiencia de vitamina K,Los ATB de amplio espectro como las tetraciclinas. Aspirina y otros AINES pueden provocar hemorragias Sulfas, disulfiram, cloramfenicol, tiamfenicol, imipramina,cimetidina, metronidazol.

Factores que ↓ el efecto de los ACO:Los fármacos que inducen las enzimas microsomaleshepáticas (barbitúricos, rifampicina)anticonceptivos orales

Anticoagulantes orales Indicaciones

- Procesos trombóticos venosos: TVP y embolia pulmonar, después de 4-5 días en los cuales se administra heparina intravenosa.

- IAM: Estudios clínicos demuestran que el éxito terapéutico es similar con los ACO y con los antiagregantes plaquetarios, por lo que se recomiendan estos últimos por ser más inocuos.

- Prevención de embolias cerebrales: en personas con válvulas cardíacas protésicas. En estos casos están indicados de por vida, incluso asociados a antiagregantes plaquetarios.

WARFARINA - Indicaciones Eventos Tromboembólicos recurrentes Fibrilación auricular Prótesis valvulares

Contraindicaciones Las de la Heparina Insuficiencia hepática Deficiencia de Vitamina K Embarazo (teratogénesis)

Efectos adversos Necrosis cutánea por actividad reducida de Proteína C Síndrome de dedos morados Urticaria Embriotoxicidad