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JAMA 2016.3.24
背景• 感染による生理学的、病理生物学的、生物化学的な異常である敗血症は、健康に対する主な関心事である。
• 敗血症の報告数は増加しており、これは病的状態にある高齢者数を反映する。• 敗血症は世界的に「死や危篤状態を導く原因となる」と評価されている。• さらに、敗血症の患者はしばしば健康・社会的影響を伴う長期的な生理的、心理的、知的障害をもっているという認識が高まっている。
背景• 1991年の会議では、「敗血症は宿主の SIRSから感染に発展した結果である」という最初の定義がなされた。
• 臓器機能障害によって悪化した敗血症は「重症敗血症」と呼ばれ、それは「敗血症が導く、十分な輸液にもかかわらず持続する低血圧」と定義される敗血症性ショックに発展しうるものであった。
• これらの定義に伴う limitationを認識させた 2001年の会議では診断基準のリストを拡大したが、支持するエビデンスの不足のために代案を出せなかった。
• その結果、敗血症、敗血症性ショック、臓器機能障害の定義は 20年以上拡大されたままで変化しなかった。
新しい定義へのプロセス• 敗血症の病理生物学、臨床試験、疫学の専門家によるタスクフォース（ 19名）が米国集中治療医学会と欧州集中治療医学会で招集された。
• 定義と臨床基準は、査読と賛同を求めた国際的な専門学会（謝辞に記載された 31学会）による補助のもと会議、 Delphi法、電子カルテデータベース解析、投票を通じて決められた。
タスクフォースによって提示された問題点• タスクフォースは、敗血症を「標準的な診断試験のない症候群」と認識している。
• 提案として ・個々の患者において定義できる、そして推測できる基準を設ける必要がある。 ・理論上、臨床基準は敗血症のすべての要素（感染、宿主の反応、臓器機能障害）を定義・単純化すべきであり、即座に役に立ち低コスト・低負荷でされるべきである。 ・臨床基準によって、院外、救急病棟、そして一般病棟において、生命を脅かす状態に発展しそうな感染が疑われる患者を発見できる臨床医を育成するべきである。
認識として【ゴールドスタンダードがない時の定義の評価】・敗血症は特別な病態ではなく、未だに病理生物学的に不確かな症候群である。・現在、敗血症は感染が疑われる患者の臨床所見や症状の位置づけで定義されている。・ゴールドスタンダードの診断試験がないため、タスクフォースは使いやすさと妥当性の多領域にわたるはっきりとした定義とそれを支持する臨床基準を探した。
認識として【敗血症の病理生物学的な理解の改善】・敗血症は、病原体に対しての、内因子によって明らかに拡大する広範囲の宿主反応である。・「 SIRSの基準を少なくとも 2/4 項目満たす感染である」という敗血症の最初の概念は、炎症に過剰に焦点をおいている。・しかし、敗血症の病理生物学的な記述としての SIRSの妥当性は変化している。・現在、敗血症は「心血管系・神経系・内分泌系・生物エネルギー系・代謝系・凝固系のような非免疫系の経路に沿った「前」そして「抗」炎症の早期反応を伴うもの」と認識されている。・臓器機能障害はたとえ重症であっても、実質的な細胞死とは関連がない。
詳しくは BOX2をとのことなので・敗血症は、特に早期に認識・治療されない場合、感染による死亡の主な原因になる。・敗血症は病原体と宿主の因子による特徴によって形成される症候群である。敗血症と感染の違いは、異常で不規則な宿主反応と臓器機能障害の存在である。・敗血症が誘発する臓器機能障害は隠れている可能性があるため、感染症の患者においては誰にでも臓器機能障害の存在を考えるべきである。反対に、感染を認識しないことは、新規発症の臓器機能障害の原因となりうる。
変わりうる定義【敗血症】・タスクフォースは、敗血症を定義するための SIRSの 2/4 項目の基準の使用は役に立たないと一致の見解を示した。・WBC数、体温、心拍数の変化は炎症を反映し、炎症は感染や他の障害といった「危険」に対する宿主反応である。・ SIRSの基準は、過去に感染に発展した人などを含む多くの入院患者で当てはまる。・オーストラリアとニュージーランドにおいて、感染および新規発症の臓器機能障害があり ICUに入室した 8 人のうち 1 人は SIRSの基準を満たさなかった。
変わりうる定義【臓器機能障害、臓器不全】・現在使われている有力なスコアは SOFAスコア。
変わりうる定義【臓器機能障害、臓器不全】• 高得点の SOFAスコアは、死亡の可能性の上昇に関連する。• 臓器システムによって異常度をグレード化し、臨床介入のきっかけとなる。• しかし、 PaO2、 Plt数、 Cr 値、 Bil 値が必要。• SOFAスコアは集中治療の分野以外ではあまり知られていない。• 他の臓器機能障害のスコアリングシステムも存在するが、どれも一般的に使われていない。
変わりうる定義【敗血症性ショック】・最近、敗血症性ショックの多様な定義が使われる。・新しい定義のシステムレビューは、報告された死亡率における明らかな相違点を強調する。・この相違点は、臨床的に可変の選択肢（収縮期あるいは平均血圧±高乳酸血症のレベル± 循環作動薬の使用 ± 新規発症の臓器機能障害±補液の容量・標的）、データ源と方法、登録日に由来する。
結果 /推奨【敗血症の定義】・敗血症は「感染に対する制御不能な宿主反応による、生命を脅かす臓器機能障害」と定義される。・この新しい定義は、感染に対する非恒常的な宿主反応、感染を超えて起こりうる潜在的な致死性、そして緊急であるという認識の必要性を強調する。・発熱や好中球増加といった非特異的な SIRSの基準は、感染の一般的な診断において今後も使われるだろう。・しかし SIRSは単純に、頻繁に順応できる適切な宿主反応を反映しているのかもしれない。
結果 /推奨【敗血症の定義】・敗血症は臓器機能障害を巻き込み、それは病理生物学的に「感染+ 付随する炎症反応」よりも複雑な病態を示す。・タスクフォースの生命を脅かす臓器機能障害における強調は、細胞の障害は特異的な臓器システムの中での身体的な、そして病理生物学的な異常の下にあるという考えに一致する。・敗血症は、集中治療あるいは高度なモニタリング・介入を一般的に保証すべきである。
結果 /推奨【敗血症患者を定義する臨床基準】・タスクフォースは、新しい臨床基準は制御不能な宿主反応を反映しないと認識した。・しかし、 2001年の会議で示されたように、様々なベッドサイドでの試験や研究試験の結果は、炎症や臓器機能障害の徴候である。・タスクフォースは、どの臨床基準が敗血症になりそうな感染患者を最も定義できるかを評価した。・感染が疑われた入院患者の巨大なデータベースを基に炎症の存在のスコア（ SIRS）や臓器機能障害のスコア（ SOFA、 Logistic Organ Dysfunction System）を評価し、予後との相関を調べた。・ 2001年の会議で提案された 21のベッドサイドおよび研究の基準を調べるために多変量回帰を用いた。
結果 /推奨【敗血症患者を定義する臨床基準】・南西ペンシルベニア州にある Pittsburgh Medical Centerのシステムに登録されている 12の公立あるいは大学病院の 130 万人のデータが研究された。・感染が疑われて検体を培養に提出し、抗菌薬を投与された 14 万 8907 人が登録された。・院内死亡率と死亡率、 3 日間以上の ICU 滞在率を調査した。
結果 /推奨【敗血症患者を定義する臨床基準】・ 感染が疑われる ICU 入室患者において、 SOFAと Logistic Organ Dysfunction Systemを用いた院内死亡率の識別は、 SIRSによる識別よりも優れていた。・ SOFAスコア 2 点以上においては、点数別による予後の変化に大差はなかった。・感染が疑われる ICU以外の入院患者において、 SOFAと Logistic Organ Dysfunction Systemを用いた院内死亡率の識別は、 SIRSによる識別と同程度であった。
結果 /推奨【敗血症患者を定義する臨床基準】・ SOFAは Logistic Organ Dysfunction Systemよりもよく知られ単純であるため、タスクフォースは臓器機能障害を示すために、 SOFAスコアの 2 点以上の増加を基準とすることを推奨する。・ SOFAスコアのベースは、患者が感染症発症より前から急性あるいは慢性の臓器機能障害をもっていない限りは 0 点と想定されるべきである。・ SOFAスコアが 2 点以上増加した患者は、約 10%の院内死亡率となる。・ SOFAスコアが 2 点以上であることは、 2 点未満の患者に比べて死亡のリスクが 2 ～25 倍高くなると定義された。
結果 /推奨【敗血症が疑われる患者のスクリーニング】・簡単なベッドサイドでのスコアリングに qSOFAを用いることもできる。・ qSOFAは、後に重症化しそうな感染患者を定義するために用いることができる。・ SOFAスコアに比べて正確性は劣るが、簡単であり反復してスコアリングできる。・ ICU以外で qSOFAを 2/3 項目以上満たすことは、 ICUでの SOFAスコアと同じくらいの妥当性がある。
結果 /推奨【敗血症性ショックの定義】・ 2001年のタスクフォースは、敗血症性ショックを「急性の循環不全の状態」と述べた。・今回のタスクフォースは、敗血症性ショックを心血管系の機能障害単独と区別し、細胞異常の重要性を認識すべきという考えに賛成した。・敗血症性ショックは、敗血症単独に比べて、死亡の可能性をずっと高めるという満場一致の意見があった。
結果 /推奨【敗血症性ショックを定義するための臨床基準】・「低血圧」「循環作動薬の使用の必要性」「乳酸値上昇」「十分な輸液」の項目が議論になった。・タスクフォースの多数（ 14/17 人、 82.4%）が、実用的な値として「低血圧は平均血圧が 65mmHg以下」とすべきとの案に賛成した。・タスクフォースの多数（ 11/17 人、 64.7%）は、乳酸値上昇（>2mmol/L(18mg/dl)）は敗血症において細胞の機能障害を反映するという意見に賛成した。 2 人は反対であった。・循環作動薬の必要性、十分な輸液の基準については明白に規定されていない。
結果 /推奨【敗血症性ショックを定義するための臨床基準】・ 「低血圧」「循環作動薬の使用の必要性」「乳酸値上昇」についてはコホート研究が行われた。・ Surviving Sepsis Campaignでの 18840 人を対象とした研究では、院内死亡率は 「低血圧」「循環作動薬の使用」「乳酸値上昇」 のすべてを満たす患者において（２つの施設でそれぞれ 54%、 35%）、 1 項目のみを満たす患者に比べて（低血圧のみでは 25.2%、 18.8%、乳酸値上昇のみでは 17.9%、 6.8%）高かった。
結果 /推奨【敗血症性ショックを定義するための臨床基準】・タスクフォースは、乳酸値測定は一般的ではあるが、特に発展途上国においては普遍的ではなく使いにくいと認識した。・しかし、敗血症性ショックの臨床診断は低血圧と高乳酸血症の両項目において発展してきた。この 2 つの組み合わせは細胞機能障害と心血管系の指標であり、死亡率の上昇に深く関連するからである。
議論と LIMITATION
• 敗血症、敗血症性ショックを定義することには課題がある。• 第 1に、そして最も重要なことは、敗血症は不完全な理解領域に広い領域のものを応用することである。
• 敗血症の患者を定義する単純で明確な診断基準や生物学的なイメージ、特徴は未だない。• 新しい定義は、敗血症を単純な感染とどのようにして区別するかに言及している。
議論と LIMITATION
• 特に内科医や ICU以外で働く臨床医にとって、感染した患者を即座に定義するためにqSOFAは使いやすい。
• qSOFAは血液検査なしにベッドサイドですぐにスコア化できるため、生命を脅かす状態になりうる感染患者を定義しやすくなると考えられる。
議論と LIMITATION
• 乳酸値の測定は、感染患者において、敗血症の重要な生物学的指標と指定されるべきであるという意見もある。
• タスクフォースの何人かは、乳酸値上昇は、低血圧が存在しない状態における「潜在的なショック」の指標であると提案した。
• 一方で、乳酸値の特異性の低さへの懸念と、測定可能な環境が限られている状況における乳酸値測定は、敗血症性ショックの診断を不可能にするという意見もある。
• しかし、輸液抵抗性の高乳酸血症の症例では特に死亡率が高いため、乳酸値測定は敗血症性ショックの識別をより強固にする。
推測
推測• タスクフォースは、臓器機能障害を含んだ敗血症のアップデートされた認識を含む新しい定義を生み出した。
• しかし、標準化された基準の不足により明確さには欠け、さまざまな指標のおおよその推測を必要とする。
• qSOFAは、生命を脅かしうる感染が疑われる患者を定義するためのベッドサイドでの基準を支持するため、そしてケアを拡大させるために発展してきた。
新しい定義をまとめると・敗血症は「感染に対する制御不能な宿主反応による、生命を脅かす臓器機能障害」と定義される。・感染の結果として SOFAスコア≧ 2 点の増加であれば臓器障害と定義される。・ ICU 滞在期間の延長や院内死亡になりそうな感染が疑われる患者はqSOFAで即座に定義できる。・敗血症性ショックは、おかれている循環あるいは細胞 /代謝の異常が死亡率上昇に十分なほど重症な敗血症のサブセットである。・敗血症性ショックの患者は、十分な輸液にもかかわらず平均血圧≧ 65mmHgを維持するために血管作動薬を必要とし、また乳酸値>2mmol/l(18mg/dl)と定義される。
結論• これらの定義と臨床基準の更新は以前の定義と置き換え、疫学研究や臨床試験においてより高い一貫性を提供し、敗血症や敗血症への発展リスクのある患者のより早い認知とよりタイムリーな治療を促進するべきである。
まとめ・敗血症の定義旧定義：「全身症状を伴う感染症、あるいはその疑い」（ SSCG 2012）新定義：「感染症に対する制御不能な宿主反応に起因した生命を脅かす臓器障害」旧敗血症（ SIRS ＋感染症）→敗血症から除外旧重症敗血症（敗血症＋臓器障害）→敗血症（重症はつけない）※これまでの SIRS基準は消え、 SIRS ＋感染症で敗血症としていたのが、重症敗血症以上で敗血症とし、かつ重症敗血症という用語が消滅。これにより、敗血症（ Sepsis）と敗血症性ショック（ Septic shock）の 2 つになりシンプルになった。・敗血症の診断基準旧基準： SIRS基準または 2001年基準新基準： ICU患者とそれ以外（院外、 ER、一般病棟）で区別 ICU患者：感染症が疑われ SOFAスコアが 2 点以上増加 非 ICU患者： quick SOFAスコア（ qSOFA）で 2 点以上qSOFAスコア：「呼吸数 22 回 /分以上」「精神状態の変化」「収縮期血圧 100mmHg以下」が各 1 点ずつ※大規模検証研究において、 ICU患者では SOFAスコアが qSOFAや SIRSよりも院内死亡予測妥当性（ AUROC）が有意に高かったのに対し、それ以外の患者では qSOFAが SOFAスコアよりも有意に高かったことによる。迅速に認知して対応する上で qSOFAがシンプルな 3 項目になっているのは非常に実用的と考えられる。同時に SIRS基準にも入っていた呼吸数が基準に入っており、いかにベッドサイドで呼吸数が重要であるかと強調している。・敗血症性ショックの定義・診断基準新定義：「実質的に死亡率を増加させるに十分に重篤な循環，細胞，代謝の異常を有する敗血症のサブセット」旧診断基準：敗血症で輸液負荷にも反応しない低血圧（収縮期血圧で評価）新診断基準：適切な輸液負荷にもかかわらず平均血圧 65mmHg以上を維持するための循環作動薬を必要としかつ血清乳酸値＞ 2mmol/L（ 18mg/dL）※収縮期血圧ではなく平均血圧を見ていること、乳酸値をより重要視することが推奨されており、これは血圧の下がったショックのみならず潜在的ショックもカバーする。
MODS
