Нарушения кислотно-основного состояния:

диагностика и лечение Елена Левченко

Октябрь 22, 2013

План лекции

• Почечная регуляция кислотно-основного гомеостаза

• Диагностический подход у пациентов с ацидозом• Почечный тубулярный ацидоз (ПТА)- дистальный почечный тубулярный ацидоз (дПТА), тип 1- Проксимальный почечный тубулярный ацидоз (пПТА), тип 2- дПТА с гиперкалиемией, тип 4

• Диагностический алгоритм у пациентов с ПТА• Ключевые моменты

Поддержание кислотно-щелочного гомеостаза

• Цель: поддержать pH артериальной крови 7.35-7.45

• Метаболизм: продукция кислот(Manz et al. 2004)

• Системы, включенные в регуляцию рН :

– Внеклеточные и внутриклеточные буферы

– Легкие: экскреция CO2

– ПочкиBidani et al. 2002

Регуляция почками кислотно-основного гомеостаза

• Реабсорбция бикарбоната(~4000 mmol/1.73 m2/24 hrs)

• Экскреция кислот и аммония (NH4

+)

Чистая экскреция кислоты (NAE)

NAE = NH4+ + TК – HCO3

_

TК: титруемая кислотностьL. Lee Hamm et al. 2008

Проксимальный почечный каналец (PT)

• Реабсорбация ~ 80 % HCO3

_

• Различная скорость передачи и механизма в S1, S2 и S3 (наивысшая в S1)

• NHE 8 на апикальной мембране (Goyal et al. 2003, 2005)

NHE 3,

amiloride sensitive

H+-ATP-ase

NBC1

3 Na+ Citrate 2-

L. Lee Hamm et al. 2008

Возникновение и передача ренального аммония

NH4+ появление в PT клетках

RhCG (апикальныйl)

RhBG (базолатеральный)

(Knepper 2008)

L. Lee Hamm et al. 2008

Роль белков резус-фактора в почечной экскреции аммония и

мужской фертильности

Резус-фактор семейства белков: гомология аммиака (NH3)-транспортных белков у бактерий, грибов, растений, беспозвоночных

Неэритроидные элементы (RhCG и RhBG) экспрессированы в почках

Rhbg -/-: эксперимент. модель нет нарушений кислотно-основного состояния (Chambrey et al. 2005)

Rhbc -/- мышиная модель (Biver et al. 2008) :• Сниженная масса тела• Сниженная экскреция аммония • Уменьшенная емкость ацидификации

мочи после кислотной нагрузки• Пониженная мужская фертильность в

связи с нарушениями секреции аммиака в яичках

(Knepper 2008)

Регулирование кислотно-основного транспорта в проксимальных канальцах

Ацидоз: внедрение NHE3 и H+-ATФ-азa функция NBC1 (алкалоз:

противоположные эффекты)

секреция эндотелиина – 1

секреция кортизола

K+: увеличивает реабсорбцию HCO3

_

PTH: немедленное действие: уменьшается

HCO3

_ через cAMP PKA NHE 3

ингибирование

хронический ацидоз: PTH чистая экскреция кислоты

ATII: увеличивает HCO3

_ реабсорбция L. Lee Hamm et al.

2008

Толстая восходящая петля Генле (TAL)

• Реабсорбция ~ 20 % HCO3

_

• Ацидоз: увеличивается

реабсорбция HCO3

_, алкалоз:

нет эффекта

• Петлевые диуретики: увеличивают реабсорбцию

HCO3

_

L. Lee Hamm et al. 2008

Кортикальный собирательный проток (КСП)

интеркалированные (вставочные) клетки

b интеркалированные (вставочные) клетки

L. Lee Hamm et al. 2008

Регулирование кислотно-основного транспорта в кортикальных собирательных протоках

• Острый ацидоз: H+ секреция, HCO3

_ реабсорбция при типе A IC

• Хронический ацидоз: HCO3

_ секреция при типе B IC (некоторые клетки

типа В трансформируются в тип клеток А), роль hensin (Schwartz et al. 2005)

• Na CL _ : AE1 в тип A IC, HCO3

_ секреция при типе B IC

• K+: K + / H+ ATФаза (реабсорбция K +, экскреция H+ ), увеличивает внедрение H+ATФазы в апикальную мембрану

• Минералокортикоиды: быстрая негеномная стимуляция H+ATФ-азы (независимая от Na +) (добавление геномных эффектов)

• ET-1: при ацидозе увеличение ET-1 в почечном интерстиции, секреция HCO3

_ и Na +/ H+ обмен

• ПТГ: стимулирует дистальную ацидификацию нефрона

Диагностический подход у пациентов с ацидозом

• Шаг 1: получение артериального (капиллярного) анализа газов крови и плазмы HCO3

_, Na +, K +,

CL _

• Шаг 2: отличить простой тип от смешанного типа кислотно-основных нарушений

• Шаг 3: рассчитать Анионный интервал (AG) крови:– AG = (Na+ + K +) - (CL

_ + HCO3

_ )

– AG: неизмеренные анионы в плазме (альбумин, и глобулины):

• 1 g/dl альбумин 2.5 - 4 meq/L AG– Ca2+, Mg2+, Li+ (интоксикация) AG– High IgG (катионный) AG

• Шаг 4: рассчитать Анионный Интервал (AG) мочи:– AG = (Na+ + K +) - CL

_

Emmet et al. 2002

Клинические причины ацидоза с выраженным и нормальным анионным интервалом (AG)

Ацидоз с выраженным анионным интервалом

Ацидоз с нормальным анионным интервалом

Кетоацидоз Желудочно-кишечные потери HCO3

_

моча с отрицательным AG: U (Na+ + K +) < U Cl -

диарея

Диабетический (ацетоацетат)

Алкогольный (-оксибутерат)Голодание

Почечный тубулярный ацидоз гиперхлоремический, моча с положительным AG:U (Na+ + K+) > Cl -

Проксимальный почечный тубулярный ацидоз (пПТА)

Лактоацидоз Дистальный почечный тубулярный ацидоз (dRTA) (низкий K +)

Токсины

Ацетазоламид, топирамат (ингибитор CA)Генерализованный дефект дистальных почечных канальцев (высокий K +)

Этиленгликоль, пропиленгликоль, метиловый спирт, салицилат

ДругоеПрием внутрь NH4+Cl, серы

Дистальный почечный ацидоз: тип 1 дПТА

• Дисфункция вставочных клеток ( IC or type A IC): недостаточность выработки мочевой кислоты

• Клинический диагноз: pH мочи > 5.5, при pH крови < 7.34, при нормальных значениях анионного интервала и СКФ

• Нагрузочный тест с NH4+Cl (100 mg/kg): отсутствие снижения pH мочи < 5.3 в течение следующих 6 часов (Wrong and Davis 1959)

• Другие особенности: гипокалиемия, метаболическое заболевание костей, нефрокальциноз, нефролитиаз

• У взрослых: в основном вторичные, связанные с аутоиммунными заболеваниями (синдром Шегрена) (Wrong et al. 1993)

• Дети: наследственные формы

Наследственные формы типа 1 дПТА

Аутосомно-доминантный дПТА (Karet et al. 2009)

• Мутации в AE1 ( ген SLC4A1) (наиболее распространённая мутация: R588 (аргинин) в 6-м трансмембранном домене

• Доминантно-негативный механизм: в зависимости от рода мутации: мутировавший AE1 предотвращает экспрессию дикого типа AE1 на базолатеральной мембране, ER удержание (Quilty et al. 2002, Toye et al. 2002)

• Экспрессия на апикальной мембране (R901X, G609R) (Devonald et al. 2003).

• Более тяжелые заболевания у этих индивидуумов (Rungroj et al. 2004)

Аутосомно-рецессивный дПТА (Karet et al. 2009)

• Мутации в 3 генах:

ген SLC4A1 (другие мутации, чем в AD dRTA); а в некоторых родословных в сочетании с гемолитической анемией

Мутации в H+ AТФ-азы субъединиц

AR дПТА с глухотой: мутации в B1-субъединиц (ген ATP6V1B1) мутации: в основном потеря функции. Во внутреннем ухе: экспрессия в улитке и в эндолимфатическом мешке (выраженный K+ 150 mM и pH 7.4 из-за H+ AТФ-азы)

AR дПТА с поздним дебютом потери слуха:

Мутации в a4-субъединицах гена ATP6V0A4) (экспрессия в почках и внутреннем ухе (улитке)

Другие гены?

CO2 + H2O

H+ + HCO3 -

CAII

CAII дефицит (McMahon et al. 2001)

Комбинация дПТА и остеопетроза

Проксимальный почечный тубулярной ацидоз: тип 2 пПТА

• Дефект способности проксимальных канальцев реабсорбировать HCO3

_ (Rodriguez Soriano

1967, 2002)

• Нормальная дистальная способность ацидификации мочи (моча pH < 5.5 когда HCO3

_ В

крови< 15 meq/L)

• Пациенты поддерживают нормальный кислотно-щелочной баланс с HCO3

_ добавками

• Гипокалиемия не всегда присутствует (сниженная реабсорбция воды в прокс. канальцах, гиперальдостеронизм, повышенный уровень воды и доставки щелочи к дистальному нефрону; по большей части отсутствует при метаболическом ацидозе и усугубляется при добавлении оснований)

• Гиперкальциурия / нефрокальциноз: отсутствуют или менее выражены (Lemann et al. 2000)

Rodriguez Soriano et al. 1972

Проксимальный почечный тубулярной ацидоз: тип 2 пПТА

NHE 3,

amiloride sensitive

H+-ATP-ase

NBC1

3 Na+ Citrate 2-

• Часто: часть генерализованной дисфункции проксимальных канальцев (почечный синдром Фанкони), в сочетании с аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией, низкомолекулярной протеинурии

• Изолированный пПТАNBC1 мутации (ген SLC4A4):

АР, тяжелый метаболический ацидоз (pH 7.1-7.2), бикарбонат +10 mEq/L (Igarashi et al. 2002)В ацидотическом состоянии: pH мочи < 5.5; отставание в росте, патология органов зрения (глаукома, катаракта) у всех пациентов; кальцификация базальных ганглиев; неправильное формирование зубовБольшинство мутантов содержатся в ER

CAII: остеопетроз (также дефект дистальной ацидификации), дефектная резорбция кости остеокластами

NHE3 мутации: пока еще не определены у людей; NHE3 KO мыши: умеренный метаболический ацидоз

(Schultheis et al. 1998)

Транзиторный пПТА у младенцев(Rodriguez Soriano 1967),задержка роста, хороший ответ на подщелачивание

Гиперкалиемический ацидоз: тип 4 пПТА

• Действие Альдостерона: – Na + реабсорбция отрицательная

потенциал просвета, необходимый для секреции K+ и H+

– Прямая активация дистальной H+ ATФ-азы (Winter et al. 2004)

Истинный гипоальдостеронизм: гипоренинемический гипоальдостеронизм (сахарный диабет, амилоидоз, ТИН из-за НПВС), дисфункция надпочечников, ингибиция АПФ, антагонисты рецепторов ATII, ингибиция синтеза альдостерона гепарином (Kutyrina et al. 1987)

Функциональный гипоальдостеронизм: антагонисты MR (спиронолактон), ENaC блокаторы (амилорид, триамтерен, триметоприм), терапия циклоспорином (вмешательство в базолатеральный Na +/ K+ AТФаза, NKCC2 и дистальных K+ каналов (Karet 2009)

Karet 2009

• Псевдогипоальдостеронизм тип 1 (PHA 1)– Потеря Na+ с мочой, гиперкалиемия, гипонатриемия и метаболический

ацидоз– Повышенный уровень ренина и альдостерона– Мутации минералокортикоидного рецептора (MR) :

• АД, гаплонедостаточность (деградация мутантных РНК) (Geller et al. 2009)

– ENaC мутации • АР (андрогенный рецептор), потеря функций (альфа-, бета-, гамма субъединиц),

крайне редко (Geller 2009)

• Псевдогипоальдостеронизм тип 2 (PHA 2) (синдром Гордона)– Гиперкалиемическая гипертензия, связанная с (умеренным) ацидозом– Нарушенное передвижение дистального NaCl ко-транспортера в DCT и

повышенная экспрессия ENaC и пониженная экспрессия ROMK в собирательных протоках

– Мутации в WNK 1 и 4 (без лизина [K] киназа), регулирующих NCC, ROMK, ENaC (Kahle et al. 2009)

Менделевские формы типа 4 дПТА

Гиперхлоремический метаболический ацидоз с нормальным анионным

интервалом

Определение анионного интервала мочи(Na+K)-CL

Положительный (CL < Na+K)

Отрицательный (Cl> Na+K)

pH< 5.5Nl of laag K+

pH> 5.5Nl of laag K+

pH < 5.5 Hoog K+

пПТАПовышенная фракционная

экскреция бикарбоната

(10-15%)

дПТАИсключите

наличие нефролитиаза и нефрокальци-

ноза

Тип 4 RTA

Фракционная экскреция бикарбоната

Пониженный (< 5%) = Желудочно-кишечные потери бикарбоната (pH мочи <6.5)

Фракционная экскреция бикарбоната (%) ={[HCO3]u / [HCO3]p} x {Pcr / Ucr} X 100

Диагностический алгоритм у больных с RTA

Лечение ПТА

• Коррекция ацидоза:– Na или K цитрат или бикарбонат добавки

• пПТА 10-15 meq/kg/day;• дПТА 2-4 meq/kg/day в 4 дозах)

– Дальнейшее лечение в зависимости от причины

Ключевые моменты

• У пациентов с ацидозом: – Анамнез (диарея, использование лекарственных препаратов, интоксикация,

семейный анамнез)– Клиническое обследование (параметры роста, артериального давления,

исключить аутоиммунные заболевания, болезнь костей)– Анализ газов артериальной (капиллярной) крови одновременно с

электролитами крови и мочи, функция почек, бикарбонат натрия, альбумин до щелочных добавок

– Выполнить шаги 1-4 определить род метаболического ацидоза (выраженный или нормальный анионный интервал, почечный или экстраренальный)

• ПТА– первичный или вторичный (лекарства, аутоиммунное расстройство, другие

заболевания почек)– дистальный или проксимальный, низкий / нормальный K + или выраженный K– УСТАНОВЛЕНИЕ ДИАГНОЗА (анализ ДНК, генетическое консультирование)– ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТА (ацидоз может быть транзиторным!)

Fons Sapientiae by Jef Claerhout