Валентин Могилюк

Всоставе твердых лекар�ственных форм (таблеткии капсулы), наряду с такими

вспомогательными веществами,как наполнители, дезинтегранты(разрыхлители), глиданты, значи�мую роль играют лубриканты. Не�смотря на то что в рецептурах, какправило, лубриканты используют�ся в количестве 1–3 % от массы[1], в совокупности с другимивспомогательными веществамии в зависимости от технологиипроизводства они оказывают су�щественное влияние на ряд фар�макопейных характеристик лекар�ственной формы (ЛФ). Среди этиххарактеристик:• механическая прочность табле�

ток (тест на устойчивость к раз�давливанию и к истиранию);

• время дезинтеграции таблеток(тест «Распадаемость»);

• кинетика высвобождения дей�ствующего вещества из лекар�ственной формы (тест «Раство�рение»).Помимо этого, неправильный

выбор лубриканта и его концент�

рации может негативно отразить�ся на таблеточном прессе или кап�сульной машине. Введение лубри�кантов в рецептуру предопределе�но необходимостью уменьшениясилы трения, возникающей вслед�ствие контакта рабочих частей ма�шины с таблеточной или капсуль�ной массой.

При разработке рецептуры,для последующего производствав промышленных масштабах, вовремя выбора подходящего луб�риканта, рекомендуется обра�щать внимание на его совмести�мость с другими компонентамиЛФ и возможность масштабиро�вания рецептуры.

Несмотря на то что, как прави�ло, лубриканты вводятся в сухуюсмесь на стадии, предшествую�щей таблетированию/капсулиро�ванию, в сухом виде в количестве1–3 %, известны случаи химичес�кой несовместимости лубрикан�тов с активными фармацевтичес�кими ингредиентами (АФИ). Несо�вместимость может стать очевид�ной на разных стадиях изучениястабильности ЛФ, что отслежива�ется по увеличению содержанияспецифических примесей. В рядеслучаев причина несовместимос�ти заключается в том, что АФИвзаимодействует с металлсодер�жащим лубрикантом. В качествепримера можно привести вещест�ва, которые несовместимы с час�то используемым магния стеара�том: аспартам, ацетилсалицило�вая кислота, некоторые витами�ны, большинство алкалоидов [1];цетилпиридиния хлорид [1, 2];этамбутола гидрохлорид, amodi�aquine hydrochloride, mefloquineh y d r o c h l o r i d e , e p r a z i n o n ehydrochloride. Также известна не�

«Фармацевтическая отрасль», декабрь № 6 (23) 2010

Тема номера: фармацевтические ингредиенты

60

Лубриканты для твердых лекарственных форм:Compritol® 888 ATO и Precirol® ATO 5

В данной статье рассматриваются аспекты влияния лубрикантовна основные фармакотехнологические характеристики твердыхлекарственных форм, а также качественные и функциональныеотличия лубрикантов Compritol® 888 ATO и Precirol® ATO 5производства французской компании Gattefosse

Таблица 1

Переченьлубрикантов

Диапазон используемыхконцентраций

Магния стеарат 0,25 5,0 % [1]

Кальция стеарат от 1 % и более [1]

Натрия стеарилфумарат 0,5 2,0 % [1]

Compritol® 888 ATO 1–3 %

Precirol® ATO 5 1–3 %

Рис. 1. Зависимость времени дезинтеграции таблеток от лубрикантаи его концентрации [3, 4]

«Фармацевтическая отрасль», декабрь № 6 (23) 2010

Тема номера: фармацевтические ингредиенты

совместимость магния стеаратас полиметакрилатами (poly�methacrylates) в составе диспер�сий (Eudragit L 30 D, RL 30 D, L100�55, RS 30 D, Eastacryl 30 D,Kollicoat MAE 30 D, Kollicoat MAE30 D) [1].

В отличие от других часто ис�пользуемых лубрикантов (табл. 1),Compritol® 888 ATO и Precirol® ATO5 по своей химической структуреявляются сложными эфирами гли�церина и жирных кислот расти�тельного происхождения, поэтомупредставляют собой безопасные(GRAS; LD50 [мыши, перорально]составляет 5 г Compritol® 888ATO/кг и более 6 г Precirol® ATO5/кг), безвкусные инертные хими�ческие соединения, разрешенныедля использования в фармацевти�ческих и косметических рецепту�рах в Европе, США и в продуктахпитания в Японии.

Существенным отличием явля�ется то, что Compritol® 888 ATO(Glyceroli dibehenas) представляет

61

Рис. 2. Микроскопия:

магния стеарат кальция стеарат натрия стеарилфумарат

Рис. 3. Микроскопия:

Compritol® 888 ATO Precirol® ATO 5

Вид, который приобретают вспомогательные вещества после смешивания

Типичный вид вспомогательных веществ до смешивания

Таблица 2

Лубриканты Т плавления (точкакаплеобразования) Диаметр частиц Лубрикант

в рецептуре:

Compritol® 888 ATO 69–74 °С 30 мкм < D50 < 40 мкм таблеток и капсул

Precirol® ATO 5 53–57 °С 30 мкм < D50 < 40 мкм капсул

собой сложный эфир глицеринаи остатков С22 жирных кис�лот, а Precirol® ATO 5 (GlycerylPalmitostearate) – С16�С18 жир�ных кислот. В связи с этим разли�чается температура их плавленияи прикладное использование в ка�честве компонентов рецептуры(табл. 2).

Для улучшения технологичес�ких характеристик частицам вспо�могательных веществ Compritol®

888 ATO и Precirol® ATO 5 придает�ся близкая к сферической формас заданным диапазоном размеров(табл. 2). Это достигается на за�вершающей стадии технологичес�кого процесса производства вспо�

могательных веществ на предпри�ятиях компании Gattefosse, по�средством распыления расплаваи последующего охлаждения.

Чтобы проиллюстрироватьвлияние различных лубрикантовна скорость дезинтеграции ЛФ,которая косвенно свидетельст�вует о потенциальной кинетикевысвобождения АФИ, можнопривести следующий пример.При равных условиях была при�готовлена сухая смесь, состоя�щая из лактозы моногидратаи дикальция фосфата дигидрата(в соотношении 70/30) и различ�ных лубрикантов (Compritol® 888ATO и магния стеарат). Результа�ты (рис. 1) демонстрируют значи�тельно большее время дезинтег�рации для модельных таблеток,содержащих магния стеарат. Что�бы объяснить полученные ре�зультаты, необходимо отметитьразницу в структуре магния стеа�рата и Compritol® 888 ATO. Части�цы магния стеарата (как и каль�ция стеарата, натрия стеарилфу�марата), в отличие от сферичес�кой структуры частиц Compritol®

888 ATO и Precirol® ATO 5, имеютпластинчатую структуру и значи�тельно меньшие размеры (рис. 2и 3). При смешивании и последу�ющем прессовании эти частицыобразуют гидрофобный слой, ко�

торый препятствует смачиваниютаблеток, их дезинтеграции ирастворению.

Профессионалам, задейство�ванным в масштабировании ре�цептур таблеток и капсул, извест�но, что прочность (данный пока�затель не используется для кап�сул), скорость дезинтеграциии кинетика высвобождения АФИиз таблеток зависят также от дли�тельности смешивания таблеточ�ной массы с лубрикантом.При этом достоверно смоделиро�вать зависимость этих характери�стик от длительности смешиванияв лабораторном масштабе дляпрогноза соответствующих про�мышленных значений оченьсложно. Экспериментально напримере таблеток калия глюкона�та показано, что использованиеCompritol® 888 ATO может облег�чить эту задачу (рис. 4).

Благодаря сферической струк�туре частиц (рис. 3), которая в про�цессе щадящего смешивания, на�пример в «пьяной бочке», практи�чески не претерпевает физичес�ких изменений, Compritol® 888 ATOи Precirol® ATO 5 оказывают значи�тельно меньшее влияние на проч�ность таблеток, скорость дезинтег�рации и кинетику высвобожденияАФИ в отличие от магния и каль�ция стеарата.

В данной статье приведены от�личительные характеристики луб�рикантов для твердых ЛФ произ�водства компании Gattefosse, ко�торые при разработке рецептурпомогут разработчикам осущест�влять правильный выбор лубри�канта.

«Фармацевтическая отрасль», декабрь № 6 (23) 2010

Тема номера: фармацевтические ингредиенты

62

Контактная информация:

По любым вопросам, связаннымсо вспомогательными веществамикомпании Gattefosse, обращайтеськ официалльному представителюGattefosse в Украине.

Вадим Салюк:+380 (44) 536�11�79,+380 (67) 443�08�20.e�mail: sdchemicals@voliacable.com

Литература:[1] Rowe RC, Sheskey PJ

and Owen SC. (2005). Handbookof Pharmaceutical Excipients. 5thEdition, Pharmaceutical Press.

[2] Md. Zaki Ahmad et al. / Journalof Pharmacy Research 2010,3(9), 2092–2095.

[3] Abramovici B., Gromenil J.�C.,Molard F., Blanc F., STP Pharma,Vol. 2, pp. 403–409, 1986.

[4] Lapeyre F., Cuine A., Chulia D.,Verain A., STP Pharma, № 4, pp. 209–214, 1988.

[5] Gattefose’s TechnicalInformation.

Рис. 4. Зависимость прочности таблеток калия глюконата от временисмешивания

«Фармацевтическая отрасль», декабрь № 6 (23) 2010

Тема номера: фармацевтические ингредиенты

Приведенный ниже перечень демонстрирует широкую применимостьвспомогательных веществGattefosse в ффармацевтическихрецептурах.

Ректальный и вагинальный пути введения• компоненты основ

Suppocire®, Ovucire®

Парентеральный путь введения• LabrafacTM,

Transcutol V®

Пероральный путь введения• для маскировки

вкуса АФИCompritol®, Precirol®, GeleolTM, Gelucire®

• в качестве лубрикантаCompritol®, Precirol®

• для пролонгациивысвобождения АФИCompritol®, Precirol®, GeleolTM

• для увеличения растворимости ибиодоступности АФИGelucire®, Labrafil®, CapryolTM, LauroglycolTM, Plurol®, LabrafacTM

Трансдермальный путь введения• эмульгаторы

Tefose®, Apifil®, EmulcireTM, GelotTM, SedefosTM, Plurol®

• эмульгаторы, предназначенныедля модификации тактильныхощущений (используютсяв рецептуре косметическихсредств) Emulium®, Apifil®,Emulfree®, Plurol®

• солюбилизаторы (для улучшенияпроницаемости)Labrafil®, Transculol®, CapryolTM,LauroglycolTM, Plurol®, LabrafacTM,Labrasol®

• стабилизаторыGeleolTM, Gelucire®, Compritol®,MonosteolTM

63

Gattefosse Gattefosse – частная французская компания, основанная в 1880 году. Ее главный офисрасположен в Сен$Присте (Лион, Франция). Компания Gattefosse насчитывает 250 сотрудниковпо всему миру и посредством развитой сети филиалов и дистрибьюторов представлена в 60 странах. Компания специализируется на создании, развитии, изготовлении и маркетингеспециальных ингредиентов и инновационных рецептур для индустрии здоровья и красоты.Среди наших клиентов – и локальные компании, и транснациональные корпорации.

Фармацевтическая отрасль Отрасль средств личной гигиены

Мы являемся лидером в инновациях, связанныхсо вспомогательными веществами на основе ли�пидов и рецептурах с их использованием. Gattefosse обладает высокопрофессиональнойэкспертизой: • в области химии липидов,• в области доставки лекарственных веществ в

различных лекарственных формах и с различ�ными путями введения.

Gattefosse предоставляет высококлассную техни�ческую поддержку: полные пакеты токсикологиче�ских исследований, руководства по применениювспомогательных веществ и обучающие семинарыдля своих клиентов.

Gattefosse ведет регулярный диалог с междуна�родными научными и отраслевыми сообществамипо всему миру, что позволяет соответствоватьвозрастающим требованиям наших клиентов в отношении рецептур.

Лидируя в области функциональных ингредиен�тов, предупреждая новейшие рыночные тенден�ции, Gattefosse разрабатывает косметические ин�гредиенты на основе веществ растительного про�исхождения.

• Функциональные ингредиенты, изменяющиетактильные характеристики продуктов.

• Высокопрофессиональная экспертиза в рецеп�туре продуктов по уходу за кожей.

Широкий перечень опытных образцов иллюстри�рует действительные преимущества ингредиентовот Gattefosse.

Каждый ингредиент от компании Gattefosse со�провождается полным пакетом технической ин�формации, включая: регуляторный статус, инфор�мацию о переносимости и сертификат экологичес�кой безопасности.