Eduardo Rosales - Juan de Austria's presentation to Emperor Carlos V in Yuste.

Museum Prado, Madrid

Беcсимптомная

гиперурикемия

Повышение

сывороточного

уровня мочевой

кислоты без

клинических

проявлений

подагры

Острая форма

Острое

воспаление

суставов,

вызванное

отложением

кристаллов

уратов

Интермитти-

рующая

подагра

Интервалы

между острыми

приступами

подагры

Прогрессиру-

ющая подагра

Стадия

осложнений

подагры в связи

с неконтроли-

рованной

гиперурикемией

Неконтролируемая гиперурикемия

Zhu Y. et al. Arthr.& Rheumat. – 2010; 62 (suppl. 10): S 566

20%

Деструкция суставов

Тофусы

Отложение уратных

депозитов в тканях

Поражение почек

ХПН

Метаболический

синдром

Кардиоваскулярный

риск

Бессимптомное увеличение уровня МК имеют 5–18%

популяции, из них только у 5–20% развивается подагра –

системное заболевание, при котором в различных тканях

откладываются кристаллы моноурата натрия и у лиц с

гиперурикемией развивается воспаление, обусловленное

внешнесредовыми и/или генетическими факторами

Диета, алкоголь

Высокий клеточный обмен (миелопролиферативныезаболевания, псориаз, лимфомы)

Распад тканей опухоли при химиотерапии

Генетически детерминированные нарушения пуринового обмена с дебютом подагры до 30 лет

Генетические факторы

Хроническая болезнь почек, гипертензия

Инсулинорезистентность

Тиазидные или петлевые диуретики, низкие дозы аспирина, циклоспорин А, др.

Доминантная причина 10%

Luk et al. Am.Manag.Care, 2005; 11: S435-442

Доминантная причина 90%

По своей химической структуре МК сходна с триметилированным ксантин кофеином и поэтому способна повышать умственную и физическую работоспособностьМК способна действовать в качестве антиоксиданта, блокирующего супероксид, пероксинитрит и катализируемые железом окислительные реакции Способность гиперурикемии уменьшать пероксинитрит–опосредованное образование нитротирозина свидетельствует о нейропротекторных свойствах МК, что особенно важно при рассеянном склерозе, болезни Паркинсона, инсульте и других неврологических заболеваниях.

ГИПЕРУРИКЕМИЯ

ПОДАГРА БЕССИМПТОМНАЯ ГИПЕРУРИКЕМИЯ

25% больных с артериальной

гипертензией

75% больных с тяженой

артриальной гипертензией

50% больных, принимающих

диуретики

НефропатияАГ

МК

рН

Уровень

мочевой

кислоты

повышен

Активация ренин-

ангиотензиновой

системы

Оксидативный стресс

вследствие активации

NADPH оксидазы

Митохондриальная

дисфункция

Эпителиально-

мезенхиманый переход

Эндотелиальная

дисфункция

Пролиферация гладко-

мышечных клеток

сосудов

Другие

• Артериолосклероз

• Гломерулярная

гипертензия

• Гломерулосклероз

• Острое

повреждение почек

• Интерстициальная

болезнь почек

• Метаболический

синдром

• Неалкогольный

стеатогепатит

• Гипертензия

• Сахарный диабет

Механизм Почечный фенотип

Непочечный фенотип

Ожирение1,2

Метаболический синдром3

Сахарный диабет4

Сердечная недостаточность5

Гиперлипидемия1

Гипертензия6,71. Nakanishi et al. Int.J.Epidemiol. 1999; 28 (5): 888-893

2. Donzer et al. J.Ped.Endo Met. 2003; 16: 1225-1232

3. Ford et al. JAMA. 2002; 287: 356-359

4. Boyko et al. Diabetes Care. 2000; 23 (9): 1242-1248

5. Anker et al. Circulation. 2003; 107: 1991-1997

6. Gavin et al. Am.J. Cardiovasc Drugs. 2003; 3(5): 309-314

7. Feig et al. Hypertention. 2003; 42: 247-252.

Главенствующее место в структуре метаболического синдрома отведено

абдоминальному ожирению,инсулинорезистентности,артериальной гипертензии,дислипидемии,

Большинство авторов рассматривают также гиперурикемию как один из его компонентов.

ГИПЕРУРИКЕМИЯ – СЛЕДСТВИЕ ИЛИ

ПРИЧИНА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО

СИНДРОМА?

ЭТО ФАКТОР ПОВРЕЖДЕНИЯ ИЛИ

ЗАЩИТЫ (КОМПЕНСАЦИИ)?

Абдоминальное ожирение

Висфатин

РезистинЛептин

Адипо-

нектинTNF

МСР-1

IL-1PAI-1

ИНСУЛИНО-

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

ДИСФУНКЦИЯ

ЭНДОТЕЛИЯ

ТГ,

ЛПВП

МОЧЕВАЯ

КИСЛОТА

САХАРНЫЙ

ДИАБЕТ

АРТЕРИАЛЬНАЯ

ГИПЕРТЕНЗИЯ

eNOS

NO

hr-CRP

ADMA

Yamasaki T., Nippon Rinso, 2008. – Vol. 66(4): 766-770

Puig J.G. Curr. Opin. Rheumat. 2008. – Vol. 20(2): 187-191

Corry D.B. J. Hypertens. 2008. – Vol. 26(2): 269-275

Numata T. Diabetes. Res. Clin. Prac. 2008. – Vol. 80(1): e1-5

Ожирение Гипертензия

Инсулино-

резистентностьГиперурикемия

Прием

алкоголя

Ухудшение

глюкозотоле-

рантности

Триглицериди/

ЛПНП

Воспаление

адипоцитов

Активация

РАС

Повышение

соотношения

ТГ/ЛПНП

Ингибирование

эффлюции

ЛПНП

Злоупотребление

алкоголем Снижение

экскреции

МК

Повышение

продукции

МК

Увеличение

реабсорбции

МКПовышение

продукции

КО

Снижение

доступности

NO

Увеличение

реабсорбции

МК

Li Ch. et al. Curr Opin Rheumatol 2013, 25:210–216

(подтверждено в 8-летнем исследовании)

Инсулинорезистентность

инсулин-индуцированное повышение канальцевойреабсорбции Na

снижение экскреции почками МК

ГИПЕРУРИКЕМИЯ

повышение уровня гликозилированного гемоглобина (НвА1с) - предиктора развития сахарного диабета 2-го

типа.Kerkalainen P, Sarlund H, Laakso M: Long– term association of cardiovascular risk factors

with impaired insulin secretion and insulin resistance. Metabolism 2000, 49:1247–1254

Гиперурикемия

Гипертригли-церидемия

Инсулино-резистентность

Kerkalainen P, Sarlund H, Laakso M: Long– term association of cardiovascular risk factors

with impaired insulin secretion and insulin resistance. Metabolism 2000, 49:1247–1254

(подтверждено в 8-летнем исследовании)

Уратный или смешанный нефролитиаз

Кристаллообразование даже при нормоурикозурии

Снижение рН мочи

Компенсаторное повышение экскреции органических кислот

Снижение экскреции NH4+

Инсулинорезистентность

1. Sakhaee K, Adams-Huet B,, et al.. Kidney Int. 2002;62:971–979.

2.Cameron MA, Maalouf NM, Adams-Huet B, et al. Am Soc Nephrol. 2006;17:1422–1428.

3. Pak CY, et al. Urology. 2003;61:523–527.

4. Abate N, et al. Kidney Int. 2004;65:386–392.

Снижение рН мочи

Нарушение баланса – избыток триглицеридов и НЭЖК

и их токсичных метаболитов

Роль инсулинорезистентности1

Инсулин реабсорции уратов

гиперурикемия

Роль экскреции аммония

NH4 экскреции рН мочи уролитиаз

Роль ожирения2

Ожирения уровня лептина мочевой

кислоты

1.Varquez-Mellado et al. Practice and Res. Clin. Rheum. 2004; 18(2): 111-124.

2. Fruehwald-Schultes et al. Metabolism. 1999; 48(6): 677-680.

Гипертензии (2-3хкратное повышение риска за 5-7 лет)

Поврежения почек ( 5-тикратное увеличение риска за 2 года при сывороточном уровне МК >5,5 мг/дл, т.е. >330 мкмоль/л)

Прогрессирования IgA-нефропатии (после коррекции по возрасту, полу, ВМI, диабету, протеинурии, гиперхолестеринемиии, артериального давления и гистологической шкалы)

Кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний (3-5 кратный риск)

Конгресс EULAR, 2011

У больных ИБС повышение уровня мочевой кислоты на 1

мг/дл приводит к увеличению смертности на 26%. Увеличение

риска ССЗ сопоставимо с повышением на 10-12-мм рт. ст.

систолического АД

У больных ХСН повышение уровня мочевой кислоты

ассоциируется с достоверным и значительным увеличением

смертности

У пациентов с метаболическим синдромом повышение

уровня мочевой кислоты – независимый предиктор

кардиоваскулярной смертности, развития сахарного диабета,

артериальной гипертензии и нефролитиаза

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Часто

та с

луч

аев

(н

а 1

000 ч

ел

ов

еко

-л

ет)

Концентрация мочевой кислоты (мг/дл)

Уровни уратов,

мг/дл

Случаи

подагры, (%)

9,0 (n=141) 4,9

7,0-8,9 (n=1642) 0,5

< 7,0 (n=5249) 0,1

Campion et al. Am.J.Med., 1987; 82: 421-426

Saag et al. Arthritis Res.Ther. 2006; 8 (Suppl.1): S2-S8

Гиперурикемия: сывороточная

концентрация > 6,8 мг/дл - присутствует

у 18% популяции, может быть

асимптомной

В Normative Aging Study проводилось

наблюдение за 2046 мужчинами

в течение 14,9 лет (средний возраст

включения в исследование 42 года)

в мг/дл х 59,6 = в мкмоль/л

Khanna D., Khanna P., Fitzgerald J.D. , et al. 2012 American College of Rheumatology

Guidelines for Management of Gout. Part 2: Therapy and Antiinflammatory Prophylaxis of

Acute Gouty Arthritis // Arthritis Care & Research, 2010. - Vol. 64, No. 10, pp 1447–1461

NHANES 2007-2008

Коморбидность

Распростране-

нность при

подагре

Распространен

ность без

подагры

OR (95% ДИ)

Гипертензия 73,9% 28,9% 4,19 (2,75-6,39)

ХБП ІІ ст. (СКФ<60) 71,1% 42,1% 1,75 (1,23-2,49)

Ожирение 53,3% 32,8% 2,35 (1,55-3,57)

Нефролитиаз 23,8% 8,4% 2,10 (1,39-3,18)

ХБП ІІІ ст. (СКФ<30) 19,9% 5,2% 2,32 (1,65-3,26)

Инфаркт миокарда 14,4% 2,9% 2,37 (1,54-3,65)

Сердечная

недостаточность

11,2% 2,0% 2,68 (1,88-3,83)

Инсульт 10,4% 2,9% 2,02 (0,9804,19)

Диабет 25,7% 7,8% 2,36 (1,49-3,73)

Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population:

NHANES 2007-2008// Am J Med. 2012;125(7):679-687.

63%

25%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Подагра (n=223) Без подагры (n=8485)

Распространенность метаболического синдрома (%)

60% пациентов с подагрой на примере общей американской популяции

имеют полные критерии метаболического синдрома. Это в 3 раза

превышает по частоте распространенность метаболического

синдрома у пациентов без подагры

Каждый элемент метаболического синдрома в 3 раза чаще

встречается у пациентов с подагрой, чем без подагры.

Сhol et al. Arthritis Rheum., 2007: 57: 109-115

Подагра

Почечные

механизмы

Инсулинорезис-

тентность

Гипертрофия

сосудистой

стенки

Стимуляция

симпатической

нервной системы

Увеличение

реабсорбции

натрия

Повышение

перифериче-

ского сосу-

дистого сопро-

тивления

Подагра

Артериальная

гипертензия

Мочевой

кислоты

Оксипури-

нола

Ксантин-

оксидазы

5-нуклеоти-

дазы

Аденозин-

дезаминазы

Повышение в крови

Синяченко О.В., 2010

Khanna D., Khanna P.,

Fitzgerald J.D. , et al. 2012

American College of

Rheumatology

Guidelines for Management

of Gout. Part 2: Therapy and

Antiinflammatory

Prophylaxis of

Acute Gouty Arthritis //

Arthritis Care & Research,

2010. - Vol. 64, No. 10, pp

1447–1461

Кристаллы уратов натрияВинсент ван Гог

«Звездная ночь» (1889)

еев, Е.М. Внутренние болезни / Е.М. Тареев. – М.: Медгиз, 1956. – С. 578.

• В середине прошлого века Е.М. Тареев [9] писал: «Прогноз в отношении жизни при подагре в значительной степени определяется сопутствующими прогрессирующими сердечно-сосудистыми заболеваниями: коронаросклерозом, гипертонией, нефроангиосклерозом. Сами по себе подагрические нарушения, как правило, не угрожают жизни. Однако изменения суставов могут значительно мешать передвижению и понижать трудоспособность больных».

• В этой связи важно подчеркнуть парадокс XX века - у всех больных с подагрой определяется гиперурикемия, но подавляющее большинство людей с гиперурикемией никогда не переносили приступов острого артрита. А это означает, что развитие подагры обусловлено патофизиологическими особенностями, определяющими отложение уратных кристаллов в тканях, сопровождающееся воспалением и последующими дегенеративными изменениями. Таким образом, гиперурикемия - необходимое, но недостаточное предшествующее явление для развития уратноймикрокристаллической болезни, а следовательно, гиперурикемия - отличный от подагры клинический синдром.

• Подагра в конце XX века (В.А. Насонова, В.Г. Барскова