Modelando Dosis-Respuesta para Análisis de Riesgos, George Gray

Center for Risk Science and Public Health

Modelando Dosis-Respuesta para Análisis de Riesgos

George Gray

Centro de Ciencias del Riesgo y Departamento de Salud Pública Ambiental y Ocupacional

Instituto Milken de Salud Pública


La Relación Dosis-Respuesta

La toxicidad se cuantifica por medio de la relación dosis-respuesta

• Individuo – cambio en la intensidad del efecto con la dosis

• Población – cambio en la probabilidad de la respuesta con la dosis

• diferentes relaciones para diferentes efectos • forma de la curva brinda información sobre la variabilidad de la población y la toxicidad del compuesto


Severity

Función Dosis-Respuesta (Dosis-Efecto) en Individuos

Example - Aspirin in humans

hemorrhage

encephalophathy

acidosis

hyperventilation

nausea

death

2004 US Data

•  21,000 reports to

poison control centers

•  43 deaths

0 100 200 300 400 500 600 therapeutic

Dose (mg/kg)


Función Dosis-Respuesta en Población

• Compuesta de varias funciones dosis-respuesta de individuos

• En cada nivel de dosis, los individuos que pertenecen a la población responden o no responden

• Medir la proporción de la población que responde en cada nivel de dosis

Distribución de Tolerancia

Existe una dosis-respuesta debido a que las dosis más altas exceden la capacidad de tolerar el desafío en una fracción cada vez mayor en la población Center for Risk Science and Public Health


La Relación de la Dosis-Respuesta Población

•  Para efectos no estocásticos, una relación dosis-

respuesta es la distribución de umbrales de respuesta

en individuos dentro de una población

•  La distribución de umbrales refleja la variabilidad en la

sensibilidad al agente en la población analizada

•  Es probable que la variabilidad difiera por especies/sexo/cepa

•  Los distintos modos de acción o sitios objetivo pueden llevar a diferentes relaciones de dosis-respuesta para distintos efectos adversos ocasionados por el mismo agente en las mismas especies/sexo/cepa


Función Dosis-Respuesta Población

Ejemplo - Aldrin en Ratas

Algunas Definiciones

•  NOAEL - Nivel Sin Efecto Adverso Observable

la mayor dosis administrada que no produce un

aumento estadísticamente significativo en el efecto

adverso

•  LOAEL – Nivel Mínimo de Efecto Adverso Observable

la menor dosis probada que produce un

aumento estadísticamente significativo en un

efecto adverso

•  Umbral

el nivel de dosis por debajo del cual no ocurren efectos adversos



NOAEL y LOAEL


¿Qué Hacer?

•  Contamos con datos de experimentos con animales

•  Frecuentemente dosis altas

•  Variación interindividuos usualmente minimizada

•  Bien controlada

•  Se quiere decir algo acerca de lo que podría

suceder a seres humanos expuestos

•  Usualmente menores dosis

•  Variabilidad presumiblemente mayor – pero desconocida


Análisis Dosis-Respuesta en Análisis de Riesgo

Dos Enfoques Principales

•  Asumir el umbral de efectos adversos

•  Asumir que no existe umbral y relación proporcional (linear) entre la dosis y la respuesta


Dos Enfoques

Sin umbral Umbral

•  Latencia prolongada

•  Irreversibles, las lesiones se vuelven independientes de la dosis

•  Ocasionado por eventos menores y raros en una sola célula

•  Auto-amplificado, “todos-o-ninguno”

•  Tratados generalmente como un proceso sin umbral

•  Frecuentemente latencia corta

•  Usualmente reversibles, las

lesiones pueden seguir

dependiendo de la dosis

•  Ocasionado por efectos

colectivos en muchas células

•  Intensidad depende de la dosis

•  Tratados generalmente como

un proceso de umbral

Distribución de Tolerancia

Existe una dosis-respuesta debido a que las dosis más altas exceden la capacidad de tolerar el desafío en una fracción cada vez mayor en la población

Eventos Estocásticos

Existe una dosis-respuesta debido a que, para todos los individuos, las dosis más altas producen una probabilidad mayor de ser “golpeados” (pero sólo algunos realmente lo son)


La Meta de Análisis de Riesgo de No Cáncer

•  La meta es la identificación de los niveles de exposición que estarán por debajo del umbral de la población – teóricamente el umbral del individuo más sensible en una población

•  Dos Enfoques

•  Calcular el valor del riesgo ajustando los datos de

pruebas en animales (o estudios epidemiológicos) con

factores de incertidumbre

•  Calcular el margen de exposición (MOE)


Valores de Riesgo No Cancerígenos

Ejemplo de definición – Dosis de Referencia (RfD) Agencia de

Protección del Medio Ambiente de EUA (U.S. EPA)

Un estimado numérico (con rango de incertidumbre quizás

de un orden de magnitud) de una exposición diaria en la

población humana (incluyendo grupos susceptibles) la

cual probablemente no causará efectos nocivos durante

un ciclo de vida.

•  Similar a la Ingesta Diaria Admisible (IDA) de la OMS o la

Comisión para la Seguridad de los Productos de Consumo (CPSC), Ingestas Tolerables (IT) del Programa Internacional de Seguridad de las Sustancias Químicas (IPCS) y Reuniones Conjuntas FAO/OMS sobre residuos de plaguicidas (JMPR), etc.


Margen de Exposición (MOE)

•  Ejemplo de definición – Departamento de Salud y Envejecimiento del Gobierno de Australia

“El MOE proporciona una medida de la probabilidad de que un

cierto efecto contrario a la salud se presente bajo las

condiciones de la exposición. Conforme aumenta el MOE, el

riesgo de que existan efectos adversos disminuye. Al decidir

si la magnitud del MOE es suficiente, se requiere un juicio

experto. Dichos juicios se hacen usualmente caso por caso y

deben considerar las incertidumbres que surgen en el

proceso de análisis del riesgo, como la integridad y calidad

de la base de datos, la naturaleza e intensidad de(los)

efecto(s) y la variabilidad intra/inter-especies”


Pasos Clave

•  Identificar los datos disponibles

•  Evaluar las relaciones de criterios de valoración y dosis-respuesta

•  Elegir el “efecto crítico” en el “estudio crítico"

•  Identificar el “punto de partida” para el efecto crítico

¿Efecto o Efecto Adverso?

•  Cuestión de juicio toxicológico – usualmente depende de cuán detalladamente se ha estudiado una sustancia

ejemplos

cambios en el peso corporal

incremento en los niveles de enzimas hepáticas

diarrea o reducción en el tamaño de las heces

menor cantidad de hijos

incremento en la frecuencia de malformaciones en hijos

•  Trata de identificar el “efecto crítico" en el “estudio crítico"

•  Identificar el NOAEL y LOAEL en el estudio crítico


¿Estudio Crítico, Efecto Crítico?

El método estándar es elegir el sexo más sensible de la especie más sensible para el punto de partida más sensible


Punto de Partida

•  Las estimaciones que indican que no existe riesgo de cáncer se basan en un “punto de partida” (POD) en la curva de dosis respuesta del efecto crítico en el estudio crítico

•  Dos enfoques primarios para establecer el POD

•  NOAEL

•  Dosis de comparación (benchmark)


NOAEL como POD


Enfoque de Dosis de Comparación

•  Comienza con la dosis en el nivel de respuesta “de comparación” (benchmark) en vez del NOAEL

•  Proceso:

•  Identificar el efecto crítico y el estudio crítico

•  Ajustar el modelo simple de dosis-respuesta con niveles de confianza

•  Identificar la dosis en la respuesta “de comparación”

(benchmark) (frecuentemente límite superior de

confianza en ED10)

•  Aplicar adecuadamente los factores de incertidumbre

a la dosis de comparación (benchmark)


Descripción de BMD


Ventajas del Enfoque BMD

•  Proporcionar una base sólida para calcular RfD o ADI

•  Produce mayores y mejores estudios

•  Incluye información sobre la forma de la relación

dosis-respuesta

•  Proporciona información sobre el riesgo en exposición

cercana a la dosis de comparación (benchmark)


Preocupaciones sobre el Enfoque BMD

•  Más laborioso que el enfoque NOAEL

•  Algunos conjuntos de datos pueden ser difíciles de poner en un modelo

•  La elección del modelo puede influir fuertemente

en el BMD pero no existe criterio científico para

elegir entre modelos

•  El efecto crítico puede seguir variando entre sustancias químicas

•  El enfoque BMD es más conservador que los NOAEL

•  NOAEL/BMD (1%,95%) ~ 30

•  NOAEL/BMD (5%,95%) ~ 6

•  NOAEL/BMD (10%,95%) ~ 3


Calcular los Valores de Riesgo

•  El Punto de Partida se ajusta por factores de incertidumbre

•  Explicar las incertidumbres y la cantidad/calidad de datos

•  Los factores de incertidumbre evolucionan como parte

de la regulación y tienen poca base empírica

•  Los factores difieren dependiendo de las características

del estudio crítico


Factores de Seguridad (Incertidumbre)

Directrices para el Desarrollo de RfD de la Agencia para la Protección del Medio Ambiente (EPA) de EUA*

Extrapolación Factor de Incertidumbre

De Animal a Humano (H) 10

Promedio para Humano sensible (S) 10

LOAEL a NOAEL (L) 10

Menos que Crónico a Crónico (C) 10

Calidad de Datos (MF) 1-10

*Barnes, D.G., and Dourson, M.L. (1988) Reference Dose (RfD):

Description and Use in Health Risk Assessments, Regulatory

Toxicology and Pharmacology 8:471-486


De Animal a Humano (10H)

•  Ajuste para las diferencias entre especies en la sensibilidad a los

agentes tóxicos

•  Justificación actual basada en la observación de que los niveles

metabólicos del animal se incrementan aproximadamente como

el área de la superficie (~BW2/3)

•  Esto significa que los animales con mayor peso corporal parecen

ser más sensibles por mg/kg que los animales más pequeños

•  Por este cálculo, un humano es aproximadamente 6 veces más

sensible que una rata, 4 veces más sensible que un conejillo de

Indias y 12 veces más sensible que un ratón

•  Por tanto, el factor de 10 es una sobreestimación en algunas

especies, y subestimación de las diferencias de sensibilidad

para otras especies


Humano Promedio a Sensible (10S)

•  Ajuste en la explicación de la variabilidad en la

respuesta en la población humana

•  Esencialmente dice que el ser humano más sensible puede ser 10 veces más sensible que el humano promedio (y el animal en experimento)

•  Los estudios empíricos* de las diferencias en

sensibilidad para la mortandad en ratas indican

que el 92% del periodo de tiempo entre la mayor

y menor sensibilidad fue menor a 10 veces

(diferencia promedio fue de 2.4 veces) * Dourson, M.L., y Stara, J.F. (1983) Historia Regulatoria y Apoyo Experimental de Factores de Incertidumbre

(Seguridad) [History and Experimental Support of Uncertainty (Safety) Factors],

Toxicología y Farmacología Regulatoria 3:224-238


Menor que Crónico a Crónico

(10C)

•  Debido a que las “exposiciones seguras” como ADI o RfD son para exposición de por vida, se prefiere que el NOAEL venga del estudio crónico

•  Si se determina que el estudio crítico y el efecto

crítico sean menores a la exposición de por vida,

se utiliza este factor

•  El análisis empírico de estudios subcrónicos y crónicos en

ratas y perros indica que el 96% del tiempo la proporción

crónica/subcrónica NOAEL (o LOAEL) es menor a 10 con

una proporción promedio de 2


LOAEL a NOAEL (10L)

•  En ocasiones el estudio crítico encuentra una respuesta adverse incluso en la menor dosis probada, lo que significa que no hay NOAEL, sino sólo LOAEL

•  Cuando se utiliza LOAEL, se usa este factor de 10

•  Un análisis empírico descubrió que todas las proporciones de LOAEL a NOAEL eran menores a 10 y que el 96% eran menores a 5

•  A veces se usa un factor ajustable entre 1 y 10


Calidad de Datos (MF 1-10)

•  Un factor adicional utilizado por la EPA de EUA para explicar la calidad y cantidad de datos

•  “La magnitud del MF depende del análisis

profesional de las incertidumbres científicas en el

estudio no tratadas explícitamente [por otros

factores de incertidumbre], por ej.: qué tan completa

es la base de datos general y la cantidad de especies

analizadas. El valor predeterminado para el MF es 1”


Calcular Valores de Riesgo

•  Simplemente divider NOAEL (o LOAEL) del efecto crítico del estudio crítico entre los factores de incertidumbre adecuados


Ejemplo

Ejemplo: Bromato

Efecto Crítico– hyperplasia renal

Estudio Crítico– ratones macho expuestos durante 100 semanas

NOAEL – 1.1 mg/kg/día

LOAEL – 6.1 mg/kg/día

RfD = 1.1 mg/kg/day

10(H) x 10(S) x MF


Ejemplo

Bromato (continúa)

NOAEL – 1.1 mg/kg/día

RfD = 1.1 mg/kg/día

10(H) x 10(S) x 3 (MF)

RfD = 0.004 mg/kg/día

(0.000367 redondeado)

MRL 0.000005 decreased none monkey exposed 10H

(ATSDR) (5 ng/kg/day) immunoglobulin (LOAEL of by oil gavage 10S levels after

challenge

0.005

mg/kg/day)

7 days/wk for

27 mCe

ontner tfohr sRisk Scienc

10L

e and Publi

Diferentes Opciones

Evaluaciones de Ausencia de Cáncer de PCBs (hacia 2000)

Standard Level Critical Effect NOAEL Exposure Uncertainty

(Agency) (mg/kg/day) (mg/kg/day) Regimen Factors

RfD 0.00007 reduced 0.007 monkey 3H

(EPA) (70 ng/kg/day) birth weight exposed in diet

for 22 months

3S

3C 3 M

c Health


Utilizar la Dosis de Comparación (Benchmark)

BMD

UFH x UFS x UFC x MF = RfD (o ADI, TI etc.)


El Margen de Exposición

(MOE)

RfV_

Exposición

= MOE

•  Valor de Referencia (RfV) es un punto de partida (POD)

de datos toxicológicos o epidemiológicos

•  No hay un Nivel de Efecto Adverso Observado

•  Dosis de Comparación (Benchmark) (o límite)

•  Se puede medir o modelar la exposición –

reflejar variabilidad


MOE = PoD

Exposición

Utilizar MOE

•  La suficiencia del MOE es “cuestión de juicio experto”

•  Usualmente MOE > 100 se considera como un asunto de interés mínimo

•  POD puede ser NOAEL o BMD – Las organizaciones que utilizan MOE (Australia, UE, etc. rara vez usan el enfoque BMD)


Ventajas del Enfoque RfV/MOE

Approach

•  Más rápido – más cobertura química

•  Más transparente – elecciones de política científica

hechas en la etapa de gestión de riesgos

•  Se aplica inmediatamente a diferentes

situaciones/usos (por ej.: adecuar conforme al

propósito (NAS y EPA))


Preocupaciones Acerca del Enfoque RfV/MOE

•  ¿Cómo calcular el RfV?

•  ¿Cuáles puntos de referencia?

•  sexo/especie/cepa

•  ¿Concordancia?

•  ¿Cómo juzgar la idoneidad del MOE (>100? >1000? >233?) – ¿estamos poniendo juicios científicos en manos incorrectas?

•  ¿El uso implica linealidad (por ej.: MOE de 500 es 5X mejor

que 100?

•  ¿Se puede usar en el análisis beneficio/costo y otros usos

importantes del análisis de riesgo?


Resumen de Ausencia de Cáncer

•  El análisis de riesgo de ausencia de cáncer se realiza con base en la idea de umbrales de individuos y población para efectos adversos

•  La meta del análisis de riesgo de ausencia de cáncer es

establecer el nivel “seguro” de exposición para una

población

•  La práctica actual implica un ajuste de NOAEL o

de la Dosis de Comparación (Benchmark) con

factores de incertidumbre o cálculo de un margen

de exposición (MOE)


Análisis de Riesgo de Cáncer

•  Fuentes de Información

•  La cuestión de la extrapolación

•  Práctica actual


Ensayos biológicos de Carcinogénesis en Roedores

•  Ratas y ratones

•  Machos y hembras

•  3 grupos de dosis •  Control

•  Dosis máxima tolerada (MTD)

•  MTD/2

•  Exposición en alimento, agua, o por gavaje (sonda nasogástrica)

•  2 años


Extrapolación de Dosis Baja

•  Debido a que el ensayo biológico no puede detectar directamente

los niveles de riesgo de interés, es necesario extrapolar.

•  Se han propuesto muchos modelos matemáticos para la

extrapolación de baja dosis – incluyendo el de evento único,

etapas múltiples, eventos múltiples y el Weibull.

•  A pesar de que estos modelos podrían brindar ajustes

similares para los datos en la región experimental, usualmente

producen estimaciones divergentes del riesgo de baja dosis.

•  Algunas organizaciones prefieren no realizar modelos de

algunos carcinógenos y en vez de ello calcular el MOE

Ejemplo – Sacarina

Fuente: Taylor et al. Toxic Applied Pharmicol, 29, 154 Abstr. 200, 1974 Center for Risk Science and Public Health

Extrapolación de Datos de Cáncer

Se asume “sin umbral” y “lineal”



Enfoque Actual EPA

•  Modelar datos en el rango observado (esencialmente BMD)

•  Asumir lineal de baja

dosis por debajo de lo

observado

•  Factor Estimado de

Pendiente de Cáncer

(CSF) desde el Punto de

Partida (POD)

•  CSF = 0.10/LED10


Diferencias en Potencia

Pesticida Factor de Pendiente de Cáncer

(mg/kg/day)-1

Linuron

Captan

Acephate

Cypermethrin

Glyphosphate

Fosetyl Al

Azinphos-methyl


Reflexiones Finales

•  El análisis de riesgo es la manera de procesar la información

toxicológica para informar de decisiones de salud pública

•  Para el análisis de riesgo, se asume que las relaciones dosis

respuesta tienen ya sea un umbral (efectos primarios no

cancerígenos) o que son lineales en dosis bajas

(principalmente carcinógenos)

•  La meta del análisis de riesgo de ausencia de cáncer es

determinar el nivel “seguro” de exposición para una población

– la práctica actual implica ajuste de NOAEL o Dosis de

Comparación (Benchmark) con factores de incertidumbre

•  El análisis de riesgo de cáncer desarrolla Factores de Pendiente

de Cáncer para permitir la estimación del riesgo de cáncer

relacionado con una exposición específica – basado en la

extrapolación lineal de datos del ensayo biológico en roedores.

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Modelando Dosis-Respuesta para Análisis de Riesgos, George Gray