SİNİR SİSTEMİNİN GELİŞİMİ

PROF.DR.MUSTAFA TAŞYÜREKLİ İÜ.CTF. HİSTOLOJİ-EMBRİYOLOJİ AD.

SİNİRSEL EKTODERM

-NÖRAL BORU EKTODERMİ

-KRİSTA NÖRALİS EKTODERMİ

NÖRÜLASYON

EKTODERM SİNİRSEL EKTODERM NÖRAL BORU

3

ÜÇÜNCÜ HAFTA• DORZALDE PRİMİTİF ÇİZGİ

OLUŞMASI

• NÖRAL BORU,NOTOKORDA (KIKIRDAK İSKELET),KRİSTA NÖRALİS OLUŞMASI

15.gün 17.gün18. gün

21.günNÖRAL PLAK NÖRAL

OLUK

NÖRAL PLAK

NÖRAL OLUK

NÖRAL BORU

EKTODERM

KRİSTA NÖRALİS

KRİSTA NÖRALİS PLAĞI

KRİSTA NÖRALİS SEĞMENTLERİ

9

PRESOMİT Dİ EMBRİYOSU 18.GÜN

NÖRAL PLAK

PRİMİTİF ÇUKUR

İLKEL ÇİZGİ (mezoderm)

KESİLMİŞ AMNİYON

SERVİKAL

ENSEFALON

BÖLGESİ

MEDULLA SPİNALİS

BÖLGE

BÖLGESİ

11

Presomite Embryo – 20 days

Neural groove

Somite

Primitive streak

KESİLMİŞ AMNİYON

EKTODERM

NÖRAL OLUK

13

22 GÜNLÜK İNSAN EMBRİYOSU

OPTİK PLAK

SOMİT

KESİLMİŞ AMBNİYON

NÖRAL KABARTILAR

NÖRAL BORU• 2/3 ANTERİYÖR ENSEFALON

• 1/3 KAVDAL MEDÜLLA SPİNALİS

• KRANYAL NÖROPOR KAPANIR 25.GÜN

• ENSEFALON 3 ŞİŞKİNLİK YAPAR– PROZENSEFALON– MEZENSEFALON– R0MBENSEFALON

• KAVDAL NÖROPOR KAPANIR 27.GÜN• NÖRAL BORU HATALI GELİŞİMLERİ

16

23 GÜNLÜK EMBRİYO

PPERİKARDİYAL KABARTI

CRANİYAL NÖROPOR

KAVDAL NÖROPOR

http://embryology.med.unsw.edu.au/Notes/images/neuron/st10neural.jpg

KAVDAL NÖROPORUS

KRANİYAL NÖROPORUS

KALP

GÖBEK BAĞI

KRANİYAL NÖROPORUS 25. GÜN

STOMODEUM PROC.

MANDİB.

PROC.FRONT.

POSTERİYÖR NÖROPORUS 27-28. GÜN

EKSTREMİTE HATTI

KALP

Nöral kabartılar

ileri servikal (boyun)

kısmında başlar, rostral (burun)

ve kavdal(kuyruk) yönlerine doğru

ilerler.

3 vesicle stage, Week 4

5 vesicle stage, Week

5 vesicle stage, Week 6

16 Days 20 Days 22 Days

24 Days

MERKEZİ SİNİR SİSTEMİNİN GELİŞİMİNDE 7 ADIM

1. NÖROBLAST VE GLİYOBLAST GELİŞİMİ2. BLASTLARIN BULUNDUKLARI BÖLGELERE GÖÇÜ3. FONKSİYONEL GRUPLARI OLUŞTURACAK HÜVRE

GRUPLARININ OLUŞMASI4. BLASTLARIN SİNİRSEL HÜCRELERE

FARKLILAŞMASI5. GRUPLARDAKİ FAZLALIK HÜCRELERİN APOPTOZLA

TEMİZLENMESİ6. AKSONUN HEDEF HÜCREYE UZAMASI ,SİNAPS

OLUŞTURMA7. BAZI BAGLANTILARIN KOPARILARAK

FONKSİYONEL BAĞLANTILARIN GELİŞMESİ

29

MYELİNİZASYON

• MS TRAKTUSLARINDA 4.AYDA BAŞLAR,9.AYDA TAMAMLANIR

• ANA MOTOR YOLLAR 2 YAŞINDA TAMAMLANIR

• SEREBELLUM VE SEREBRUMDA İSE BLÜĞ ÇAĞINDA TAMAMLANIR.

• NÖRAL BORUNUN ÇOK KATLI EPİTELE FARKLILAŞMASI -NÖROEPİTEL HÜCRELERİ KÖK HÜCRELERİDİR

-NÖROEPİTEL HÜCRELERİ BÖLÜNEREK NÖROBLAST VE GLİYOBLASTLARA FARKLILAŞIR

• -NÖROBLASTLAR VE GLİYOBLASTLAR PİYAMATERİN ÜSTÜNDEKİ BAZAL LAMİNAYA DOĞRU RADİYER OLARAK GÖÇ EDERER VE ÇOK KAYLI EPİTEL ÖZELLİĞİ ORTAYA ÇIKAR KALINLIĞI BÖLGESEL HÜCRE BİRİKİMLERİ İLE FARKLIDIR

- EPENDİMAL HÜCRELER EPİTELOİD HÜCRELERDİR KOROİD PLEKSÜSÜSNÜ YAPARAK SSS YI SALGILAR

1

ÇOK SIRALI EPİTEL OLUŞTURMA MİTOZU

TEK KATLI PRİZMATİK EPİTEL

NÖRAL BORU

PİYAMATER

SPİNALNÖROMERLER

(SOMİTE UYAN PARÇA)

METAMER

DERMAKASDAMARGANGLİYONOMURMS PARÇASI

somitKorpus vertebra

SOMİT

SOMİT

METAMER

METAMER

SPİNAL GANGLİYON

MS

NÖRAL BORU

PROZENSEFALON

MEZENSEFALON

ROMBENSEFALON

MEDULLA SPİNALİS

.MEZENSEFALON

.METENSEFALON

.DİENSEFALON

TELENSEFALON

.MYELENSEFALON

PALEOKORTEKSKORPUS SİTRİYATUMNEOKORTEKS

EPİTALAMUSTALAMUSHİPOTALAMUSİNFUNDUBULUMRETİNA

TEKTUMTEGMENTUMSERBRALPEDİNKÜLLER

SEREBELLUM PONS

MEDULLA OBLONGATA

NÖRAL BORUNUN FARKLILAŞMA MEKANİZMASI

AVE

BLASTOKİST

HİPOBLAST

EPİBLAST

HexHex

Kalp alanı

Ensefalon alanı

Hex

Hex

ANTEROPOSTERİYÖR ASİMETRİ

Mrg1

Hesx1

VİTELLÜS KESESİ

AMNİYON KESESİ

AP

P

A

AVE

AVE

Mrg1

Hesx1

D

V

PAX 3-7

BMP 4-7

AVE

MS

VE 1 ANTİJENİOtx2

Lim 1

Goosecoid

Hex

Serebrus ilişkili 1

ENSEF

NÖROTROFİK FAKTÖRLER-NÖRON FARKLILAŞMASI BÜYÜMESİ VE YAŞAMASI BÜYÜME FAKTÖRLERİDİR.

DERMOMYOTOM------NGF……………………… NÖROTROFİN 3………. BEYİN KAYNAKLI……. BÜYÜME FAKTÖRÜ…..

PERİFERAL NÖRONLARIN BÜYÜMESİ VE YAŞAMASI

FİBROBLAST BÜYÜME FAKTÖRÜ (FGF)

HEDGEHOG PROTEİNLERİ SONİC HEDGEHOG(SHH)

Wnt ailesi salgılanmış glikoproteinler

Dönüştürücü büyüme faktörü beta(TGFb) süper ailesiAktivin,kemik biçimlendirici protein(BMP),VG1 AİLESİ ,Nodal

Nerve Pathways are Precisely Defined Figure Shows nerve pathways in left & right chick limbs Near perfect mirror-image symmetry Thus, neurons follow precisely defined paths

Human Development

Professor Danton O’Day

© Copyright 1998-2010 Danton H. O'Day

References O’Rahilly and Muller, 2008. Significant features in the early prenatal development of the human brain. Annals of Anatomy 190: 105-118.

References 30: 379-395. Jiang et al, 2009. Hedgehog signalling in development Cirulli et al, 2009. The NGF saga. Frontiers in Neuroendocrinology and cancer. Mol. Cell 15: 801-812. Krejci et al, 2009. Molecular pathology of the fibroblast growth factor family. Human mutation 30: 1245-1255. MacDonald et al, 2009. Wnt/-catenin signalling: components, mechanisms and diseases. Mol. Cell 17: 9-26. Simpson et al, 2009. Trafficking, development and hedgehog. Mech. of Dev. 126:279-288. Wu & Hill, 2009. TGF- Superfamily signalling in embryonic development and homeostasis. Mol. Cell 16: 329-343.

BAŞIN GELİŞİMİNE ARACILIK EDEN GENLER

KORDA MEZODERM

İLKEL ÇİZGİ

EKTODERM

EPİTELYAL EKTODERM

NÖROEKTO DERM

NÖRAL PLAK

İLERİ BEYİN

MSS İNDÜKTÖRLERİ

A) NOTOKORDA VE PARAKORDAL MEZENKİM

B)PROKORDAL (PREKORDAL) PLAK-MEZENKİM

PROKORDAL PLAK

NOTOKORDA

Inhibition of either F-Actin or microtubules inhibits neurulation F-Actin acts like purse strings to pull apex of cell Microtubules elongate cell to give it polarity for movement

Induction of Neural Tissue by Chordamesoderm

During gastrulation special region of mesoderm underlies overlying ectoderm Chordamesoderm is future notochord Signals emitted by chordamesoderm have not been identified

The Primary Germ Layers The following diagram shows the general arrangement of tissues in a cross-section of the human embryo after gastrulation. During gastrulation the chordamesoderm projected through the primitive node by convergent extension as the notochordal process. After gastrulation, three germ layers are evident: Ectoderm, mesoderm, endoderm. After forming, the notochordal process then embedded within the endoderm as shown in the following figure. As neurulation progresses, the chordamesoderm will again separate out as the presumptive notochord.

Notochord Formation At this point the presumptive notochordal tissue will separate from the endoderm and re-organize as the notochord below the neural ectoderm as the neural ectoderm begins folding to form the neural tube. Folding of the neural ectoderm results in the neural tube The neural tube is the precursor of the brain & spinal cord

Bottle Cells Bottle cells appear at time of neurulation Change in shape of epithelial to bottle cell is one of driving forces for event Cytoskeletal changes lead to bottle cell shape Microfilaments (F-actin) at apex Microtubules down long axis of cell

Cytoskeleton of Bottle Cells & Neurulation

BMPs

SHH s

s

s

sF

N

N

BMPs

F

N

BMPs

BMP NÖRAL OLUK VENTRALİZASYONUSHH BAZAL VE TABAN PLAKLARI

PAX 3,7

PAX 3,7

PAX 3,7

PAX 6

S

S

S

S

N

F

F

PAX 6

NN

BMP

PAX 3,7

PAX 6

SHH

ALAR

BAZAL

NÖRAL BORU ALAR—BAZAL PLAKLAR PAX 3,7

MSX 1.2

T----TELENSEFALON

D---DİENSEFALON

M---MEZENSEFALON

ROMBENSEFALON Rombomerler

NOTOKORDA

MSMP

Late Neurula

Neural Tube: One layer of cells surrounding a lumen & covered by external limiting membrane Neural Crest have separated out--begun to migrate Neural Tube thickens & folds to form brain New layers of nerve cells will appear in brain & spinal cord (neurogenesis) Embryo is now set up for development of all tissues and organs

Formation of Neural Crest: An Epithelial-Mesenchymal Transformation Because they play such an important part in embryonic development and because they contribute so many different cell types to the developing embryo, the neural crest is considered by some to be the fourth germ layer. The neural crest cells are interesting because they will form many critical cell & tissue types and certain cancers and other problems are associated with them. While little is known about the migration of neural crest in humans, the situation has been well studied in frogs, birds and more recently in mammals.

Prior to their departure from the neural tube neural crest cells exist as part of an epithelium. First they must digest the extracellular basal lamina (shown in grey), a process that involve matrix metallo-proteinases (MMPs). After leaving they have taken on a mesenchymal organization. Thus neural crest formation involves an epithelial-mesenchymal transformation.

“Fig. 1. Development of βgal expression in dorsal regions of WlacZ/+ embryos. (A) Low-power view through the trunk section of an E9.5 embryo. (B) High-power view reveals faint βgal+ cells (arrow) within the dorsal midline at E9.5. (C) Low-power view through the trunk at the level of the forelimb of an E10.5 embryo. (D) High-power view of the dorsal midline reveals strong βgal+ cells (filled arrow) on the dorsal midline of the NT. (E) High-power view of the ectoderm reveals strong βgal+ cells (filled arrows). There are also βgal+ cells in ventrolateral regions of the NT and surrounding it (open arrows in C and E). ect, ectoderm. Scale bars: 250 μm in A,C; 50 μm in B,D,E.)”

NÖRAL BORUNUN FARKLILAŞMASI

NÖRAL

BORU DUVARI

EKTODERM

NÖRAL BORU DUVARINDAN FARKLILAŞAN HÜCRELER

SEMPATİK GANGLİYONKRİSTA NÖRALİSTEN

GELİŞEN HÜCRELER

SPİNAL GANGLİYON

EPENDİMA

ASTROSİT

OLİGODENDROSİT

MSS NÖRONLARI

NÖRAL BORUDA NÖROBLAST FARKLILAŞMASI

NÖRAL YALANCI ÇOK KATLI EPİTELYUM

The Outgrowth of the Nerve Axon Towards Its Target Tissue

FARKLILAŞAN NÖROBLASTLARIN MANTO TABAKASINA GÖÇÜ

İLKEL NÖROBLAST

MİTOZ GEÇİREN HÜCRE

DNA SENTEZ ZONU

MANTO TABAKASI

NÖROBLASTLAR

MEZENKİMNÖRAL BORU DUVARI BAZALİ

NÖRAL KANAL LÜMENİ BAĞLANTI KOMPLEKSLERİ

TERMİNAL KİLİT

NÖROBLAST GÖÇÜ

RADİYAL GLİYAL HÜCRE

GÖÇ EDEN NÖROBLAST

MS

S.ALBA

RADİYAL GLİYAL HÜCRE

GÖÇ EDEN NÖROBLAST

VENTRİKÜLER(MİTOTİK) ZON

NÖRAL BORUDA GERÇEKLEŞEN . MİTOZ DALGALARI 1-ÇOK SIRALI EPİTELİ OLUŞTURACAK MİTOZ YATAY MİTOZ

2-NÖROBLASTLARI OLUŞTURACAK MİTOZ DİKEY MİTOZ

3-GLİYABLASTLARI OLUŞTURACAK MİTOZ DİKEY MİTOZ

4-EPENDİMİ OLUŞTURACAK MİTOZ

1

ÇOK SIRALI EPİTEL OLUŞTURMA MİTOZU

TEK KATLI PRİZMATİK EPİTEL

NÖRAL BORU

PİYAMATER

Mustafa Taşyürekli

MSENSEFALON

VENTRİKÜLMERKEZİ KANAL

NÖRAL KANAL

ÇOK SIRALI EPİTEL . (nöroepitel

ÇOK KATLI EPİTEL(sinir dokusu)

DİKEY MİTOZ

NÖROBLASTİK MİTOZ DALGASI GLİYAL

MİTOZ DALGASI EPENDİMAL M

23

4

Ç.S E MİTOZ DALGASI

1

PİYAMATER

NÖRAL KANAL

KANALİS SENTRALİS

AKMADDE

BOZ MADDE

ÇOK SIRALI NÖROEPİTELYUM

ÇOK KATLI NÖROEPİTELYUM

BAZAL LAMİNA

BAZAL LAMİNA

Ependimal epiteloid

GLİYAL REHBERLİKguidance2[2].mpeg

MEDULLA SPİNALİSİN . GELİŞİMİ

NÖROBLAST GÖÇÜ

RADİYAL GLİYAL HÜCRE

GÖÇ EDEN NÖROBLAST

MS

S.ALBA

SULKUS LİMİTANS

İNTERMEDİYER GRİ MADDE

GRİ MADDE GELİŞİMİ

TAVAN

TABAN

LATERAL

DORZAL

VENTRAL

PAX 3,7

BMP 4, 7

SHH

NKX 2.2

(MSX 1-2)

MS BÖLGESİNDE FARKLILAŞMA

BAZAL PLAK

ALAR PLAK

EPENDİMA

SPİNAL GANGLİYON

DORZAL KÖK

VENTRAL KÖK

TAVAN PLAĞI

TABAN PLAĞI

AK MADDE

GRİ ADDE

PİYAMATER

YÜZEY EKTODERMİ

MARGİNAL TABAKA/AK MADDE

VENTRAL MOTOR KÖK

KARIŞIK SPİNAL SİNİR

MYOTOM

SEMPATİK BEYAZ RAMUSSEMPATİK GAMGLİYON

SEMPATİK GRİ RAMUS

AORTA

SPİNAL GANGLİYON

DORZAL DUYSAL KÖK

MENİNKSLER

DORZAL ALAR PLAK TAVAN PLAĞI

SULKUS LİMİTANS

DORZAL BOYNUZ/GRİ MADDE

TABAN PLAĞIYÜZEY EKTODERMİ

CORPUS VERTEBRA

VENTRAL BOYNUZ/GRİ MADDE

NOTOKORDA

VENTRAL DUYSAL KÖK

AK MADDEGRİ MADDE

DORZAL DUYSAL KÖK

SPİNAL GANGLİYON

VENTRAL MOTOR KÖK

VENTRAL DUYSAL KÖK

KARIŞIK SPİNAL SİNİR

NOTOKORDA

SEMPATİK BEYAZ RAMUS

SEMPATŞK GANGLİYON

MYOTOM

LÜMEN

NÖRAL EPİTELYUM

Korpus vertebra

POSTERİYÖR ARKUS VERTEBRA TASLAĞI

DORZAL BOYNUZ TASLAĞI

LATERAL BOYNUZ

POSTERİYÖR KÖK

MENİNGEAL ALAN

GELİŞEN AK MADDE

PKORPUS VERTEBRA TASLAĞI

KARIŞIK SİNİR

İNTERVERTEBRAL FORAMEN

VENTRAL FİSÜR

ANTERİYÖR BOYNUZI

DORZAL GRİ MADDE

ARA BOYNUZ

VENTRAL DUYSAL KÖK

VENTRAL KOMİSÜR

SUPSTAN SİYA ALBA

EPENDİMDORZAL FUNİKULUS

DORZAL GRİ MADDE

SPİNAL GANGLİYON

DORZAL DUYSAL KÖK

VENTRAL MOTOR KÖK

VENTRAL GRİ MADDEKARIŞIK SİNİR

KRİSTA NÖRALİSİN FARKLILAŞMASI

NÖRAL BORUKRİSTA NÖRALİS

KRİSTA NÖRALİSTEN HÜCRE GÖÇÜ

NÖRAL BORU

EKTODEM

SPİNAL GANGLİYON

KRİSTA NÖRALİSİN GÖÇÜ:EMT EMBRİYONİK GELİŞİMDE OLDUKÇA ÖNEMLİ OLAN VE BİRÇOK FARKLI HÜCRE TİPİNİ VERMESİ AÇISINDAN KRİSTA NÖRALİS DÖRDÜNCÜ GERM TABAKASI OLARAK NİTELENDİRİLEBİLİR. KRİTİK HÜCRE VE DOKULARI VERMESİ AÇISINDAN VE BAZI KANSER TÜRLERİ VE DİĞER PROBLEMLERE YOL AÇAR. MEMELİDE ĞÖÇ EPİTELİYOMEZENKİMAL DÖNÜŞÜMLE SERBEST MEZENKİMAL HÜCRELERE DÖNÜŞEREK HAREKET VE GÖÇ YETENEĞİ KAZANIR. ÖNCE HÜCRE DIŞI BAZAL LAMİNAYI SİNDİREREK ALTTAKİ MEZENKİMLE TEMASA GEÇER.SİNDİRMEDE MATRİKS METALOPROTEİNAZLARIDA İŞE KARIŞIR.(MMPs).BÖYLECE MEZENKİMAL HÜCRELERE DÖNÜŞÜR.

Gövde bölgesinde krista nöralis göçü

Nöral plakNöral plak

Epitelyal ektoderm

krista nöralis

krista nöralis

Bazal lamina

Neural Crest Cells Migrate Through the Embryo

Neuropilin 1 signaling guides neural crest cells to coordinate pathway choice with cell specification. Schwarz Q, Maden CH, Vieira JM, Ruhrberg C. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009

Mar 26. [Epub ahead of print] PMID: 19325129 | PMCID: PMC2661313 | PNAS Link

Neuropilin 1 signaling guides neural crest cells to coordinate pathway choice with cell specification. Schwarz Q, Maden CH, Vieira JM, Ruhrberg C. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 26. [Epub ahead of print

BAZAL PLAK

ALAR PLAK

EPENDİMA

SPİNAL GANGLİYON

DORZAL KÖK

VENTRAL KÖK

TAVAN PLAĞI

TABAN PLAĞI

KRİSTA NÖRALİS HÜCRELERİNİN GÖÇÜ

PSÖDOÜNİPOLAR NÖRON

SEMPATİK

NÖRON

SPİNAL GANGLİYON

MELANOSİT

KROMAFİN HÜCRE

KRİSTA NÖRALİS FARKLILAŞMASI

SPİNAL SİNİRLERİN OLUŞUMU

ENSEFALONDA FARKLILAŞMA

Source: training.seer.cancer.govVII FASİYAL

OTONOM GANGLİYONLARA FARKLILAŞMA

KRİSTA NÖRALİS HÜCRELERİNİN GÖÇÜ

1-Ektomezenkima)Başın dermisib)Yumuşak meninkslerc)branşiyal yay iskelet ve kasları

2-Spinal,sempatik ve parasempatik gangliyonlar ile suprarenel medudüller hücreler

3-Periferal sinir lifi myelinini yapan Schwann hücreleri

4-Deri melanositleri

VENTRAL KÖK MOTOR NÖRON1-NÜKLEUS ŞİŞME ÖKRATİN BİRİKİMİ 2-NİSSL MADDESİ -ENZİMLER3-NÖROFİBRİLLERİN BELİRMESİ4-FONKSİYONEL AKTİVİTE GELİŞİMİ

BAZAL PLAK

GLİYAL AYAK

GLİYAL AYAK

GLİYAL AYAK

SPİNAL GANGLİYON/ PSÖDOÜNİPOLAR NÖRON

MİYELİNİZASYON

SCHWANN HÜCRESİ

MENİNKSLERİN GELİŞİMİ

MEZENKİM

KORPUS VERTEBRA

ARKUS VERTEBRA

MS nin ZAHİRİ YÜKSELİŞİ(ASENSÜS)

S-1C-

8-HAFTALIK 5 AYLIK

YENİ DOĞAN

GELİŞKİNL-2/4

L-1

GÖVDENİN DİKLEŞMESİ

MS ZAHİRİ ASENSUSU

7 HAFTALIK 6 AYLIK YENİ DOĞAN ERİŞKİN

BÜTÜN OMURLARA

UYAN MS

KAVDA EKÜİNA

L IKONUS

ERİŞKİNDE MS VE

SİNİR ÇIKIŞLARI

KAUDA EKÜİNA

MS GELİŞİM HATALARI

1-ARKUS VERTEBRA KAYNAŞMA HATASI (SPİNA BİFİDA)

2-NÖRAL BORU KAPANMAMA HATALARI( MYELOŞİSİS)

SPİNA BİFİDA OKKÜLTA TEK OMUR ARKUSLARI

ARKUS VERTEBRA

CORPUS VERTEBRA

KAYNAŞMAMIŞ

DERMAL SİNÜS

KAVDAL NÖROPOR

HİZASINDA DERİ AÇIK

DERMAL SİNÜS KAVDAL NÖROPOR KAPANMA NOKTASI

SPİNA BİFİDA SİSTİKA

B

A

A-MENİNGOSEL

A B

B-MENİNGO MYELOSEL

SPİNA BİFİDA

SİSTİKA

NÖRAL KANAL KAPANMAMA KÖTÜ GELİŞİMİ (NTD)

Mustafa Taşyürekli

NÖRAL KANAL KAPANMAMA KÖTÜ GELİŞİMİ (NTD)

AÇIK NÖRAL BORU

SOMİT

KISMİ RAŞİŞİSİZ (MYELOŞİSİZ )

MYELOŞİSİZ MEROANENSEFALİNTD

RAŞİŞİSİZ

KRANİYOŞİSİZ

KRANYO-ŞİSİZ

MEROANENSEFALİ

RAŞİ-ŞİSİZ

MYELOŞİSİZ

RAŞİŞİSİZ

MYELOŞİSİZ

RAŞİŞİSİZ

MYELOŞİSİZ

(RAŞİŞİSİZ)

RAŞİŞİSİZ