Giovanni Barbara

Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche

Università di Bologna

(1088 – 2014)

  

SINDROME DELL’INTESTINO IRRITABILE MECCANISMI FISIOPATOLOGICI

Impatto delle Malattie Funzionali nella

Pratica Clinica Ambulatoriale

RANK DIAGNOSI No VISITE

1 Dolore addominale 15.836

2 Diarrea 4.236

3 Stipsi 3.175

4 Vomito 2.861

5 Nausea 2.814

6 GERD, Dispepsia 1.982

7 Rettorragia 1.702

8 Altri, non specificati 1.357

9 Disfagia 1.148

10 Emorragia GI 1.073

Peery AF et al., Gastroenterology 2012;143:1179–1187

Disordini Funzionali Gastrointestinali

Gastro-duodenali• Dispepsia funzionale

• Aerofagia

Esofagei• Globo

• Ruminazione

• Dolore toracico funzionale

• Pirosi funzionale

• Disfagia funzionale Intestinali• S. dell’intestino irritabile

• Gonfiore funzionale addominale

• Stipsi funzionale

• Diarrea funzionale

• Dolore funzionale addominale

Anorettali• Incontinenza funzionale

• Dolore anorettale funzionale

• Dischezia

“Disordini funzionali GI non sostenuti da anomalie biochimiche o strutturali”

Definizione (Criteri di Roma III)

Dolore o fastidio addominale ricorrente per almeno 3 giorni negli ultimi 3 mesi associati

ad almeno 2 dei seguenti sintomi :

Miglioramento con l’evacuazione

Esordio associato a modificazioni della

frequenza delle evacuazioni

Esordio associato a modificazioni della

forma delle feci

Longstreth et al., Gastroenterology 2006;130:1480-91

Classificazione dell’IBS in base all’alvo

Longstreth et al., Gastroenterology 2006;130:1480-91

Bristol Stool Form Scale

0 25 50 75 100

2550

7510

0% Loose or Watery Stools (type 6, 7)

% H

ard

or L

umpy

Sto

ls (t

ype

1,

2)

IBS-C IBS-M

IBS-U IBS-D

Origine dei Sintomi nell’IBS

• Fattori psicologici

• Alterazioni della motilità

• Ipersensibilità viscerale

Percezione del dolore

Turbe dell’alvo

Brain-Gut axis

Risposta Motoria del Colon allo Stress

Almy TP et al., Gastroenterology 1949; 12:437-49

Series1

Moti

lità

3+

2+

1+

0

“Rassicurazione”

10 20 30 40Tempo (min)

“Scoperta del cancro”

FATTORI PSICOLOGICI: CAUSA O CONSEGUENZA?

NOPSY

YESPSY

12 years (questionnaires)

n=1002new FGID = 22% IBS = 8% FD = 4%

1775community

subjects

FGID

L’IBS precede ed è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di ansia e depressione

…in alcuni pazienti lo stress origina dall’intestino l

! *

FD, functional dyspepsia; FGID, functional gastrointestinal disorder; PSY, psychological issue e.g. anxiety or depression Koloski NA et al. Gut 2012;61:1284-90

Origine dei Sintomi nell’IBS

• Fattori psicologici

• Alterazioni della motilità

• Ipersensibilità viscerale

Percezione del dolore

Turbe dell’alvo

Brain-Gut axis

Contrazioni Giganti Post-prandiali nel Colon Umano di Pazienti con IBS

Chey WJ, AJG 2001Rogers et al., Gut 1989

Controllo sano

IBS

0 50 100

130

0

500

1000

1500

2000

Indice motorio

IBS

Controllo

Pasto

Tempo (min)

CONTRAZIONI PROLUNGATE PROPAGATE

Kellow & Phillips, Gastroenterology 1987

Più comuni nell’IBS Si verificano nell’ileo Peristaltiche Non specifiche Fortemente correlate con il

dolore (pazienti con IBS)

Dolore addominale

Tempi di Transito Intestinale nell’IBS Studio con i Markers Radiopachi

Cann et al, Gut 1983

Controlli Diarrea Stipsi0

1

2

3

4

5

6Ore * p < 0.01 vs HC

*

*

Correlazione tra tempi di transito colico e scala di Bristol

O'Donnell et al Br Med J 1990;300:439-40

Tempi di transito colico (ore)

Bristol stool form score

1 2 3 4 5 6 7

80

40

0

Gonfiore e distensione addominale

• Gonfiore e distensione non sempre coincidono

- Solo il 50% dei pazienti con gonfiore presenta una distensione misurabileHougton et al., Gastroenterology 2006

- Gonfiore indotto da lattulosio non si associa a distensione addominale Basilisco et al., NGM 2003

Gonfiore e Distensione AddominaleMuscolatura Addominale e Ridistribuzione del Gas Intestinale

Paziente IBS con gonfiore

Tremolaterra et al. Gastroenterology 2006;130:1062-8Accarino et al., Gastroenterology 2009

diaphragmaticdescent

anterior abdominalwall protrusion

-30

-20

-10

0

10

20

30

RettoSuperiore

RettoInferiore

Ext obliquo

Int obliquo

Volontari saniIBS

Attim

vità

EM

G (%

)

*

*

*

* p<.05 vs basale

Origine dei Sintomi nell’IBS

• Fattori psicologici

• Alterazioni della motilità

• Ipersensibilità viscerale

Percezione del dolore

Turbe dell’alvo

Brain-Gut axis

Stimolo(intesità)

Risposta

3

2

1

0

Normale

4

3

2

0

Iperalgesia

5

4

3

1

Allodinia

0 = nulla 1 = fastidio 2 = fastidio intenso 3 = Dolore 4 = Dolore Intenso 5 = Dolore molto intenso

Percezione -Caratteristiche(corteccia somatosensoriale)

Anticipazione

Emotività - Esperienza(sistema limbico)

IPERSENSIBILITA’ / ALLODINIA NELL’IBS

0

30

60

Allodinia

Iperalgesia

Intensità dello stimolo

0 10050

Sensazione Fastidio Dolore

Whitehead et al., 1980

IBS

Controlli%

Pa

zie

nti

che

rip

orta

no

dol

ore

Attivazione Cerebrale Indotta da Stimolo Meccanico nell’IBS

Controllo

IBS

Verne et al., Pain 1996

MRI Funzionale

ACC: anterior cingulate; PCC: posterior cingulate; PFC: prefrontal cortex; Ins: insula

Stimolo Meccanico

Ipersensibilità Viscerale: Un marcatore biologico di IBS !

Mertz H et al., Gastroenterology 1995

Ipersensibilità95% Sensibilità

Normale5%

• 100 pazienti con IBS• Criteri di Roma I• Barostato rettale

P

20 60 100 140 180

0

10

20

30

40

50

60

IBS

Controllo

Volume (ml)

Dol

ore

rife

rito

(%)

Control IBS

Verne et al., Pain 1996

Prevalenza della Ipersensibilità Rettale nell’IBS Studi Condotti in Centri di Riferimento

Autore Centro Definizione della Soglia

% pazienti con sensibilità

Mertz, ‘90 UCLA Discomfort 3/5 95%

Bouin,’02 Montreal Dolore 3/10 88%

Posserud, ‘07 Gothenburg Dolore 61%

Dorn, ’07 UNC Dolore 3/5 50%

Van der Veek, ‘08 LeidenSoglia

(> 10mm; VAS) 33%

Camilleri, ‘08 Mayo Dolore 21% Ipers. 16% Ipos.

Fattori Genetici, Molecolari e Microbiologici nell’IBS

Polimorfismi genetici(IL-10, TGF-b, TNF-a, IL-6, SERT)

IpersensensibilitàBAM

Microbiota / Infezioni

Neurotransmittitori & recettori(SP, NGF, 5-HT)

Barriera mucosa ( ZO-1)

Stress (CRF)Ansia, depressione

Attivazione immunitaria

Barbara and Stanghellini. Gut 2009;58:1571-5

Metabolismo dellaserotonina

Micro-Ambiente Intestinale e IBS

Acidi biliari

Geni Stress

Microbiota

Cibo

Attivazione immunitaria

?

↓glutamina

Luminale

Mucosa

Interplay

Cellule epiteliali

Percezione dell’efficacia delle strategie per l’IBS

Dieta Farmaci (Prescrizione

medica)

Farmaci OTC Terapie alternative

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%82%

67%

45%

27%

5%10%

27%

16%9%

17%23%

53%

SINoNon so

Lacy BE et al., Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1329-41

Effetto delle fibre sui sintomi globali nell’IBS

Bijkerk et al, Aliment Pharmacol Ther 2004;19:245

-2-1 1 105Favours control Favours treatment

Total (95%CI) (45% pla vs 60% treatment)Test for heterogeneity chi square=27.97; P=0.0033Test for overall effect z=4.93; P<0.00001

SOLUBLE FIBREArthurs and Fielding, 1983

Jalihal and Kurian, 1999

Longstreth et al., 1981

Nigam et al., 1984

Prior and Whorwell, 1987

Toskes et al., 1993

Ritchie and Truelove, 1979

Ritchie and Truelove, 1980

Subtotal (95%CI) (41% pla vs 64% treatment)Test for heterogeneity chi square=13.44; P=0.062Test for overall effect z=6.31; P<0.0001

Subtotal (95%CI) (56% pla vs 50% treatment)Test for heterogeneity chi square=0.68; P=0.88Test for overall effect z=-1.01; P=0.3

INSOLUBLE FIBRECook et al., 1990Fowlie et al., 1992Snook and Shepherd, 1994Soltoft et al., 1976

FODMAPS Microbiota e IBSFermentable oligo-, di-, mono-saccharides and polyols (short chain carbohydrates)

Simren M. Gastroenterology 2014;146:10-12

Sensibilità al Glutine “la terra di nessuno”

• Reazione avversa al glutine

• Istologia/sierologia –va o non conclusiva per la diagnosi di celiachia

• I sintomi migliorano con dieta priva di glutine ?

IBS CDGS

GS, sensibilità al glutine; CD, malattia celiaca Sapone et al., BMC Medicine 2012;10;13

Effetto della dieta priva di glutine nell’IBS

Biesiekierski et al., Am J Gastroenterol 2011;106:508-14

34 pazienti con IBS e GS a dieta aglutinataEsposti al glutine in DBPC

Sintomi not adeguatamente controllati

• 13/19 pts (68%) - glutine • 6/15 pts (40%) – placebo

VAS

*P<0.0001

Microbiota e IBS: Scenari Clinici

90%guarigione

10%IBS

Gastroenterite

Bambini Donne Fattori psicologici Antibiotici

IBS

AntibioticiSistemici

disbiosi

MiglioramentoSintomatologico

ProbioticiAntibiotics N/A

IBS

Simren, Barbara et al., Gut 2013;62:159-76

• Vomiting • Diarrhea• Fever• >1 week• Antibiotics

• Improved

Post-infective IBS

• Persistent: • Abdominal pain• Diarrhea

• Blood work-up stool parasites, bacteria sigmoidoscopy (biopsy): all negative