Resposta a infecções

Respostas Imunes a Agentes Infecciosos

Universidade Federal da Bahia

Características Principais:

• Mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa, seja humoral ou celular

• Dependendo do microorganismo, alguns dos mecanismos citados acima podem se sobrepor a outros e ser mais importante na eliminação do agente – Resposta Imune Protetora

• Muitos agentes infecciosos desenvolveram mecanismos de evasão com o objetivo de burlar os mecanismos imunes

• As lesões decorrentes das infecções podem ser conseqüência direta da ação dos patógenos, mas em grande parte acontecem pela ação da própria resposta imune do hospedeiro

• O tipo de resposta imune protetora pode variar de acordo com a localização do agente no hospedeiro (intracelular, extracelular), com os mecanismos de evasão e com as características intrínsecas dos antígenos de cada agente

Mecanismos de desenvolvimento de patologias associadas às infecções

Localização X Imunidade

Mecanismos Gerais de Defesa

Imunidade a Bactérias Extracelulares:

• Principais mecanismos da Imunidade Inata: ativação do complemento, fagocitose e resposta inflamatória – ativadores potentes de Toll na membrana de diversos patógenos (LPS)

• Imunidade Adaptativa: Resposta Imune Humoral – não somente a antígenos de membrana, mas também dirigida a toxinas produzidas pelas bactérias. Resposta Celular Th17

Opsonização – Neutralização – Ativação de Complemento - Fagocitose

• Mecanismos imunes deletérios – Choque Séptico, coagulação

intravascular disseminada

• Superantígenos

• Auto-anticorpos induzidos por antígenos bacterianos – Estreptococos e miocardites

• Mecanismos de evasão – variação antigênica, cobertura de antígenos self



Imunidade a Bactérias Intracelulares:

• A resposta inata a bactérias intracelulares baseia-se principalmente em fagocitose e ação de células NK

• Importante – IL-12 e IFN-g

• Mecanismos de Imunidade Adaptativa: Imunidade Celular, dependente de IFN-gamma e ação de CD8

• IFN-gamma participa também pela produção de anticorpos opsonizantes que participam numa fase pequena extracelular do ciclo da bactéria

• Modelo de camundongos “Knock-Out” – definição da importância de citocinas e receptores na imunidade

• DTH induzida por ativação de macrófagos – granulomas

• Resistência a Fagocitose como principal mecanismo de evasão





Imunidade a Fungos:

• Por haver várias localizações diferentes de fungos em processos infecciosos, a resposta é uma mescla das características de processos típicos para agentes intra e extracelulares

• Importante resposta mediada por neutrófilos (ROIs, enzimas lisossomais), e também macrófagos

• Importante mecanismo celular em fungos que habitam dentro de células do hospedeiro – importante participação da interação Th-Tc (CD4-CD8)

• Respostas Tipo Th2 geralmente são desfavoráveis – desvio da resposta como mecanismo de evasão em alguns fungos

• Produção de anticorpos opsonizantes – importante para a defesa, ação de complemento importante, mas este é freqüentemente inativado pela ação de alguns fungos em específico

• Th17 – Primordial para os extracelulares

Tipos de Fungos causadores de infecções

Reconhecimento de estruturas de fungos

e ativação do sistema imune

Sistemática da Resposta Imune a Fungos

Resposta Inata e Adaptativa a Fungos

Resposta Imune a Fungos - Interferências

(Shoham & Levitz, 2005)

Resposta Imune a Fungos

(Shoham & Levitz, 2005)

Imunidade a Vírus:

• Agentes intracelulares obrigatórios – a resposta imune é norteada para a defesa contra células infectadas, que servem de “fábricas” de novas partículas virais

• Imunidade Inata – extremamente importante os Interferons Tipo I (alfa e beta) os quais inibem a replicação viral, e também por ação de células NK destruindo células infectadas

• Imunidade Adquirida: diversos fatores, tais como:

• Anticorpos neutralizantes – impedem a ligação de moléculas específicas do vírus com moléculas da membrana celular, impedindo a entrada do vírus na célula

• O mais importante meio de defesa contra os vírus é a citotoxicidade exercida pelos LT CD8+ - Importante Resposta Th1 e produção de IFN-gamma

• Muitas vezes, uma infecção viral maciça resulta em processo de lise celular intensa, causando patologias específicas, como no caso da Hepatite

• Mecanismos de Evasão – mutações em moléculas imunogênicas, inibição da apresentação de antígenos, inibição de citocinas, morte de células imunes

Imunidade a Vírus:

Imunidade a Vírus:

Imunidade a Vírus:

Antigenic Shift

Imunidade a Vírus:

Antigenic Drift

Imunidade a Parasitas:

• A Parasitologia é formada do estudo de três grandes grupos: Helmintos, Artrópodos e Protozoários – agentes extremamente diferentes entre si em termos de estrutura, composição antígenica, localização no hospedeiro

• Muitos dos parasitas apresentam um ciclo biológico com formas completamente distintas entre si no mesmo ciclo, e, em muitos casos, composição antigênica que varia sensivelmente de forma a forma (ex: de tripomastigota a amastigota, de larva a adulto)

• Talvez sejam os microorganismos que estejam melhor adaptados para conviver o hospedeiro, e aqueles que desenvolveram as melhores estratégias de evasão da resposta imunológica

• Coincidentemente, não existem vacinas atualmente que apresentem boa eficácia no combate a NENHUM parasita. Muitos duvidam que ainda vá existir alguma.

• Resposta Imunes Variáveis – dependendo do tipo do parasita, e de sua localização.

Imunidade a Protozoários:

• Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, Leishmania (humanos), Leishmania, Babesia (animais)

• Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em vesículas especializadas

• Forte interação com células APC – glicococonjugados de membrana ligantes a Toll (Tolls 4 e 2), ácidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG não metilados), algumas proteínas ligantes a Toll 11 (flagelina)

• Defesa baseada na ação de macrófagos ativados, células NK e Linfócitos T Citotóxicos

• Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular

• Todos os protozoários possuem formas diferentes em seu ciclo biológico, nas quais ocorre mudança sensível nas características antigênicas




NK NK

IFN- g

APC

pTh pTh

pTh CD8+

Resposta Imune ao Toxoplasma gondii

(Denkers & Gazzinelli, 1998)

T. gondii IFN-g

TNF-a

IFN g

IL-2

CD4+

Th1

IFN-g

IFN-g

NO (Langermans

et al. 1992)

O2-, H2O2

(Nathan et al, 1983)

Resposta Imune ao Trypanossoma cruzi

(Gazzinelli et al, 2004)

Interferon Gamma

e Toxoplasma gondii

Evasão Imune de Protozoários

1. Reclusão anatômica no hospedeiro.

• Estágios intracelulares – evitam parte da Resposta

Imune

• E.g. Plasmodium dentro de eritrócitos – quando

infectados, não são reconhecidos por células NK e

TC. Também a forma intracelular hepática

apresenta essa opção.

• Leishmania spp & Trypanosoma cruzi dentro de

macrófagos.

Estratégias de Evasão Imune em

Protozoários

3. Variação antigênica.

• Em Plasmodium, diferentes estágios do ciclo de

vida do parasito expressam diferentes antígenos

• Variação antigênica também no protozoário

extracelular Giardia lamblia.

Estratégias de evasão imune em

protozoários

3. Variação antigênica.

• Trypanosomas africanos -1 glicoproteína de superfície que cobre todo o parasita - VSG.

• Imunodominante para a resposta mediada por anticorpos

• Tryps possuem “gene cassettes” de VSG’s que permitem mudanças constantes nesses VSG.

• O hospedeiro monta uma resposta imune para a VSG atual, mas o parasita já muda a sua VSG para uma forma diferente

Estratégias de evasão imune

em protozoários

3. Variação antigênica

• Parasitos expressando novos VSG escapam da detecção por anticorpos, replicam e continuam a infecção

• Permite a sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro – por meses a anos

• Mais de 2000 genes envolvidos.


protozoários 3. Variação antigênica

• Flutuação de parasitemia

• Após cada pico, a população de Tryps apresenta-se

geneticamente diferente da anterior, e é diferente da

encontrada nos próximos picos.


por protozoários.

• 4. Mudança de antígenos / Diferenças de membrana

e.g. Entamoeba histolytica.

• 5. Immunosupressão – manipulação da resposta imune

do hospedeiro e.g. Plasmodium.

• 6. Mecanismos anti-imunes - Leishmania – inibição do

processo fagocítico e da liberação de reativos

intermediários do oxigênio.

• Parasitas de sucesso – Estratégias de sobrevivência em

hospedeiros vertebradoe e invertebrados

Imunidade a Helmintos:

• Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfócitos T do Tipo Th2

• Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE – Os eosinófilos reconhecem a IgE ligada a membrana de helmintos através de seus receptores FCe, secretando nesse momento enzimas que destroem diretamente os parasitas

• Ativação dos Eosinófilos por IL-5, Troca de Isotipo para IgE em Linf. B induzida por IL-4, portanto a resposta do Tipo Th2 é protetora

Respostas Imunológicas de

Vertebrados a Helmintos

• A grande maioria extracelular e muitos grandes para a

fagocitose.

• Alguns nematódeos gastrointestinais – o hospedeiro

desenvolve inflamação e hipersensibilidade

• Eosinófilos e IgE iniciam as respostas inflamatórias no

intestino e pulmões.

• Dependente de histamina – similar a reações alérgicas

(Hipersensibilidade Tipo I)



• Fase Aguda - IgE & eosinófilos mediam inflamação sistêmica – expulsão do parasito

• Exposição crônica:

– DTH, Th1 / ativação de macrófagos - granulomas.

– Th2 / Aumento da produção de IgE por Linf. B, do número de mastócitos e eosinófilos ativados - inflamação



• Helmintos induzem respostas do tipo Th2 - IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 & eosinófilos & anticorpos (IgE).

• Reações ADCC característicasreactions, i.e. Células natural killer (NK) direcionadas diretamente contra o parasito agem por intermédio de anticorpos específicos ligados na membrana do helminto

– E.x. Morte de larvas por células NK ativadas através de IgE específica.

Possíveis respostas efetoras contra

esquistossômulos

IgG2a

IgE

A IgE e eosinófilos são importantes

mecanismos de defesa contra Schistosoma

Destruição de esquistossômulos de S. mansoni

Quimiocinas

Receptores Fc

Resposta Th2 é protetora nas infecções

por helmintos que vivem na luz intestinal

Citocinas

Liberação de

mediadores

Apresentação do Ag Produção IgE Ativação de Liberação dos grânulos Efeitos mastócitos

Efeitos farmacológicos Vasodilatação, perda de

líquidos e células, aumento

da produção de muco em

vias aéreas e fluido

intestinal

Efeitos Clínicos Asma

Rinite

Anafilaxia

Expulsão de vermes da

luz intestinal

Antígenos Superfície mucosa

GM-CSF,

TNF-a, IL-8

Evasão da imunidade por Helmintos

– Estratégias no hospedeiro

vertebrado

1. Tamanho – dificuldade de eliminar

2. Inibição da resposta primária e inflamação.

Muitos não são eliminados.


em helmintos

2. Cobertura com moléculas do hospedeiro - Cestodas e trematodas adsorvem moléculas do hospedeiro, e.g. Moléculas eritrocitárias.

Disfarce molecular – moléculas com alta homologia com moléculas do hospedeiro

E.g. Schistosomas – proteínas séricas, ( antígenos de grupo sanguíneo & MHC class I & II).

O Helminto é visto como “self” pelo sistema imune.


helmintos

• 3. Mimecrismo molecular. O parasito pode

mimetizar estruturas e funções do hospedeiro.

E.g. schistosoma possuem E-selectina,

responsávelpela adesão intercelular, utilizando-a

para a invasão do hospedeiro.

• 4. Reclusão anatômica - Trichinella spiralis

dentro de miócitos.


helmintos

• 6. Immunosupressão – manipulação da resposta

imune. Em altas infestações por nematódeos, a infecção

pode se passar por assintomática.

• Parasitos podem secretar agentes anti-inflamatórios que

suprimem o recrutamento e ativação de leucócitos

efetores ou bloqueiam a ação quimiotática de

quimiocinas.

• E.g. Proteínas ligante a ß integrina CR3 de D. immitis –

inibe recrutamento de neutrófilos


helmintos

• 7. Mecanismos anti-imunes – larvas hepáticas de

Schistossoma produzem enzimas que clivam

anticorpos

• 8. Migração e.g. Dirofilaria- se movimenta no

intestino evitando reações inflamatórias locais.


helmintos • 9. Produção de enzimas pelos parasitas – Filarias

secretam enzimas anti-oxidantes

• e.g. glutationa peroxidase & superoxido dismutase

– resistência a ADCC & stress oxidativo

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