The role of Partial Hydrolyzed Formula in Allergy Prevention: A meta analysis

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 2

PendahuluanFormula yang mengandung protein susu sapi terhidrolisa sebagian (pHF) telah digunakan untuk bayi dengan alergi atau intoleransi makanan. Pertama kali digunakan untuk bayi dengan resiko alergi tetapi belum ada gejala alergi ketika ASI tidak lagi bisa diberikan dengan berbabagai alasan. Konsepnya adalah “Hypoallergenic Concept”1. Diberikan bukan untuk eliminasi susu sapi, tetapi untuk menimbulkan toleransi imun. US Nutrition Guidelines mensyaratkan bagaimana sebaiknya Formula Susu Sapi terhidrolisa sebagian dibuat:2

1. Harus masih mengandung sedikit Susu Sapi 2. Tujuannya bukan untuk eliminasi Susu Sapi atau sensitisasi baru 3. Harus mengandung sedikit protein whey dan sedikit protein kasein sehingga

dapat menimbulkan toleransi imun terhadap kedua proten.

Namun, belum jelas apakah formula susu sapi terhidrolisis sebagian dapat dianjurkan untuk pencegahan alergi pada bayi resiko alergi yang belum mengalami gejala alergi.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 3

Tujuan

Tujuan risalah ini adalah untuk evaluasi apakah formula susu sapi terhidrolisis sebagian dapat dianjurkan untuk pencegahan alergi pada bayi resiko alergi yang belum mengalami gejala alergi dengan menggunakan data meta analisis yang ada saat ini.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 4

Materi dan Metode

Dilakukan penelusuran jurnal yang berisi meta analisis mengenai penggunaan Formula Susu Sapi terhidrolisa Sebagian (pHF) yang membandingkan dengan Formula Susu Sapi (SF) d an Formula Susu Sapi terhidrolisa sempurn (eHF).

Keluaran primernya adalah alergi klinis, alergi spesifik.

Keluaran sekunder: pertambahan berat badan.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 5

HasilPengaruh intervensi: pHF vs SF Semua penyakit alergi susu sapi

Data kejadian semua penyakit alergi dilaporkan dalam tujuh penelitian. Meta-analisis data menunjukkan penurunan risiko semua penyakit alergi mendukung pHF dibandingkan dengan SF.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 6

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 7

Pada usia 3 sampai 6 bulan, pemberian pHF dibandingkan dengan SF dikaitkan dengan pengurangan sekitar 50% dalam risiko semua penyakit alergi. Untuk setiap tujuh anak yang menerima pHF, satu akan mengalami penyakit alergi (NNT=2). Pada 12 bulan, dibandingkan dengan kelompok kontrol, anak-anak dalam kelompok pHF mengalami penurunan 38% dalam risiko semua penyakit alergi. Jumlah yang diperlukan untuk mengobati dengan PHF untuk mencegah satu kasus tambahan penyakit alergi pada usia 12 bulan adalah 12 (NNT=1). Pada 24 bulan, hasilnya dari batas statistik signifikansi mendukung pHF. Pada 30 sampai 36 bulan, anak-anak pada kelompok PHF memiliki 58% penurunan risiko semua alergi.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 8

Lima RCT memberikan data tentang pengaruh pHF pada kejadian kumulatif dari semua penyakit alergi. hanya satu RCT kecil melaporkan data pada 0 sampai 6 bulan dan mengungkapkan perbedaan yang signifikan antara kelompok pHF dan SF. Hasil dikumpulkan data pada 0 sampai 12 bulan menunjukkan penurunan signifikan secara statistik pada risiko semua penyakit alergi mendukung pHF dibandingkan dengan SF. Hasil dikumpulkan data pada 0 sampai 36 bulan menunjukkan penurunan yang signifikan dalam risiko dari semua penyakit alergi mendukung pHF dibandingkan dengan SF. Pada 0 sampai 5-6 tahun, ada penurunan yang signifikan secara statistik dalam risiko semua penyakit alergi mendukung pHF dibandingkan dengan SF, namun hanya dalam efek model tetap, pentingnya perbedaan ini hilang ketika dilakukan random effects meta-analisis (Gambar 2).

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 9

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 10

Satu RCT (n = 474) memberikan data tentang pengaruh pHF pada prevalensi periode semua penyakit alergi, dan melaporkan penurunan risiko semua penyakit alergi pada 1 tahun (RR 0,62, 95% CI 0,38-0,99), tetapi tidak pada 3 tahun (RR 0,84, 95% CI 0,58-1,22).

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 11

Dermatitis atopic/eksim atopik Delapan uji coba melaporkan efek PHF pada kejadian eksim. Dalam efek tetap meta-analisis, perbedaan antara kelompok pHF dan SF secara statistik signifikan pada 4 sampai 6 bulan, namun, signifikansi perbedaan ini hilang ketika kita melakukan efek acak meta-analisis. Pada 12 bulan, efek tetap meta-analisis menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kelompok, perbedaan yang signifikan ini bertahan dengan efek acak meta-analisis. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian eksim antara pHF dan kelompok SF pada 24 bulan, dan pada 30 sampai 36 bulan (Gambar 3).

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 12

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 13

Empat penelitian melaporkan efek pHF pada kejadian kumulatif eksim. Hasil dikumpulkan data dalam jangka waktu tertentu (0 sampai 3 bulan, 0 sampai 6 bulan, 0-18 bulan, 0-24 bulan, 0-36 bulan, dan 0 sampai 5-6 tahun) secara konsisten menunjukkan penurunan signifikan secara statistik dalam risiko eksim mendukung PHF dibandingkan dengan SF baik tetap dan efek acak meta-analisis hanya pada 0 sampai 12 bulan, hasilnya dari batas statistik signifikansi mendukung PHF (Gambar 4).

Satu penelitian (n = 474) menyediakan data tentang efek pHF pada prevalensi periode dermatitis atopik/eksim atopik, dan melaporkan risiko berkurang pada 1 tahun (RR 0,53, 95% CI 0,3-0,9) dan pada 3 tahun (RR 0,48, 95% CI 0,26-0,9).

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 14

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 15

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 16

Hasil dikumpulkan dari dua percobaan menunjukkan bahwa penggunaan pHF dibandingkan dengan SF dikaitkan dengan pengurangan risiko gejala gastrointestinal pada 4 sampai 6 bulan usia (RR 0,05, 95% CI 0,01-0,36). Dalam satu penelitian kecil yang melibatkan 67 infants, penggunaan pHF dibandingkan dengan SF mengurangi risiko alergi makanan pada usia 6 bulan (RR 0,36, 95% CI 0,15-0,89). Lima penelitian melaporkan efek pHF pada insiden mengi/asma, dua percobaan melaporkan efek pHF pada kumulatif kejadian, dan satu penelitian melaporkan efek pHF pada prevalensi periode mengi/asma. Tidak ada yang signifikan perbedaan antara kelompok PHF dan SF setiap Interval titik waktu bagi hasil tersebut. Tiga uji coba melaporkan efek pHF terhadap kejadian alergi rhinitis, dan satu penelitian kecil yang melibatkan hanya 58 peserta melaporkan efek pHF pada kejadian kumulatif rhinitis. Tak satu pun dari percobaan mengungkapkan hasil perbedaan signifikan antara kelompok pHF dan SF pada setiap titik waktu.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 17

Formula Terhidrolisa sebagian dibandingkan Formula whey terhidrolisis Total

Sebanyak lima RCT membandingkan efek dari penggunaan PHF dibandingkan eH whey susu formula pada berbagai hasil. Sementara ada pengurangan resiko dari semua penyakit alergi dan dermatitis atopik/eksim mendukung pHF, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok. Satu-satunya pengecualian adalah penurunan kejadian kumulatif dari semua penyakit alergi pada 0 sampai 36 bulan di ITT analisis dengan menggunakan pHF dibandingkan dengan Formula terhidrolisis whey ekstensif (satu RCT26, n ¼ 1116, RR 0,8, 95% CI 0,67-0,99). Pada 0 sampai 12 bulan di Analisis ITT, perbedaan itu dari batas statistik signifikansi ( RR 0,75, 95% CI 0.56, 1,01).

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 18

Formula Terhidrolisa sebagian dibandingkan Formula kasein hidrolisat

Total

Lima RCT membandingkan efek dari penggunaan pHF dibandingkan ekstensif dihidrolisis kasein susu formula pada berbagai hasil pada titik-titik waktu yang berbeda. Tidak ada yang signifikan Perbedaan antara kedua kelompok.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 19

Keluaran SekunderTidak ada perbedaan pertambahan berat badan antara subjek yang diberi pHF dan SF.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 20

DiskusiRingkasan hasil utama

Meta - analisis menunjukkan bahwa PHF dibandingkan dengan SF mengurangi risiko semua penyakit alergi, khususnya dermatitis atopik/eksim, pada beberapa waktu poin antara anak-anak berisiko tinggi untuk alergi. Data terbatas menunjukkan bahwa penggunaan pHF dibandingkan dengan SF mengurangi risiko gejala gastrointestinal dan alergi makanan. Hasil tidak memberikan bukti perbedaan dalamefek pHF dibandingkan SF pada kejadian baik mengi/asma atau rhinitis. Beberapa perbedaan yang signifikan dalam hasil yang ditemukan antara anak-anak yang menerima pHF dibandingkan formula whey terhidrolisis ekstensif. Tidak signifikan perbedaan hasil yang ditemukan antara anak-anak yang menerima pHF versus formula kasein dihidrolisis ekstensif . Hasil ini harus ditafsirkan dengan hati-hati karena kurangnya kekuatan metodologis dalam banyak uji coba. Namun, studi yang dilakukan dalam pengaturan yang berbeda dengan hasil yang sama secara konsisten terlihat di berbagai penelitian, dan bukti terkuat datang dari RCT3,4,5 secara independen. Oleh karena itu, efek dari pHF memiliki kekuatan untuk aplikasi.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 21

Dari segi validitas Tinjauan sistematis ini memiliki beberapa keterbatasan. Untuk meta analisis sebaiknya large RCT yang dianalisis. Pada meta analisis ini beberapa metode kuasi - random alokasi (seperti pergantian) di mana bias seleksi karena tidak memadainya pengacakan (random sampling), lamanya perlakuan yang bervariasi dari 3bulan-36 bulan. Padahal rhinitis alergika baru muncul, asma mulai pada 5-6 tahun menurut ‘Allergy March”. Lama perlakuan sebaiknya 6 tahun atau lebih. Validitas internal metodologis penelitian bervariasi. Hanya studi GINI oleh von Berg et al. tampak metodologis valid3,4,5 . Penelitian selebihnya, terdapat keterbatasan potensial termasuk tidak jelas atau tidak memadai penyembunyian alokasi (randomisasi), tidak ada analisis intention- to-treat, Good Clinical Practice tidak ada yang benar-benar valid.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 22

Kurangnya kesamaan difinisi subyektif, seperti dalam kasus diagnosis dermatitis eksim/atopic, sementara populasi target bayi-bayi muda yang tidak mungkin menegakkan diagnosis asma dengan menggunakan spirometer, telah diusulkan sebagai salah satu masalah utama dalam penelitian yang mengevaluasi pencegahan. Semua formula terhidrolisa memiliki rasa dan bau tertentu. Ini bisa melebih-lebihkan efek dan membelokkan hasil yang mendukung baik pengobatan, tergantung pada bias dari para peneliti.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 23

Importancy dari review juga harus diperhatikan. Bebarapa hasil memang signifikan untuk pencegahan alergi, dengan NNT=1, signifikan dan important.

Applicability dari review ini tentu sesuai dengan target populasi yaitu pada bayi risiko alergi yang belum ada gejala klinis. Tentu juga memperhatikan ketersediaan pHF, terjangkaunya harga dan penerimaan rasa dan bau susu yang pada sebagian bayi masih belum bisa menerima.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 24

KesimpulanAda bukti untuk merekomendasikan penggunaan pHF sebagai pilihan untuk pencegahan penyakit alergi, khususnya dermatitis atopik/eksim atopik. Sementara harus hati-hati disarankan dalam kekhawatiran metodologis mengenai banyak studi termasuk, adalah meyakinkan bahwa bukti terkuat berasal dari penelitian double-blind besar, dirancang dengan baik dan dilaksanakan secara acak, dengan masa tindak lanjut 6 tahun. Penelitian lebih lanjut disarankan untuk: (1) mengatasi efektivitas biaya, taste, bau, ketersediaan penggunaan pHF (2) lebih menggambarkan kelompok (bayi beresiko tinggi alergi dibandingkan populasi umum, (3) menentukan durasi paling efektif intervensi.

Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K) 25

Kepustakaan1. Harsono A. Allergy prevention: a model of Hypo allergenic Concept.

http://klinikallergy.blogspot.com/2013/07/allergy-prevention-model-of-hypo.html. Accessed 1 Jan 2014.2. Harsono A. Hydrolyzed milk formula for prevention of allergy: an updated meta analysis.

http://www.slideshare.net/ariyantoharsono/hydrolyzed-milk-formula-for-prevention-of-allergy-an-updated-meta-analysis. Accessed 12 Jan 2014.

3. von Berg A, Koletzko S, Gru¨ bl A et al. German Infant Nutritional Intervention Study Group. The effect of hydrolyzed cow’s milk formula for allergy prevention in the first year of life: the German Infant Nutritional Intervention Study, a randomized double-blind trial. J Allergy Clin Immunol 2003;111:533-40

4. von Berg A, Koletzko S, Filipiak-Pittroff B, et al. German Infant Nutritional Intervention Study Group. Certain hydrolyzed formulas reduce the incidence of atopic dermatitis but not that of asthma: three-year results of the German Infant Nutritional Intervention Study. J Allergy Clin Immunol 2007;119:718-25

5. von Berg A, Filipiak-Pittroff B, Kra¨ mer U, et al. GINI plus study group. Preventive effect of hydrolyzed infant formulas persists until age 6 years: long-term results from the German Infant Nutritional Intervention Study (GINI). J Allergy Clin Immunol 2008;121:1442-7

6. Baumgartner M, Brown CA, Exl B-M, et al. Controlled trials investigating the use of partially hydrolyzed whey formula for dietary prevention of atopic manifestations until 60 months of age: an overview using meta-analytical techniques. Nutr Res 1998;18:1425-42.

7. Brand PL, Vlieg-Boerstra BJ, Dubois AE. Dietary prevention of allergic disease in children: are current recommendations really based on good evidence? Pediatr Allergy Immunol 2007;18:475-9

8. Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1 [updated September 2013]. The Cochrane Collaboration, 2008. Available at: www.cochrane-handbook.org (accessed 30 September 2013)

9. Osborn DA, Sinn JKH. Formulas containing hydrolysed protein for prevention of allergyand food intolerance in infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD003664. DOI: 10.1002/14651858.CD003664.pub3.

10. Szajewska H, Horvath A. Meta-analysis of the evidence for a partially hydrolyzed 100% whey formula for the prevention of allergic diseases. Current Medical Research and Opinion 2010; 26: 423-437.

26

Thank you