Fluoroquinolone Resistant Rectal Colonization Predicts Risk ofInfecti ous

Complications after Transrectal ProstateBiopsy

Michael A. Liss,, Stephen A. Taylor, Deepak Batura, Deborah Steensels, MetheeChayakulkeeree, Charlotte Soenens, G. Gopal Rao, Atreya Dash, Samuel Park, Nishant

Patel, Jason Woo, Michelle McDonald, Unwanaobong Nseyo, Pooya Banapour, StephenUnterberg, Thomas E. Ahlering, Hendrik Van Poppel, Kyoko Sakamoto, Joshua Fierer

and Peter C. Black

THE JOURNAL OF UROLOGY®Vol. 192, 1673-1678, December 2014

AMAÇ

TRUS Biyopsi sonrası görülen enfeksiyonlar, Florokinolon dirençli bakteri üremelerinden dolayı giderek artan bir öneme sahip

TRUS Biyopsi, prostat Ca tanısı koymada en yaygın tetkik olmakla birlikte artan enfeksiyon oranları nedeniyle yaygın endişeye sebep olmakta

Enfeksiyon; %3.6 - %5

Sepsis; %0.3 - %3.1

Florokinolonlar (FQ) en yaygın kullanılan antibiyotikler ancak; Florokinolon direnci (FQR) nedeniyle ABD’deki ürologların %20’si kombine tedavi kullanmakta

Randomize olmayan bazı çalışmalarda TRUS-Bxöncesi yapılan rektal kültürlere göre antibiyoterapiuygulanmasının insidansı azalttığı tesbit edilmiş

Mevcut çalışmalar Sınırlı örnek sayısına sahip

Bu çalışmada çoklu kurumsal (enstitü) işbirliği ile FQR kültür üremeleri ile prostat biyopsileri arasındaki ilişki ortaya konulmaya çalışıldı

MATERYAL & METOD

Hastalar• Hastalar antibiyoterapi proflaksisine bakılmaksızın

dahil edildi

– Antibiyotik kullananların ilaçları dökümante edildi.

• Çalışmadaki tüm hastalardan işlem öncesi rektalkültür alındı

• Hastalar işlem sonrası ya direk olarak görüldü ya da planlı vizitlere çağırıldı

MATERYAL & METOD

Rektal Kültür ve Direnç• Çok merkezli çalışma olmasından dolayı kültürlerin

eldesi ve çalışılması standardize edilemedi

• Kültürler TRUS-Bx öncesi rektal sürüntü çubuğu ile alındı (culturette)

• FQR bakteri izole etmek için selektif siprofloksasinemdirilmiş agarlı besi yerleri ya da non selektif içinde siprofloksasin diskleri olan besi yerleri kullanıldı

ENST

İTÜ YIL Bx Öncesi

Kültür Zamanı (Gün)

Kültür Protokolü

FQ Proflaksi

Ab Artışı/Ekle

me

FQR + BX Sonrası

Enf

Yatış

1 2010 -2012 0 Seçici B.Yeri 602(%97.1) 71(%11.4) 108(%17.9) 14(%2.3) 9(%1.4

2 2009 - 2012 0 Seçici B.Yeri 185(%98.4) 1(%0.5) 38(%20.1) 4(%2.1) 1(%0.5)

3 2007-2013 10 Non selektif 513(%100) 513(%100) 61(%11.9) 9(%1.8) 5(%0.9)

4 2009-2010 0 Seçici B.Yeri 283(%82.7) 4(%1.2) 75(%21.9) 9(%2.6) 8(%2.3)

5 2009-2011 0 Non selektif 865(%100) 0(%0) 143(%16.5) 31(%3.6) 21(%2.4)

6 2010 0 Non selektif 6(%4) 144(%100) 124(%86.1) 2(%1.4) 0(%0)

1. VA Healthcare San Diego (620)2. University of California, Irvine/VA Healthcare Long Beach (189)3 . Northwick Park Hospital, London (513)4 . University Hospital Leuven (342)5. University of British Columbia (865)6 . Siriraj Hospital/Mahidol University (144)

MATERYAL & METOD

• Bir merkez hariç Klinik ve Laboratuar Standartları Enstitüsünün1 kılavuzu kullanıldı

– Siprofloksasin duyarlı ≤ 1mg/ml

– Siprofloksasin dirençli ≥4mg/ml

• İngilteredeki kurum İngiliz AntimikrobiyalKemoterapi Cemiyeti2 kılavuzunu kullandı

– Siprofloksasin direnci; disk çevresi ≤16mm

1. Clinical and Laboratory Standards Institute2. British Society for Antimicrobial Chemotherapy

MATERYAL & METOD

Çalışma Dizaynı• Kurumsal inceleme kurulu onayı, belli bir konsept için

California Üniversitesi tarafından oluşturuldu– Açık web tabanlı kaynak iDASH (integrating Data for Analysis,

Anonymization,and SHaring)

• TRUS-Bx öncesi rektal kültür ile ilgili yazılı makaleler aranarak yedi merkez tarafından işlem ile alakalı prosedür hazırlandı– Altı merkez bilgilerin iDASH sistemine eklenmesine ve sistemin

geliştirilmesine anlaştı

MATERYAL & METOD

İstatistiksel Analiz• Retrospektif çalışma olduğundan güç analizi ve

örneklem boyutu hesaplanmadı– Enfeksiyon oranlarında %50 azalma saptamak için

çalışmaya 1700 – 2000 arası hasta katılması gerek

• Multiple merkezde çeşitli ayarlamalarla çalışmanın yapılması çalışmanın en büyük kısıtlaması– Bu nedenle tek merkezin çalışmayı fazla etkilememesi için

vaka sayısı 2000 ile sınırlandırıldı

MATERYAL & METOD

• Primer sonlanım noktası TRUS-Biyopsiye bağlı enfeksiyon

• Sekonder sonlanım noktası TRUS-Biyopsiye bağlı infeksiyon ve hospitalizasyon

• Hastalar FQR koloizasyonu olanlar ve diğerleri olarak iki gruba ayrıldı

– Kültür pozitiflerde artmış enfeksiyon oranlarını belirlemek için ki-Kare testi kullanıldı

• Enfeksiyon parametrelerini etkileyen diğer demografik veriler de incelendi

• FQR pozitif hastalarda işlem sonrası enfeksiyon risk derecesini belirlemek için lojistik regresyon analizi1 kullanıldı

• İstatistiksel anlamlılık oranı p=0,05 olarak kabul edildi

1. Bu tür analizlerde temel amaç bağımlı ve bağımsız değişkenler arasındaki ilişkiyi, en az değişken ile en iyi uyuma sahip olacak biçimde tanımlayabilen, kabul edilebilir bir model kurmaktır

SONUÇ

• 2673 hasta çalışmaya dahil edildi

– Ortalama yaş 66 (yaş aralığı = 27-89)

– 1 Temmuz 2007 – 12 Eylül 2013

– 6 Enstitü çalışmaya katıldı

• Hastaların büyük çoğunluğu FQ kullandı (%94; 2474 hasta)

• 643 hastada birden fazla antibiyotik kullanımı (%24)

• Sadece iki kurum hastaları telefonla takip ederek prospektif çalışma yaptı (%39; 1054 hasta)

SONUÇ

• FQR pozitif kültür oranı %20.5

• Toplam Enfeksiyon oranı %2.6 (69 hasta)

• Hastaneye başvuru oranı %1.6 (44 hasta)

• FQR Kültür negatif olgularda enfeksiyon oranı %1.6 (33/2091)– Kültür pozitif olgularda oran %6.6 (36/549)

– p<0,001

• FQR pozitif hastalara kombine tedavi uygulandığında enfeksiyon oranı % 8.2 den %6.2 ye geriledi– p=0,651 (istatistiksel olarak anlamlı değil)

SONUÇ

• Enfeksiyon nedeniyle internasyon

– FQR negatif hastalarda %0.9 (24/2091)

– FQR pozitif hastalarda %4.4 (20/549)

– p<0,001

• TRUS-Biyopsi sonrası enfeksiyon gelişen hastaların %76’sında E.coli üremesi mevcut

SONUÇ

• Önceki çalışmalarda diyabet predispozan faktör olarak çok değişkenli analize eklenmiş– Bu çalışmada ek olarak antibiyotik ekleme/artırma ve

barsak hazırlığı da eklendi

• Rektal kültür ile enfeksiyon ve hastaneye başvuru arasındaki ilişkiyi belirleyebilmek için dört değişken kullanıldı– Bu grup içinden sadece FQ kullananlardan bir alt grup

oluşturuldu• İşlem öncesi antibiyotiği bırakanlar ve ek ilaç kullananlar bu grup

dışında bırakıldı

SONUÇ

• FQR pozitif hastalarda enfeksiyon için Odds Ratio;

– Sadece FQ kullananlarda 4,74

– Diğer kohort grubu 3,98

• Hastane başvurusu için Odds Ratio

– Sadece FQ kullananlarda 5,67

– Diğer kohort grubu 4,77

SONUÇ

• Rektal sürüntelerden en sık izole edilen bakteri E.coli (%83.7)

• FQR pozitif olanların çoğu genelde çoklu antibiyotik direncine sahipti

• FQ yanıne eklenen antibiyotikler sıklıkla– Gentamisin,

– Amikasin,

– Trimethoprim/sulfamethoxazole

– Seftriakson

FQR bakteriler genelde bunlara da dirençli

%41

%27

%21

TARTIŞMA

• FQR pozitif hastalar negatif olanlara göre enfeksiyon açısından üç kat artmış riske sahip– Hospitalizasyon açısından da anlamlı fark var

– Sadece FQ alanlarda enfeksiyon nedeniyle hastaneye başvuru 6 kat daha fazla

• Kültür negatif olanlarda yeterli FQ tedavisi ile enforanı %1

• Enfeksiyon komplikasyonundan major sorumlu etken çoklu antibiyoterapi dirençli E.coli– Bu yüzden hospitalizasyon sonrası geniş spektrumlu

antibiyoterapi başlanmalı (Enf kons.)

TARTIŞMA

• FQR pozitif bakterilerde artış nedeniyle artık FQ kullanımı yetersiz kalmakta

• TRUS-Bx sonrası infeksiyonu önlemek için bazı çalışmalarda yeni yöntemler düşünülmüş

– Perineal Bx

– Rektum sterilizasyonu

– İlave antibiyoterapi

Ancak klinik uygulama pek yok

TARTIŞMA

• Muhtemelen en uygun yöntem kültüre göre proflaktik antibiyoterapi

• Bununla beraber enfeksiyonu azaltmak için ilk basamak olarak yüksek riskli hastaları belirleme fikri tartışılmakta

• Bir çok ürolog enfeksiyonu önlemek için ikinci bir antibiyoterapi kullanmakta

– Ancak bu çalışmada yaygın kullanılan antibiyotiklere de direnç olduğu gösterildi

TARTIŞMA

• Efektif antibiyotik seçimi oldukça zor çünkü eklenecek her antibiyotiğe karşı gelecekte rezistans gelişme söz konusu

• Prospektif klinik çalışmalarda rektal kültürün haftalar öncesinden alınması ve sonuca göre antibiyoterapi yapılmasının daha kostefektif olacağı savunulmuş

TARTIŞMA

• TRUS Biyopsi sonrası enfeksiyon gelişimini etkileyen başka faktörler de mevcut

– DM

– Kalıcı uretral kateter

– Yakın zamanda hospitalizasyon

– FQ direnci yüksek ülkelere ziyaret

– Yakın tarihte antibiyotik kullanımı

• Bu çalışmada hastaların yakın zamanda antibiyotik kullanımı ile ilgili bilgi alımında kısıtlılık mevcuttu

TARTIŞMA

• Bu çalışmanın kısıtlaması dataların çeşitli kurumların farklı data toplama ve kültür alma stili olması

– Ayrıca bu farklı data toplaması geniş vaka serisinden yapıldı

• Çalışmanın temel datası sadece FQ kullanan hastalarda FQR üremelerine bağlı enfeksiyonu araştırmaktı

– Böyle bir çalışmanın metaanalizi mümkün olmamakta

TARTIŞMA

• Uygulayıcılar hastanın klinik durumuna göre ek antibiyoterapi başlayabilmekte, bu durum da çalışmanın sonucuna olan ön yargıyı artırmakta

• Selektif olmayan besiyerleri FQR bakterilere daha az duyarlı, bu yüzden tüm kültürler aynı besiyerine alınmalıydı

• Bazı enstitüler direk hasta viziti ile kontrolleri yaparken bazıları masabaşı vizitlerle sonuçları değerlendirdi– Bu durum düşük enfeksiyon oranı çıkan kurumlara ön

yargıyı artırmakta

TARTIŞMA

• İkinci sonlanım noktası olarak hastane başvurularının kabul edilmesi enfeksiyonu yakalamada daha çok yardımcı oldu

– Aynı zamanda hastane başvurusu enfeksiyonun şiddetini göstermede ve komplikasyonun boyutunu göstermede önemli bir faktördür

TARTIŞMA

• Çalışmada rektal FQR üremelerine odaklanıldı

– Kültürlerin çoğu hemen bx öncesi alındı

– Enstitüye ait klinik uygulamalar değiştirilemedi

• Çalışmanın diğer kısıtlılığı kültür pozitif hastalarda geniş antibiyogram testine bakılamadı

• Çalışmanın sonuçları güncel literatürde olan biyopsi sonrası FQR bakterilere bağlı enfeksiyon sonuçlarıyla tutarlı bulundu

SONUÇ

• Fekal FQR organisma taşıyıcısı olanlarda TRUS-Bxsonrası enfeksiyon oranı anlamlı oranda artmakta

• Özellikle sadece FQ alan ve FQR pozitif olanlarda risk daha fazla

• TRUS-Bx öncesi kültür alma prosedürü geliştirilmeli ve gerekli antibiyotik proflaksisiverilmelidir

TEŞEKKÜRLER