Coagulación

Diferentes órganos Fases

EndotelioPlaqueta

Factores (Plasma)Fibrinólisis

http://www.baylorhealth.edu/Documents/BUMC%20Proceedings/1999%20Vol%2012/No.%201/12_%201_%20Pierce.pdf

Coagulación.

• La coagulación es un sistema que se compone de una serie de procesos, lo integran diferentes componentes que actúan en forma ordenada para mantener la hemostasia.

• Cuando existe un desequilibrio, incremento, falla en estos componentes se alteran los procesos y producen dos eventos clínicos.

– Trombosis

– Hemorragia.

• La intervención médica está encaminada primero a prevenir ambos o bien detenerlos.

ComponentesFunción es mantener en estado líquido a la sangre

• Endotelio. – Colágena activa a plaquetas.

• Glucoproteina IV

• Complejo de integrinas Ia-Iia. (problemas de Sangrado).

– Von Willebrand• activa plaquetas receptor (Ib/IX), ej. Bernard Soulier o Von Willebrand

• Fibrinógeno y fibronectina por medio de integrinas.

– Factor Tisular activa vía extrínseca de coagulación.

• Plaquetas.– Adhesión al endotelio, secreción y agregación.

– Factores de Coagulación.

– Fibrinólisis.

CoagulaciónPlaquetas

• No se adhieren a endotelio

• Se dispersan en membrana basal de endotelio expuesto

• Forman acúmulo de plaquetas apiñonadas

• Glucoproteina IIb/IIIa, se une a fibrinógeno, VW, fibro y vitronectina.

• Fibrinógeno promueve agregación plaquetaria, es un puente entre ellas.

• Trombina, ADP, colágena, ácido araquidónico, epinefrina, inducen agregación y secreción de plaquetas.

• La plaquetas posee receptores en su membrana para sus agonistas.

• Los complejos receptor-ligando (agonista) de la membrana se acoplan con otras proteínas G, que desencadenan reacciones bioquímicas.

• Estas reacciones activan a la plaqueta, liberan ácido araquidónico intracelular, a partir de fosfolípidos por enzima Fosfolipasa A2.

Plaquetas.

• Acido araquidónico se convierte por ciclo-oxigenasas en endoperóxidos de prostaglandina, estos a su vez a Tromboxano A2 y prostaglandinas estables PGD2 que inhiben la activación.

• Activadas la plaquetas exponen receptores para factores de coagulación– Factor V, (en gránulos de plaquetas), en conjunto con los fosflolípidos de membrana actúan en

conjunto para activar al potente X, un análogo se presenta para el IXa.

• Simultaneamente los productos del ácido araquidónicos, PGD2 (plaquetas) y prostaciclina (PGI2) en endotelio.– Promueven la activación de la adenilciclasa, que convierte ATP en AMPc

– Esto inhibe la agregación de las plaquetas en suficientes cantidades.

• El estímulo es suficiente como para activar endotelio y plaquetas, cuando los efectos del estímulo llegan a cierta magnitud, los elementos generados de por este estímulos por otra parte inhiben a la reacción para evitar que se perpetúe. En estados patológicos pueden ocurrir catástrofes que culminan en hemorragias o estados trombóticos.

Coagulación

• Los factores de coagulación son sintetizados por el hígado del I al XII

• El endotelio sintetiza y secreta los polímeros VIII:vWF, los cuales forman puentes iónicos con las moléculas VIII:C (VIII:C/VIII/vWF) en la circulación.

• Los factores II (protrombina), VII, IX, X , proteína C y S son vitamino K dependientes. La vitamina K produce la gama carboxilación hepática.

• La coagulación se divide en vía intrínseca y extrínseca.

• La vía extrínseca se considera la principal.

• El Factor tisular es el evento desencadenante, se encuentra en la adventicia y es un fosfolípido que se libera con la lesión vascular. Se forma complejo entre el VII, FT, con Ca, fosfolípidos, se expone su proteasa y se activa a VIIa. Esto a su vez activa al I, el cual activa al X. El Xa forma el complejo protrombinasa con Ca, convierte II a Iia, el cual activa al I, y al III, este último entrecruza la fibrina y estabiliza al coágulo.

Coagulación

• La vía intrinseca concierne a factores de contacto XII, XI (CHMW), PK, los cuales se activan con una superficie de contacto negativa.

• XII, XI, cininógeno, precalicreína, se alteran y activan XIIa, este aciva al XI, el cual está unido a cinicógeno, en presencia de Ca. Activa al IX sobre la superficie de plaqueta. El FIXa, junto con el VIII, desdoblado por trombina, activa al FXa, que se une a las plaquetas, se une a su vez al V.

• Simultaneamente el endotelio elabora compuestos anti trombóticos como prostaciclina, trombomodulina, óxido nitrico, heparan, AT III (inhibe IXa, Xa, trombina), inhibidor de C1 (inhibe al sisema de contacto XIII y calicreina y anti tripsina (inhibe al Xia).

• Trombomodulina inhibe a trombina, y su habilidad para desdoblar fibrinógeno y plaquetas, incrementa su capacidad para activar PC, inactiva al Va y VIIIa, incrementa la fibrinolisis al unirse al inhibidor del Plasminógeno tisular.

• Heparan sulfato, ATIII, inhiben trombina.

Coagulación.

• La proteína C se estimula por su cofactor proteína S. Tiene inhibidores propios.

• La proteína S es controlada por C4b que se une en complejo.

• La proteína S y C promueven fibrinólisis.

Trombo génesis.

• El estímulo hemostático se daña. – FLUJO, TURUBLENCIA, ENDOTELIO.

• TROMBO ARTERIAL GENERALMENTE ES BLANCO. MAS RELACIONADO A DAÑO ENDOTELIAL, (ASPIRINA)

• TROMBO VENOSO, ROJO, CON MAS FIBRINA, MENOS PLAQUETAS, MAS ERITROCITOS, (CUMARINA).

Estrategias anti trombóticas.– Arterias: Ihibir reactividad de plaquetas, inhibir la producción de trombina.

– Venas: Inhibir formación de fibrina promover destrucción de fibrinógeo.

Coagulación

• Las plaquetas son activadas al entrar en contacto con endotelio dañado, o ser expuestas con tejido extravascular de vasos dañados.

• Las modificaciones que sufren se traducen en activación plaquetaria.

• Los agentes que estimulan a las plaquetas son:– Colágena, epinefrina, sustancias de los gránulos mismos de las plaquetas, ADP,

serotonina y tromboxano A2.

• Independiente del estímulos, luego de la activación, sigue la agregación inducida por la integrina GPIIb/IIIa. Esta protetína une diferentes ligandoscomo vWF y fibrinógeno.

• La estructura dimérica del fibrinógeno permite interactuar con dos plaquetas simultáneamente (aggregación).

• Fibrinógeno se liga a GPIIb/IIIa.

Coagulación.

• La agregación es desencadanada por agonistas como– ADP, colágena.

• El vWF es el principal ligando de plaquetas cuando la agregación es mediada por la fuerza laminar solamente. Shear.

FARMACOS ANTI PLAQUETAS

• Elevan el AMPc (Dipiridamol)

• Inbhiben la síntesis de prostaglandinas por ciclo oxigenasa. Se inhibe el producto final Tromboxano A2.

• Inhiben GPIIb/IIIa– Complejo que se une a vWF, fibronectina, vitronectina, trombospondina, fibrinogeno el

cual se encuentra en grandes cantidades en plasma, que reclutan a las plaquetas.

– Anti ADP (GPIIb/IIIa) (ticlopidina y clopidogrel). Estos f[armacos inhiben la inducci[on por el ADP, de la transformaci[on del complejo GPIIb/IIIa en las plaquetas y a su vez la agregacion inducida por trombina, colagena AA, factor activador de las plaquetas.

Coagulacion

• Ticlopidina a dosis de 250 mg cada 12 horas, reduce la incidencia de infarto.

• Clopidogrel es antagonista del ADP, uniéndose a los receptores plaquetarios, a su vez inhibe la unión del fibrinógeno a su receptor. A su

vez inhibe la adenilciclasas activada.Antagonistas de trombina. Las plaquetas poseen mas de 1000 receptores de trombina, además de endotelio y células del musculo. Una sola molécula de trombina activa diversos tipos de receptores.

AT III, acción directa, complejo con heparina. inhiben a Xa, Ixa, VIIa, trombina.

Inhibidores de síntesis de PGG/H (prostaglandinas) aspirina y similares.

Anticoagulanteshttp://www.baylorhealth.edu/Documents/BUMC%20Proceedings/1999%20Vol%2012/No.%201/

12_%201_%20Pierce.pdf

• Inhibidores de trombina.– Hirudina producida por las glándulas salivales. sanguijuela, se une en forma reversible a la

trombina.

– Arginina, Benzamidina, hrudina son péptidos sintéticos que inhiben la antitrombina, así como la agregación plaquetaria inducida por la trombina, y el desdoblamiento del fibrinógeno in vivo.

– Proteína C activada, un zimógeno natural, se une a trombomodulina en el endotelio vascular e inhibe la formación de trombina al inactivar al Va y al VIIIa por desdoblamientos proteolíticos.

– Proteína S, cofactor de la proteína C, acelera la acción de la proteína C para inactivar al Va y al VIIa unidos a la membrana.

• Inhibidores del factor Xa– Se han aislado los péptidos naturales que se producen por la garrapata y la sanguijuela, ambos

inhiben al Xa.

• Heparinas de bajo peso molecular– Catalizan a ATIII.

• Cumarínicos, – Inhiben gamacarboxílación vitamino K dependientes, II, VII, IX, X.