Dr. Abdulkadir ÖZMEZİstanbul Üniversitesiİstanbul Tıp Fakültesi

Üroloji A.D. 1

Giriş

• Mesane dokusu mühendisliği ürolojinin eksenini belirleyen bir konudur

• Dikkate alınması gerekenler– Mesane duvarının komplet rejenerasyonu (Histolojik

özelliklerin korunması; üretelyal, muskuler, adventisyal)

– Hızlı rekonstrüksiyon (bazı komplikasyonları engellemek için; üriner retansiyon, mesane rüptürü gibi)

– Uzun dönem değerlendirme (onkolojik sonuç)2

• Şimdiye kadar mesane augmentasyonu veya replasmanı gereken durumlarda altın standart

–Barsak segmenti implantasyonu

3

Giriş

• Ancak ciddi yan etkileri bilinmekte– Metabolik bozukluklar– Vitamin eksikliği– İntravezikal mukus üretimi– Artmış üriner sistem enfeksiyonu riski– Taş oluşumunda artış– Kanser gelişmesi

4

Giriş

• Bu çalışmada biomateryaller araştırılmış• Komplikasyonlardan kaçınmak ve mesane

anatomisini korumak için biomateryaller; ***parlak fikir

• Ancak; mesane kompleks bir organ, spesifik depolama, işeme fonksiyonları, elastisite, kontraktilite özellikleri var.

**Bu özelliklerin korunması güç

5

Giriş

• Sıklıkla kullanılan biomateryaller arasında kök hücre matrisi doku rejenerasyonunda daha etkili

• Mesane replasmanında biomateryallerin kullanımı oldukça zor

• Otolog hücrelerin kullanımı teorik olarak en iyi tercih; çünkü entegrasyon ve rejenerasyonunun en iyi olması beklenir. Ancak uzun dönemde güvenle kullanılabilirliği mümkün değil– Üriner toksisite matrisin özelliklerini değiştirebilir

6

• Tüm bu ihtiyaçlar düşünüldüğünde mesane doku mühendisliği umut verici; ancak mesane replasmanında barsak implantasyonuna güvenli alternatif olarak görülmesi zor

***Genişletilmiş çalışmalarda dahi ideal biomateryal hala bulunmuş değil

7

Giriş

** Çalışmanın amacı;

Mesane mühendisliğindeki ilerlemeleri, kullanılan hücre kaynakları ve biomateryallerdeki ilerlemeleri pekiştirmek, derlemek

8

Biomateryaller

1- Biyolojik olanlarA- Doğal yolda elde edilenlerkollajen, işaretlenmiş yapı proteinleri, yosun kaynaklı (d-mannuronat, l-glunorat kopolimeraz ailesinden)B- Aselüler doku matrisleriGenellikle domuzlardan elde edilirler; farklı dokulardan elde edilebilir, örneğin; mesane submukoza, ince barsak submukoza(SIS), derma, idrar kesesi, safra kesesi*Amniotik dokunun da kullanılabileceği ileri sürülmüştür

9

Biomateryaller2- Sentetik olanlar; bir çok materyal içerirler; Polivinil süngerler,

vikril matrisleri, silikon, ipek deriveleri. İki gruba ayrılabilirA- Sentetik polimerler (poli-alfa- esterler)

poli-L-laktid, PGA, poli-laktid-co-glikolik asit. Avantajları; non toksik olmaları, geridönüşümlü olmaları, kolay kullanım ve modülasyon (Şimdiye kadar en sık kullanılan sentetik materyaller*)B- İpek bazlı materyaller

İpek böceğinden elde edilir. 2 protein tipinden oluşur.-Serisin; antijenik gum like protein ile sarılı ipek fiberlerini içerir

10

-Fibroin; İçerdiği ipeğin çekirdeğinde bulunan ileri organize kristal tabaka ve yarı kristal alanlar sayesinde elastisite kazanır.

Başlangıçta ipek, sütür amacıyla kullanılmakta iken fiziksel özelliklerinden ötürü biomateryal olma potansiyeli açısından değerlendirilmekte; yüksek yapısal dayanıklılık, elastisite, ayarlanabilir biyobozunurluk

11

İlk olarak biyolojik uyum sorunu nedeniyle tip 1 allerjik reaksiyon bildirilmiş ve şu an sericin içeren doğal ipek ile de hipersensitivitenin gelişebileceği bildirilmiş.

*Sericin, ipek biomateryalinden izole edildikten sonra ipek bazlı materyaller, tedavide umut vaat ediyor

12

Biomateryallerin Karşılaştırılması

• Mesane dokusu, literatürde son zamanlarda çok sayıda biyomateryal karşılaştırılarak araştırıldı

• Bu araştırmaların çoğunda bazı şeylere odaklanıldı– Kolay dizayn– Kısa takip süresi– Aselüler ve sentetik olanların karşılaştırılması

13

• Yapılan son çalışmaların birinde hayvan modelleri üzerinde ileal diversiyon için doku mühendisliği incelenmiş. Bu çalışmada doku mühendisliğinin türe spesifik olduğu gösterilmiş. (ör; Tavşanlarda eksojen mesane materyalinin implantasyonu diğer türlerden daha sık olarak mesane taşı oluşumunu arttırması)

• Biyomateryaller farklı türler üzerinde denenirken önce taslak olarak düşünülmelidir.

14

Her bir Biomateryalin Avantaj ve Dezavantajları

• Kollajen ve aselüler matris;

– Biyouyumluluk– Deselülarizasyonun amacı; immun yanıtı önlemek– Deselülarizasyonun bir diğer zorluğu; yapısal

proteinlerin korunması ve büyüme faktörlerinin düzenlenmesi

15

– Bazı otörler aselüler matrisin büyüme faktörü içermemesi nedeniyle integrasyonun ve rejenerasyonun sağlanamayacağını bildirmiş (sonuçta skar gelişebilir)

– Optimal olmayan kan transfüzyonun hipoksi sonucunda nekroza yol açacağı bilinmekte, artifisyel growth faktörlerin in vitro ve in vivo çalışmalarda bu yolla mesane rejenerasyonuna faydalı olabileceği araştırılmış; ancak tecrübeye dayalı olması, fizyolojik olmaması ve düzenlenmesinin zor olması umut vaat etmesine engel olmuştur

16

– Büyüme faktörlerinin seçimi ve konsantrasyonu araştırılmalı

– Aşırı büyüme, fibrozis ve kanser relapsı değerlendirilmeli (VEGF1 ve 2, PDGF-B reseptörleri mesane kanseri rekürrensi ve evresi ile alakalı)

17

• Sentetik matrisler– Fiziksel özelliklerinin belirlenebilir olması, tutarlı ve

öngörülebilir olması en büyük avantajı

– Ancak biomateryal ile karşılaştırıldığında eksiklikleri; biolojik tanımlanma ve aktivite

18

– Mesane duvarının komplet rejenerasyonun sağlanması (öz. Histolojik özelliklerin korunması; üretelyal, muskuler, adventisyal)

– Hızlı rekonstrüksiyon (bazı komplikasyonları engellemek için; üriner retansiyon, mesane rüptürü gibi)

– Uzun dönem değerlendirme, öz. onkolojik sonuçlar açısından

19

Hücre Kaynağı

• Birçok çalışmada ekilmiş yapının daha iyi mesane doku integrasyonu ve ürodinamik sonuçları sağladığı bildirilmiş

• Diğer doku mühendisliklerinde olduğu gibi mesane duvar replasmanı için hücre kaynağı uygun olmalı

20

1- Otolog hücre;-Teorik olarak en uygun-İmmun sistemi uyarma riski yok-Üriner diversiyonun en sık endikasyonu onkolojik

sebepler ve otolog mesane hücreleri kanser rekürrensinde önemli risk faktörü

-İkinci üriner diversiyonun sık nedeni nörojen mesane, bazı otorler faydalı olmayacağını düşünmekte (düşük fonksiyon)

-Bu bağlamda mezenkimal stromal hücreler(MSCs) yararlı hücre kaynağı olabilir

21

Hücre Kaynağı

2- Kök hücre;-MSCs hemopoietik değil, multipotent kök hücredir. Ayrıca parakrin etkiyle doku

rejenerasyonuna ve anjiojeneze katkıda bulunur

-MSCs kaynakları; amniotik sıvı, kemik iliği(1.), yağ, saç folikül kök hücresi

22

-MSCs kök hücreleri çeşitli endikasyonlarda özellikle hematoonkolojik alanda umut verici

-Kök hücre naklinde teorik olarak tümör oluşumunu indükleme riski var

- MSCs kök hücre doğal dokuya göre üriner intoksikasyona daha eğilimli

- Buna rağmen MSCs kök hücre nörolojik patolojilerden etkilenmez ve bir çok kaynaktan nakli mesane doku rejenerasyonunu arttırabilir

23

Hücre Kaynağı

3- İnsan hücresi programlama;-Doku rejenerasyon şansını arttıran bir

diğer kök hücre ekme yöntemidir

24

Klinik Tecrübe

• Şimdiye kadar, GİS teknik altın standart– Nörolojik açıdan uzun dönemde mesane kapasitesinde

ve detrusor basıncını azaltmada önemli fayda sağlamakta

• Buna rağmen bir çok yan etki– Metabolik asidoz– İntravezikal mukus üretimi– ÜSE– Taş oluşumu– Kanser gelişmesi

25

• Mesane doku mühendisliği bir alternatif ; ancak hala çalışma sahasında yer almakta ve klinik kullanım için onaylanmış değil

• Onkolojik endikasyonu olan hastalarda biomateryal için çalışma yok

26

Klinik Tecrübe

- Ekilmemiş Aselüler Matris Çalışmaları• İlk olarak ekilmemiş aselüler matris (SIS)

kullanımı, nörojen mesane augmentasyonu konusunda yayınlanmış ( Caione et al. in 2012)- Düşük artmış mesane kapasitesi ve kompliyansı*

• Bir diğer çalışmada heterojen adult populasyonda nörojen mesane olumlu sonuçlar alınmış (6 meningomyelosel, 2 spinal kord yaralanması)

27

• Zhang and Liao 6 hastada önemli ürodinamik gelişme sağlandığını ve kontinansın %75 e kadar sağlandığını bildirmiş

• Yeni çalışmalar daha fazla sayıda hasta ve homojen klinik endikasyonlarla yapılmalı

28

Klinik Tecrübe

- Ekilmiş Matris Çalışmaları• Nörojen mesanede biomateryal kullanımı

konusunda ilk yapılan çalışmalardan; Atala et al. in 2006– Ekilmiş matrisi otolog hücrelerle birlikte kullanmış– 7 pediatrik hasta, yüksek mesane basınçlı ve

azalmış mesane kompliyansı olan (meningomyeloselli )

29

– İlk olarak ekilmiş hücreler mesane kubbesinden alınmış ve 7 haftada aselüler veya kompozit matris üzerinde üretilmiş

– 46 ay takip sonunda histolojik ve sistoskopik analizler normal, mesane özelliklerinin korunduğunu gösterilmiş, ciddi yan etki görülmemiş

– 1 hastada yeniden sitoplasti operasyonuna 4 yıl sonra ihtiyaç duyulmuş

**Ekilmiş matris efektif olabilir; ama komposit olarak kullanıldığında

30

Klinik Tecrübe

- Ekilmiş Matris Çalışmaları• Joseph et al. in 2006, meningomyeloselli, 11

pediatrik hasta, 36 ay takip– Sentetik PGA matris otolog üretelyal hücrelerle

ekildiğinde mesane kapasite ve kompliansında değişiklik olmamış

– %36 ciddi yan etki gelişmiş (3 hastada barsak obst, 3 hastada mesane rüptürü)

31

Sonuçlar

• Şimdiye kadar mesane mühendisliğinin nörojen mesanede yararlı olduğuna dair güçlü kanıt yok

• Mesane mühendisliğinde önemli bazı parametler;– Patoloji– Mesane yapısı– Kök hücrein kaynağı

32

• Buna rağmen; mesane mühendisliği GİS e alternatif olarak var

• Hayvanlarda yapılan geniş, kontrol grubu olan çalışmalarda renal fonksiyonların garantiye alınmaya çalışılması, optimal prosedürün değerlendirilmesi açısından faydalı olabilir

33

TEŞEKKÜRLER

34