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DIAGNOSI E COMPLICANZE DELLA CELIACHIA
Clinica di Gastroenterologia ed Ambulatorio Celiachia, Università
Politecnica delle Marche – Azienda Ospedaliera “Ospedali Riuniti di
Ancona”
Dr. Antonio Di Sario
“THE CELIAC ICEBERG”
Malattia CeliacaMalattia Celiacasintomaticasintomatica
Malattia Celiaca silente
Malattia Celiaca latente
Suscettibilità genetica: - DQ2, DQ8
Sierologia positiva
Intestinodanneggiato
Intestino normale
DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA
BIOPSIA INTESTINALE COMPATIBILE IN PAZIENTI CON
ANTICORPI ANTI-GLUTINE POSITIVI
VALORE DIAGNOSTICO DI MARKER ANTICORPALI CORRELATI ALLA
CELIACHIA
Sensibilità%
Specificità%
Val. Pred. Pos %
Val. Pred. Neg %
IgA anti-tTG
98 90 91 98
IgA EmA 95 100 100 95
IgA AGA 82 78 79 81
•Anti-tTG come test di I livello (più sensibili e più riproducibili)•EmA come test di conferma (test più specifico)•AGA utili in età <2 anni (primo anticorpo a comparire)•Ricerca marker IgG indicata solo nei casi con deficit di IgA
TEST OBSOLETO
75
80
85
90
95
100
< 2 anni > 2 anni
AGA IgAEmA IgAAnti-tTG IgA
IgA AGA in bambini di età < 2 anni
Lagerqvist C et al, JPGN 2008
CONFRONTO FRA ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI (ANTI-TTG) ED ANTIENDOMISIO (EMA)
Sensibilità anti-tTG>EmA Specificità anti-tTG<EmA Riproducibilità anti-
tTG>EmA Disponibilità anti-
tTG>EmA Semplicità tecnica anti-
tTG>EmANel complesso gli anti-tTG sono il test di prima scelta per la routine
PROBLEMA DEL DEFICIT SELETTIVO DI IgA
FALSI NEGATIVI!!!
Overall, CD was diagnosed in 11 of our
126 subjectswith SIgAD (8.7%).
CRITERI ISTOLOGICI COMPATIBILI MA NON SPECIFICI PER CELIACHIA
Lesione tipo 1 (Marsh-Oberhuber) presente anche in: allergia alimentare, infezioni intestinali, infezione da
HP, morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa, patologia autoimmune
Solo il 10% di questi pazienti svilupperà la celiachia
Fenomeno crescente: Fenomeno crescente: overdiagnosi di overdiagnosi di
celiachia sulla base di celiachia sulla base di criteri istologici criteri istologici
aspeficiaspefici
IEL >30IEL >30
DIAGNOSI “FASULLE“ DI CELIACHIA
Positività per marcatori anticorpali non specifici (ad es., anticorpi antigliadina) in presenza di mucosa intestinale normale
Presenza di HLA-DQ2 (semplice predisposizione genetica alla celiachia) in assenza di anticorpi specifici (ad es., EmA anti-tTG ad alto titolo) ed atrofia della mucosa intestinale
Lesioni minime della mucosa intestinale senza alterazioni cliniche né anticorpali specifiche
Presunta intolleranza al glutine sul piano clinico (spesso in realtà espressione di colon irritabile)
ATROFIA DEI VILLI NON GLUTINE-DIPENDENTE
Malattia Caratteristiche istologiche
Morbo di Whipple Macrofagi nella lamina propria Gastroenterite eosinofi la Eosinofi li
Malattie parassitarie (giardia lamblia)
I dentifi cazione del parassita
Malattie virali (HI V, cytomegalovirus)
I dentifi cazione del virus
Malattie f ungine (criptosporidium)
I dentifi cazione del f ungo
Enteropatia autoimmune nella norma Linfangectasia intestinale Linfatici dilatati
I pogammaglobulinemia comune variabile
Assenza di plasmacellule nella lamina propria, iperplasia linf oide
Danno da f armaci (FANS) -
PERCORSO CELIACHIA
Amb. CeliachiaAnamnesi
Esame Obiettivo Programmazione
esami
Genetica(Immunoematologia)
Sierologia(Laboratorio Immunologia)
EndoscopiaEGDS con biopsia
enteroscopiavideocapsula
RadiologiaDensitometria
TC addomeEcografia
Rx clisma tenue
Anatomia PatologicaBiopsia duodenale
Corso di educazione alimentare con Supporto psicologico c/o servizio
di Dietetica Clinica
PercorsoPercorso
CASI CHE RICHIEDONO ITER DIAGNOSTICO PARTICOLARE
Controindicazione alla biopsia intestinale:
severa malnutrizione con grave compromissione delle condizioni generali
gravi deficit coagulativi insufficienza respiratoria in ossigenoterapia continua severa cardiopatia morbo di Parkinson o altra patologia neurologica
fortemente invalidante sindrome di Down (non vera e propria
controindicazione, ma spesso fonte di rifiuto ad eseguire la biopsia)
gravidanza
CELIACHIA IDENTIFICATA IN CORSO DI GRAVIDANZA
Iter diagnostico
EmA+/tTG+in
gravidanzaHLA DQ2 o DQ8
+
Dieta aglutinata
Challenge con glutine
post-partum e biopsia
Non biopsia
PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA
Verifica della compliance alla dieta Sviluppo di patologia autoimmune (ad
es., tiroidite autoimmune, diabete) Alterazioni metaboliche (osteoporosi,
dislipidemia, steatosi epatica) Sviluppo di complicanze neoplastiche
(linfoma) e non neoplastiche (celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa) in particolare nei casi diagnosticati in età avanzata
0
20
40
60
80
100
120
140
EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SUI LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-
TRANSGLUTAMINASI E SUL GRADO DI DANNO ISTOLOGICO
0
1
2
3
4
5
6
Dieta libera Dieta aglutinata
Dieta libera Dieta aglutinata
An
ticorp
i an
ti-
tran
sg
luta
min
asi
(U/m
l)
Gra
do isto
log
ico
P <0.001
P <0.001
Di Sario A, 2010
LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI IN RELAZIONE AL GRADO ISTOLOGICO NEI PAZIENTI IN
DIETA AGLUTINATA
An
ticorp
i an
ti-t
ran
sg
luta
min
asi
(U/m
l)
0
10
20
30
40
50
60
Tipo 0 Tipo 1 Tipo 3a
1,21 3,64,6
27,221,1
NS P <0.02
P <0.01
Di Sario A, 2010
0
1
2
3
4
0 10 20 30 40 50 60
r=0.54P < 0.01
CORRELAZIONE, DOPO DIETA PRIVA DI GLUTINE, TRA GRADO ISTOLOGICO E
LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI
Gra
do isto
log
ico
Anticorpi anti-transglutaminasi (U/ml)
Di Sario A, 2010
PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA
Verifica della compliance alla dieta Sviluppo di patologia autoimmune (ad
es., tiroidite autoimmune, diabete) Alterazioni metaboliche (osteoporosi,
dislipidemia, steatosi epatica) Sviluppo di complicanze neoplastiche
(linfoma) e non neoplastiche (celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa) in particolare nei casi diagnosticati in età avanzata
0
2
4
6
8
10
12
14
PREVALENZA DEL DIABETE MELLITO INSULINO-DIPENDENTE E DELLE TIREOPATIE IN UNA SERIE
DI 130 PAZIENTI CON MC
% d
ei p
azi
en
ti
Diabete mellito Tireopatie Positività anticorpi anti-tiroide
2,6
12,1
3,4
PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA
Verifica della compliance alla dieta Sviluppo di patologia autoimmune (ad
es., tiroidite autoimmune, diabete) Alterazioni metaboliche (osteoporosi,
dislipidemia, steatosi epatica) Sviluppo di complicanze neoplastiche
(linfoma) e non neoplastiche (celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa) in particolare nei casi diagnosticati in età avanzata
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
0,5
1
DENSITA’ MINERALE OSSEA E CELIACHIA
Celiaci nontrattati
Celiacitrattati
Volontarisani
P<0.05P<0.01
P<0.01
Corazza GR, Di Sario A, 1995
Den
sit
à m
inera
le o
ssea
(Z-s
core
)
-3
-2
-1
0
1
2
DENSITA’ MINERALE OSSEA E CELIACHIA: RUOLO DEL PATTERN
DI PRESENTAZIONE CLINICA
Celiaciclassici
Celiacisubclinici
VolontarisaniP<0.01 P<0.01
P<0.01
Corazza GR, Di Sario A, 1996
Den
sit
à m
inera
le o
ssea
(Z-s
core
)
PATOGENESI DELLA PERDITA OSSEA NELLA MALATTIA
CELIACADanno intestinale
Malassorbimento di calcioIpocalcemia
Ridotto apporto alimentare
Aumentata secrezione intestinale
Precipitazione intraluminale
Paratormone
Rissorbimento osseo
25(OH)D3
1,25(OH)2D3 Turnover
osseo
Malnutrizione
OSTEOPENIA
CORRELAZIONE TRA CALCEMIA E PARATORMONE E TRA PARATORMONE E LIVELLI SIERICI DI CTX NEI
PAZIENTI CON MALATTIA CELIACA CLASSICA E SUBCLINICA
0
20
40
60
80
100
120
140
160
7 8 9 10
0
20
40
60
80
100
120
7 8 9 10
0200
400600800
100012001400
16001800
30 50 70 90 110 130 150
0
200
400
600
800
1000
1200
20 40 60 80 100 120
Celiaci classici Celiaci subclinici
Para
torm
on
e (
pg
/ml)
Para
torm
on
e (
pg
/ml)
Calcemia (mg/dl) Calcemia (mg/dl)
Paratormone (pg/ml) Paratormone (pg/ml)
CTX
(n
g/m
l)
CTX
(n
g/m
l)
r=0.79P < 0.01
r=0.60P < 0.01
r=0.82P < 0.01
r=0.43P < 0.05
2007
Bambini Adulti
-3,5
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
DENSITA’ MINERALE OSSEA IN PAZIENTI CON MC SUDDIVISI IN BASE ALL’ETA’ ALLA DIAGNOSI
COLONNA LOMBARE(mediana)
Den
sit
à m
inera
le
ossea (
t-score
)
-1-1,8
-2,88
P <0.05
P <0.02
P <0.01
-2
-1,5
-1
-0,5
0
COLONNA FEMORALE(mediana)
Den
sit
à m
inera
le
ossea (
t-score
)
-0,53
-1,14
-1,9
P <0.01
P <0.05
P <0.01
19-30 31-50 51-76
19-30 31-50 51-76
EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SULLA MASSA OSSEA
(I)
Corazza GR, Di Sario A, 1996
EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SULLA MASSA OSSEA (II)
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
Massa o
ssea (
T-s
core
)
MASSA OSSEA LOMBARE
MASSA OSSEA FEMORALE
Dieta libera Dieta aglutinata Dieta libera Dieta aglutinata
+ 0,40P <0.001
+ 0,32P <0.001
PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA
Verifica della compliance alla dieta Sviluppo di patologia autoimmune (ad es.,
tiroidite autoimmune, diabete) Alterazioni metaboliche (osteoporosi,
dislipidemia, steatosi epatica) Sviluppo di complicanze neoplastiche
(linfoma) e non neoplastiche (digiunoileite ulcerativa, colite collagenosica, celiachia refrattaria) in particolare nei casi diagnosticati in età avanzata
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA:
DIGIUNITE ULCERATIVA Febbre, dolori addominali, calo ponderale, diarrea, anemia e grave disprotidemia, leucocitosi non responsive alla GFD. Ostruzione, emorragia o perforazione intestinale, peritonite.
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA:
SPRUE COLLAGENOSICA
Well differentiated lymphocytic 21.7%
Undifferentiated large cell 9 7.6%Histiocytic (EATL) 107
89.9%Mycosis fungoides 1 0.9%Unclassified 14
10.5%
Swinson, 1983
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA:
LINFOMA INTESTINALE
Entheropathy-Associated T-cell Lymphoma EATL
Cancer in CD 1964-1994
Site n SIR (95%CI)All cancer 249 1.3 (1.2-1.)
Oral 8 2.3 (1.0-4.5)Oesophagus 6 4.2 (1.6-9.2)Small intestine 8 10 (4.4-20)Large intestine 26 1.9 (1.2-2.8)Primary liver 11 2.7 (1.3-4.7)NHL 38 6.3 (4.2-125)All lymphomas 44 5.9 (4.3-7.9)Breast 7 0.3 (0.1-0.5)
Askling, 2002
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA:
NEOPLASIE
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA:
CELIACHIA REFRATTARIA
TIPO 1 TIPO 2
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA:
RUOLO DELLA CAPSULA ENDOSCOPICA
Sprue refrattaria
Digiunite ulcerativa
Neoplasiadigiunale Linfoma
Am J Gastroenterol 2007
Celiachia refrattaria
Digiuniteulcerativa
Linfoma
MORTALITA’ NELLA MALATTIA CELIACA
1072 pazienti celiaci53 pazienti deceduti; 25.9 attesi SMR 2.0
Pattern di presentazione Severa 2.5 Lieve 1.1
Asintomatica 1.2
Ritardo diagnostico =<12 1.5(mesi) 12-119 2.6
=>120 3.8
Aderenza alla dieta Si 0.5 No 6.0 Si/No 2.0
Corrao 2001
Causes of death Obs Exp SMR P
Malignant diseases 24 9.1 2.6<0.0001*
NHL 16 0.2 69.3<0.0001*
Other 8 8.9 0.9 NSCirculatory system 7 9.9 0.7 NSRespiratory system 5 1.4 3.6 0.03*Digestive system 11 1.8 6.1
<0.0001*Other causes 6 3.7 1.6 NS
Corrao 2001
MORTALITA’ NELLA MALATTIA CELIACA
ConclusioniApproccio razionale alla
Malattia Celiaca
Applicazione del Protocollo Diagnosi
Applicazione delProtocollo Follow-up
Monitoraggio: compliance alla dieta,
patologia autoimmune,alterazioni metaboliche,
complicanze neoplastichee non-neoplastiche
Incremento del numero delle diagnosi
(rapporto casi diagn./attesi 1:6)Verifica della correttezza
diagnostica(troppe diagnosi fasulle)