Związki heterocykliczne o znaczeniu biologicznym
Zakład Chemii MedycznejPomorski Uniwersytet Medyczny
Związki heterocykliczne
Cykliczne związki organiczne, których cząsteczki zawierają w pierścieniu oprócz atomów węgla
jeden lub kilka atomów (heteroatomów) innych pierwiastków wielowartościowych
Atomy heterocykliczne:– azot– siarka– tlen– fosfor– bar– cynk– krzem
Związki heterocykliczne są:• szeroko rozpowszechnione w przyrodzie• aktywne biologicznie• niektóre (m.in. koniina, kumaryna i jej pochodne)
są toksyczne
Występują w:• cząsteczkach licznych barwników naturalnych - chlorofil,
flawony, antocyjany• alkaloidach – atropinie i nikotynie• aminokwasach, np. tryptofanie i histydynie• enzymach, nukleoproteinach, antybiotykach• witaminach• wielu syntetycznych środkach leczniczych, np.
piramidon, akrydyna
• Z medycznego punktu widzenia największe znaczeniemają pierścienie heterocykliczne:
– pięcio- i sześcioczłonowe
– zawierające siarkę, azot i tlen
• Pierścienie pięcioczłonowe:
– zawierają przede wszystkim tlen, siarkę i azot
– są płaskie
– mają charakter aromatyczny
Pierścienie heterocykliczne pięcioczłonowe
Główne związki heterocykliczne pięcioczłonowe:
zawierające jeden heteroatom
zawierające dwa hetroatomy
produkty kondensacji z benzenem
.
Pirol i jego pochodne
• Pochodne pirolu:– pirolina– pirolidyna– prolina– hydroksyprolina
• Produkty kondensacji pirolu z benzenem: – indol – skatol – tryptofan – tryptamina – serotonina
• Produkty kondensacji pirolu z aldehydem mrówkowym:– dipirolometan – porfiryny– hem– hemoglobina – bilirubina– biliwerdyna
Pirol i jego pochodne.Układ porfinowy (1)
Układ porfinowy
Pirol i jego pochodne. Układ porfinowy (2)
Hemy: cykliczne tetrapirole zawierające żelazo,
występują jako grupy prostetyczne hemoglobiny, mioglobiny
i cytochromów.
Chlorofile: tetrapirole zawierające magnez,
występują jako barwniki centrów reakcji w
footsyntezie u roślin
i bakterii fotosyntetyzujących
Pirol i jego pochodne.Porfiryny (3)
Porfiryny wykorzystywane są także jako fotouczulacze w diagnostyce i terapii fotodynamicznej:- po systemowej lub miejscowej aplikacji fotouczulacza, jest on aktywany światłem o odpowiedniej długości fali (w obecności tlenu). Wzbudzony fotouczulacz generuje reaktywne formy tlenu, które prowadzą do śmierci komórek nowotworowych (najczęściej na drodze apoptozy lub nekrozy)
- zarówno światło, jak i fotouczulacz (w dawkach normalnie aktywnych fotodynamicznie) zastosowane oddzielnie nie są cytotoksyczne
- zastosowanie diagnostyczne: określanie granicy guza, wyznaczanie miejsca do kontrolnej biopsji, a także monitoring efektów terapii
- zastosowanie terapeutyczne w leczeniu m.in. zmian przednowotworowych, raka (skóry, przewodupokarmowego, szyjki macicy, pęcherza moczowego), AMD, grzybicy, trądziku
Aplikacja Akumulacja Naświetlanie
Pierścienie pięcioczłonowe z jednym heteroatomem
5-hydroksytryptofan serotonina
Serotonina (5-hydroksytryptamina):➢ biologicznie czynna amina, ➢ hormon pełniący funkcję m.in. neuroprzekaźnika w ośrodkowym układzie nerwowym i w układzie pokarmowym ➢jest produktem pośrednim przekształcanym w nocy na drodze enzymatycznejw melatoninę (jest niezbędna do snu)➢ jej niedobór powoduje m.in.: apatię lub nadmierną agresję, dezorientację, epizodydepresyjne, zaburzenia snu, zwiększone odczuwania bólu, zwiększony popyt nawęglowodany (nadwaga); może być również przyczyną tzw. nagłej śmierci łóżeczkowejniemowląt (spadek tętna i temperatury)
dekarboksylaza5-hydroksytryptofanu
Pierścienie pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami
histydyna histamina
Histydyna:▪element budowy enzymów hydrolitycznych.
Histamina (hormon tkankowy): ▪ występuje w tkankach roślinnych i zwierzęcych. ▪ działa na receptory H1 powodując:
- zwiększenie przepuszczalności naczyń żylnych prowadzące do powstania obrzęków i zmian skórnych
- rozszerzenie naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia krwi - skurcz mięśni macicy, przewodu pokarmowego
▪ działa na receptory H2 powodując:- przyspieszenie tętna, zwiększenie wydajności serca- zwiększenie wydzielania soków trawiennych w żołądku
Pierścienieheterocykliczne sześcioczłonowe
piran pirydyna pirazyna pirymidyna
Najważniejszymi pochodnymi piranu są monosacharydy:- glukopiranoza- galaktopiranoza- mannopiranoza
Pochodne pirydyny - związki biologicznie aktywne:- witamina B6, - nikotyna, - witamina PP, - koramina (dietyloamid kwasu nikotynowego) - izoniazyd (hydrazyd kwasu izonikotynowego)
Zasady pirymidynowe i ich pochodne (1)
Pirymidyna:- sześcioczłonowy aromatyczny heterocykl-1,3-diazyna - zawiera dwa atomy azotu w pierścieniu, zajmujące pozycje 1 i 3- jej ważnymi pochodnymi są zasady azotowe występujące w kwasach nukleinowych:
cytozyna uracyl tymina
Zasady pirymidynowe i ich pochodne (2)
W warunkach fizjologicznych dominującą ilościowo postacią tautomeryczną: - tyminy i uracylu jest laktam- cytozyny laktym.
Mutagenny efekt tautomerii zasad pirydynowych wynika z faktu, że laktym tyminy tworzy komplementarną parę z guaniną, a nie z adeniną.
Tautomeria keto-enolowa:❖wynika z przemieszczania się protonów H,❖sprawia, że zasady pirymidynowe występują:
❖w formie laktamu (postać ketonowa, =O) lub ❖laktymu (postać enolowa, -OH).
cytozyna uracyl tymina
Zasady purynowe i ich pochodne (1)
❖Puryny zawierają pierścień pirymidynowyskondensowany z pierścieniem imidazolowym.
❖W przyrodzie puryna nie występuje w wolnejpostaci, ale w formie aminowych i ketonowych(lub hydroksylowych) pochodnych.
❖Grupy aminowe przyłączone do aromatycznegopierścienia purynowego zachowują się podobnie jakgrupy aminowe aminokwasów, mogą przechodzićw formę kationową po przyłączeniu H+.
Zasady purynowe i ich pochodne (2)
adenina guanina hipoksantyna
W warunkach fizjologicznych głównymi formami tautomerycznymi:✓ guaniny i hipoksantyny są tautomery laktamowe ✓ dominującą formą adeniny jest laktym
Laktamowa forma tautomeryczna adeniny tworzy parę z cytozyną, co może leżeć u podłoża mutagenezy.
Zasady purynowe i ich pochodne (3)Kwas moczowy
ksantyna kwas moczowy
➢ u człowieka to końcowy produkt metabolizmu zasad purynowych pochodzącychz pokarmu, jak również z syntezy de novo i z rozpadu endogennych kwasównukleinowych➢ u ssaków występuje w małych ilościach we krwi, wątrobie, śledzioniei w moczu➢ około 75% jest wydalane z moczem, 25% przechodzi do przewodupokarmowego i jest rozkładane przez bakterie jelitowe➢ trudno rozpuszczalny w wodzie i w środowisku kwaśnym może odkładać się
w stawach (dna moczanowa) i w nerkach (kamienie moczanowe)➢ w środowisku zasadowym tworzy łatwo rozpuszczalne moczany
➢ łatwo ulega tautomerii keto-enolowej
Zasady purynowe i ich pochodne (4)
Metylowane puryny są obecne u roślin jako tzw. zasady roślinne (alkaloidy):✓ kofeina występuje w ziarnach kawy✓ teofilina w liściach herbaty✓ teobromina w owocach kakaowych
Wszystkie mają zastosowanie farmakologiczne
teofilina kofeina teobromina(1,3-dimetyloksantyna) (1,3,7-trimetyloksantyna) (3,7-dimetyloksantyna)
Pierścienie skondensowane z heteroatomami
Ryboflawina - Witamina B2:• jest zbudowana z reszty rybitolu, którego
grupa hydroksylowa w pozycji 1 zostałazastąpiona izoalloksazyną (policyklicznyheterocykl)
• uczestniczy w: – procesach utleniania i redukcji, – w prawidłowym funkcjonowaniu układu
nerwowego, narządu wzroku– prawidłowym funkcjonowaniu błon
śluzowych, dróg oddechowych, śluzówkiprzewodu pokarmowego, nabłonka naczyń
krwionośnychi skóry (z witaminą A),
– przemianach aminokwasów i lipidów.
izoalloksazyna (flawina)
rybitol
Aktywnymi postaciami ryboflawiny są:
pirofosforan
adenina
D-ryboza
D-rybitol
flawina
mononukleotyd ryboflawiny (FMN)- powstały wskutek ATP-zależnej fosforylacji ryboflawiny
dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD)- powstały wskutek reakcji FMN z ATP:
FMN + ATP → FAD + PPi (pirofosforan)
ortofosforan
- stanowią związane z apoenzymem grupy prostetyczne flawoprotein – enzymów z klasy oksyreduktaz (np. uczestniczącej w cyklu Krebsa dehydrogenazy
bursztynianowej, czy też reduktaz łańcucha oddechowego)- uczestniczą w przenoszeniu elektronów i jonów H+ (formy zredukowane zapisywane są jako FADH2 i FMNH2)
AMP
Przyczyny modyfikacji DNA
• działania czynników fizycznych np.: – promieniowania jonizującego – UV
• działania kancerogennych substancji chemicznych
• zmiany w metabolizmie komórek
• utleniania zasad azotowych przez rodnik hydroksylowy i tlen singletowy
Utlenianie zasad azotowych przez RFT
• Kwasy nukleinowe spośród innych makrocząsteczek sąbardziej odporne na działanie RFT niż tłuszcze i białka
• Nadtlenek wodoru i anionorodnik ponadtlenkowy nieuszkadzają DNA
• OH. i 1O2 ulegają addycji do wiązań podwójnych zasadazotowych zmieniając ich strukturę
rozerwanie wiązań fosfodiestrowych
modyfikacja zasad azotowych A,G,C,T
rozerwanie wiązania glikozydowego
przemiany reszty cukrowej
Uszkodzenia DNA przez rodnik hydroksylowy i tlen singletowy
Adenina
Guanina
Atak OH. na N7 i C8 w adeninie i guaninie prowadzi do rozerwania
pierścienia imidazolowego
Modyfikacje zasad azotowych w reakcji addycji rodnika hydroksylowego
Produkty reakcji tyminy z RFT w warunkach tlenowych
Zasady pirymidynowe – cytozyna i uracyl – wykazują wysoką
wrażliwość na działanie rodnika hydroksylowego
uracyl
5-hydroksyuracyl
5,6-dihydroksyuracyl
5-hydroksymetylouracyl
cytozyna
5,6-dihydroksycytozyna5-hydroksycytozyna
• Wysoki poziom uszkodzeń oksydacyjnych w DNA może byćprzyczyną:– kancerogenezy, – bloku lub – spowolnienia replikacji
• Działające mechanizmy naprawcze prowadzą do utrzymania,w warunkach fizjologicznych, oksydacyjnie zmodyfikowanych zasadna stałym dla danego osobnika poziomie
• Oksydacyjne produkty usuwane są przez:– wycinanie zmodyfikowanych zasad azotowych DNA przy udziale
N- glikolaz: glikolazy formamidopirymidynowej, glikolazy uracylowej,endonukleaz
– usuwanie fragmentów polinukleotydów działaniem m.in. pirofosfatazy8-oksydGTP
– pęknięcia nici „zszywane” przy udziale ligaz
LITERATURA
Żak I. Chemia medyczna. SLAM, 2001.
http://biochigen.slam.katowice.pl/podrecznik.
html