VI Jornadas
Actualización sobre la infección VIH y
el tratamiento antirretroviral
Paciente VIH con FOD ¿debemos pensar en
una neoplasia?
Santiago Letona Carbajo
Servicio de Enfermedades Infecciosas
HCU “Lozano Blesa” Zaragoza
Caso clínico (I)
• Varón de 58 años VIH (A2) diagnosticado 3 años antes.
• ExUDVP. Hepatitis crónica por VHC (G4; 8,2 kpa).
Tratada y RVS
• Fumador de unos 20 cig/d desde los 18 años, y bebedor
3-4 cervezas/día.
• En tratamiento con TDF/FTC + DRV/r (QD).
• CD4+ 669 cel/mL; CD4/CD8 0,36; CV <20 cop/mL.
• IQ osteonecrosis de cadera derecha hace 6 meses.La historia clínica tiene una finalidad docente y no corresponde a ningún caso clínico real
Caso clínico (II)
• En su revisión programada mantiene un buen control
inmunológico y virológico.
• Refiere que desde hace 3 meses presenta incremento de
su tos y expectoración habitual. Durante las últimas 3
semanas febrícula y picos de hasta 38-38.5ºC de
predominio vespertino y sudoración
• Se dispone de una RxT normal de hace 6 meses (prótesis
de cadera).
• Exploración: No se palpan adenomegalias.
La historia clínica tiene una finalidad docente y no corresponde a ningún caso clínico real
Caso clínico (III)
• Auscultación pulmonar: Roncus dipersos que se modifican con la tos
• Auscultación cardiaca: Ritmo sinusal. No soplos
• Abdomen: Hepatomegalia de 3 cm d.a.c. lisa y elástica
• Exploración de genitales y piel sin hallazgos valorables
En este caso… (I)
A. Solicito RxT y ecografía abdominal.
B. Solicito TAC tóraco-abdominal.
C. Solicito una analítica completa que incluya marcadores
tumorales y, de momento, no hago nada más.
D. Solicito unas baciloscopias.
RESUMEN:
- A2.
- Buen control inmuno-virológico.
- VHC (F0-1).
- Fumador y bebedor.
- Exploración física normal.
Caso clínico (IV)
• Bioquímica y hemograma: Parámetros dentro de la
normalidad
• VSG: 30mm
• Estudio de coagulación: hiperfibrinogenemia
• PCR:12
• Serologías: Negativas
• Hemocultivos: Negativos
• Baciloscopias y cultivos de esputo Negativos
La historia clínica tiene una finalidad docente y no corresponde a ningún caso clínico real
• RxTórax: Pequeño nódulo pulmonar que se informa
como granuloma parcialmente calcificado
• ECO Abdominal: Moderada hepatomegalia
• TAC Cervico-Toraco-abdominal: Pequeño nódulo
pulmonar LSI parcialmente calcificado. No adenopatías
mediastínicas ni retroperitoneales
• Mantoux e IGRA: Negativos
Caso clínico (V)
• Podemos considerar que estamos ante una FOD
• Se cumplen los criterios?
• Que más solicitamos?
En este caso… (II)
• Auto-anticuerpos( ANA,ATA,ANCAS): Negativos
• E.sangre oculta en heces: Negativo
• PET-TAC (Ver imágenes)
• La PAAF confirma un carcinoma de pulmón (adenoc.).
• Estudio de extensión tumoral negativo (T2M0N0 - IB).
• Cirugía + QTRP adyuvante (platino).
Caso clínico (VI)
Estudio radiológico
Neoplasias no definitorias de SIDA en el paciente VIH
Incidencia de cáncer ajustada por edad y
por año de diagnóstico
Basado en Calabresi et al. HIV Med 2013
Todos los cánceres TDS
TNDS por virus TNDS no por virus
Incidencia de TNDS (1992-2003)
Patel et al. Ann Intern Med 2008
SIR
x 1
00.0
00 p
ers
onas-
año
0
20
40
60
80
100
1992-1995 1996-1999 2000-2003
Pulmón VIH+ Pulmón VIH-
**
*p= 0,05; ** p <0,001
La mitad de las muertes se deben a
eventos no sida
• Causa de muerte en los pacientes que iniciaron TAR en
el período 1996-2006.
• 13 cohortes de Europa y norte América (39.272
pacientes; 1.876 fallecidos).
ART Cohort Collaboration. CID 2010
Factores predictores de riesgo para los
TNDS
• Edad avanzada1-7.
• Aumento de expectativa de vida1.
• Raza caucásica1,6.
• Eventos sida8 o tumores previos1-3.
• NNRTIs9 o IPs10
• Nadir CD49
• Cifra actual de CD4 <500 cel/mL1,11 o <200 3-5,7.
• Tabaquismo1,2,5.
• Coinfección por virus oncogénicos1,3,5,6.
1.Reekie et al. Cancer 2010; 2.Silverberg et al. AIDS 2007; 3.Petoumenos et al. HIV Med 2013; 4.Franzetti et al. JAIDS 2013; 5.Calabresi et al. HIV
Med 2013; 6.Crum-Cianflone et al. AIDS 2009; 7.Krishnan et al. Oncology 2011; 8.Clifford et al. Br J Cancer 2012; 9.Powles et al. J Clin Oncol 2009;
10.Bruyand et al. CROI 2013 #742b; 11.Silverberg et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011
¿Qué importancia tiene la inmunosupresión en
el desarrollo de TNS? (II)
A. Ninguna.
B. Toda, en especial si la cifra de CD4 es baja.
C. Toda, en especial si el cociente CD4/CD8 es bajo.
D. Toda, por eso el TAR tiene un efecto preventivo.
Inmunosupresión
• Existe una estrecha correlación entre la cifra de CD4+ y
la aparición de TDS (SK, LNH)1 y TNDS2.
1. Carbone et al. Br J Haematol 2005; 2. Basado en Reekie et al. Cancer 2010
Incid
encia
x 1
.000 p
acie
nte
s-año
CD4+
p <0,0001
p <0,0001
p 0,38
• Similar al observado en los pacientes trasplantados.
EBV LH VIH
Tx
VH-8 SK VIH
Tx
VHB/VHC VIH
Tx
LNH VIH
Tx
H. pylori VIH
Tx
HPV Cérvix VIH
Tx
Ano VIH
Tx
Incidencia de cáncer en VIH/SIDA y en Tx:
metaanálisis
Basado en Grulich et al. Lancet 2007
1 10 100 1000 10000
SIR
Los pacientes inmunodiscordantes tienen
un elevado riesgo de ENDS
• EuroSIDA (n = 2913).
Basado en Zoufaly et al. Plos One 2014
Meses
Rati
o x
100 p
ers
onas-
año
Inmunodiscordante No inmunodiscordante
Sigel et al. Lancet HIV 2016
Inflamación crónica
Basado en Reiss et al. Clin Infect Dis 2009
Exposición a carcinógenos
• Alta prevalencia de tabaquismo1 y consumo de alcohol2.
• Estudio danés que evalúa el impacto de las muertes
atribuidas al tabaco en los pacientes VIH 3.
• 2.921 VIH+ (1995-2010) (se excluyeron UDVP) frente a
10.642 VIH-.
1. Saves et al. CID 2003; 2. Galvan et al. J Stud Alcohol 2002; 3. Helleberg et al. CID 2013
Fumador activo Ex-fumador Nunca fumó
VIH+ 47% 18% 35%
VIH- 21% 33% 47%
Tabaquismo y cáncer
Entre los pacientes VIH fumadores:
• El riesgo de muerte global x4,4.
• El riesgo de muerte no sida x5,3.
• La pérdida de esperanza de vida en VIH+ es:
- 5,1 años como consecuencia del propio VIH, y
- 12,3 años como consecuencia del tabaco.
Helleberg et al. CID 2013
En lo que a los TNDS de los pacientes VIH se
refiere… (III)
A. Aparecen a edades más tempranas.
B. Suelen diagnosticarse en estadíos más precoces.
C. La sintomatología es siempre la misma.
D. El pronóstico es peor.
El riesgo de ENDS es más frecuente en los
VIH+, pero aparece a la misma edad
Althoff et al. CROI 2013 #59
Media de edad
(ajustada)
RR (IC 95%)
IAM -0,04 (-062 a 0,54) 1,81 (1,49-2,20)
IRCT 1 -0,23 (-0,60 a 0,23) 1,43 (1,22-1,66)
TNDS 2 -0,57 (-0,93 a -0,21) 1,84 (1,62-2,09)
1 ICRT: Insuficiencia renal crónica terminal.2 C. anal, LH, hígado, opulmón cavidad oral y faringe
Las características tumorales difieren en
los pacientes VIH+ y VIH-
• Suelen aparecer en edades más tempranas.
• Su presentación suele ser atípica y en estadíos más
avanzados
Basado en Glaser et al. Cancer 2003
VIH+ (%) VIH- (%) OR
Edad (30-39) 41 21 5,8 (3,8-8,9)
Síntomas B 62 35 4,4 (2,6-7,4)
Extra-nodal 62 31 4,7 (3-7,3)
Estadíos III-IV 73 38 7 (7,3-11,5)
EBV+ 43 18 29,8 (11,9-74,8)
Mortalidad acumulada tras el diagnóstico
de un TNDS
Basado en Worm et al. BMC Infect Dis 2013
Mort
alidad a
cum
ula
da (
%)
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
20
40
60
80
100
C. pulmón
C. anal
LH
Otros TNDS
Peor pronóstico:
- Hombre
- UDVP
- No caucásico
- Fumador
- VHB+
Años
Similar supervivencia en VIH+ y VIH- con
cáncer de pulmón no microcítico
• Pacientes con de c. células no pequeñas (2000-2005)1.
• En la era TAR la supervivencia ha mejorado2.
1. Rengan et al. Lancet Oncol 2012; 2. Bearz et al. Br J Cancer 2012
VIH+
(n = 322)
VIH-
(n = 7.1976)
p
Edad (años) 75 75 0,99
Estadio I/II 35,4% 27,8% 0,002
≥2 Comorbilidades 86,3% 75,2% <0,0001
Supervivencia I/II
(meses)
50 58 0,88
TAR e incidencia de TNDS en una cohorte
prospectiva
• En los análisis multivariantes el aumento del riesgo se
relaciona con:
Powles et al. Clin Oncol 2009
Uso del TAR HR 1,64 (IC 1,13 - 2,39)
Nadir CD4 <200 HR 1,67 (IC 1,1 - 2,54)
Uso de NNRTIs HR 1,45 (IC 1,01 - 2,08)
Uso de NNRTIs y LH HR 2,2 (IC 1,03 - 4,69)
Riesgo de cáncer en relación con los IPs y
los NNRTIs
Bruyand et al. CROI 2013 #742b
*p<0,05; **p<0,001
Cáncer global TDS TNDS
Cualquier TAR ↓* ↓** ↑*
IPs = ↓** ↑**
NNRTI ↓** ↓** =
Papel de los antirretrovirales
• In vitro: zidovudina podría ser potencialmente
carcinogénico en humanos1.
• In vitro: nelfinavir2 y ritonavir3 inducen apoptosis, lo
que favorecería su efecto antitumoral.
• In vivo: indinavir4 y maraviroc5 previenen el desarrollo
del carcinoma hepatocelular .
• Estudios clínicos: No se ha demostrado la asociación
entre el cáncer y los tratamientos antiretrovirales6,7.
1. Olivero et al. Mutagenesis 2005; 2. Gills et al. Clin Cancer Res 2007; 3. Kumar et al. Mol Cancer 2009; Esposito et al. Clin Cancer
Res 2006; 4. Ochoa-Callejero et al. Plos One 2013; 5. Krishnan et al. Oncology 2011; 6. Crum-Ciannflone et al. JAIDS 2009
¿Previene el TAR el cáncer?
• SMART (n = 5742 pacientes).
Silverberg et al. AIDS 2007
Nº eventos Ratio 1.000 pa HR p
Sin TAR Con TAR
Incidencia de tumores
TDS o TNDS 70 11,6 7,6 1,5 (0,9-2,5) 0,08
TDS 13 3 0,5 5,5 (1,2-25) 0,03
TNDS 58 8,8 7,1 1,3 (0,7-2,1) 0,4
Exitus por cáncer
TDS o TNDS 19 3,5 1,6 2,2 (0,8-5,8) 0,11
TDS 3 0,5 0,3 - -
TNDS 16 3 1,4 1,8 (0,6-5,1) 0,31
Papel del VIH en el cáncer
• El VIH no es considerado, a priori, un virus oncogénico.
• Dificulta la reparación del ADN1.
• HIV tat2-5:
1. Wistuba et al. AIDS Patient Care & STD 1999; 2. el-Solh et al. Immunol Invest 1997; 3. Harrod et al. J Biol Chem 2003;
4. Campioni et al. AIDS Res Hum Retrov 1995; 5. Altavilla et al. Am J Pathol 2000
- bloquea genes supresores tumorales,
- activa proto-oncogenes,
- inhibe la apoptosis, y
- puede aumentar la sensibilidad de los tejidos a los
carcinógenos químicos1,2.
¿Cuál debe ser el manejo terapéutico en los
pacientes VIH con cáncer? (IV)
A. Se trata igual que en la población seronegativa.
B. Se trata de un modo más “agresivo“.
C. Siempre se les debe pautar TMP/SXZ, con
independencia de la cifra de CD4.
D. Si el paciente está sin TAR, primero se debe manejar el
cáncer, y cuando acabe el tratamiento, inciar el TAR.
Quimioterapia y TAR
• El tratamiento antitumoral debe ser el mismo que el de
la población general.
• El TAR es imprescindible en el manejo de estos
pacientes.
- Si está con TAR: mantenerlo y valorar interacciones.
- Si está sin TAR: parece razonable empezar de forma simultánea.
• Estrecha monitorización de la cifra de CD4 (mayor riesgo
de inmunosupresión).
• Evaluar posibles interacciones y toxicidades añadidas.
Previo al inicio de la quimioterapia… (V)
A. Mantengo el actual TAR.
B. Cambio los NRTIs.
C. Cambio el IP/r.
D. Modifico todo el TAR.
RESUMEN:
- A2.
- Buen control inmuno-virológico.
- VHC (F0-1).
- Fumador y bebedor.
- Exploración física normal.
- TDF/FTC + DRV/r
Posible aumento de la toxicidad
Basado en Wilkins et al en:11th Int Congress Drug Therapy in HIV Infection 2012; Rubinstein et al. AIDS 2014
ART Citotóxicos
Mielosupresión AZT Mayoría
Neuropatía ddI, d4T Doxorubicina, Etoposido,
Vinblastina
Nefropatía TDF Cisplatino
Náuseas, vómitos IPs, AZT Mayoría
Diarrea LPV/r 5-FUO, Metotrexate
Hepatotoxicidad NRTIs, NNRTIs Metotrexate
Potenciales interacciones del TAR
Basado en Rudek et al. Lancet Oncol 2011
Efecto sobre
P450
Significado clínico
Sobre el TAR
(sustrato)
Sobre los
antitumorales
Abacavir No conocido Improbable Improbable
Didanoxina No conocido Improbable Improbable
Emtricitabina No conocido Improbable Improbable
Estavudina No conocido Improbable Improbable
Lamivudina No conocido Improbable Improbable
Zidovudina No conocido Posible Improbable
Tenofovir Inhibición débil Improbable Posible
Potenciales interacciones del TAR
Basado en Rudek et al. Lancet Oncol 2011
Efecto sobre P450 Significado clínico
Sobre el TAR
(sustrato)
Sobre los antitumorales
Efavirenz Inhibidor Posible Muy posible (inductor)
Etravirina Inhibidor o inductor Posible Muy posible (inductor)
Nevirapia Inhibición o inducción débil Posible Muy posible (inductor)
Rilpivirina No significativo No conocido No conocido
Potenciales interacciones del TAR
Basado en Rudek et al. Lancet Oncol 2011
Efecto sobre P450 Significado clínico
Sobre el TAR
(sustrato)
Sobre los
antitumorales
Darunavir/r Inhibidor Posible Definitivo (inhibidor)
Fosamprenavir/r Inhibidor o inductor Posible Definitivo (inhibidor)
Lopinavir/r Inhibidor Posible Definitivo (inhibidor)
Saquinavir/r Inhibidor débil Posible Definitivo (inhibidor)
Tipranavir/r Inhibidor o inductor Posible Definitivo
(inhibidor o inductor)
Atazanavir (sin
rito)
Inhibidor Posible Posible (inhibidor)
Potenciales interacciones del TAR
Basado en Rudek et al. Lancet Oncol 2011
Efecto sobre P450 Significado clínico
Sobre el TAR
(sustrato)
Sobre los
antitumorales
Raltegravir No conocido Posible Improbable
Elvitegravir* No conocido No conocido No conocido
Dolutegravir No conocido No conocido No conocido
Enfuvirtida No conocido Improbable Improbable
Maraviroc No conocido Posible Improbable
¿Qué TAR propondría a este paciente? (VI)
A. TDF/FTC/EVG/c
B. ABC/3TC + RAL
C. ABC/3TC + DTG
D. DTG + RPV
RESUMEN:
- A2.
- Buen control inmuno-virológico.
- VHC (F0-1).
- Fumador y bebedor.
- Exploración física normal.
- TDF/FTC + DRV/r
Opciones terapéuticas
• De entre las múltiples opciones terapéuticas, los
inhibidores de la integrasa tienen un perfil favorable en
base a:
- Son bien tolerados (a largo plazo RAL)
- Tienen un perfil metabólico favorable (RAL = DTG = ¿EVTGc?)
- Tienen pocas interacciones farmacológicas (RAL > DTG >> EVTGc)
- Tienen un bajo riesgo de resistencias (DTG > RAL = EVTGc)
- Algunos están disponibles en dosis única (DTG, EVTG)
Basado en Quercia R. Clin Drug Investg 2015
TAR concomitante en un paciente con
quimioterapia
Torres et al. Clin Microbiol Infect 2014
• 154 pacientes (80% hombres; 51% raza blanca; 58%
tumores hematológicos).
• Eficacia (a los 6 meses) (CV <200 cop/ml).
* NRTI + Inh. integr. vs. NRTI + IP p = 0,005 NRTI + IP vs. NRTI + NNRTI p = 0,001
**NRTI + Inh. integr. vs. NRTI + IP p = 0,02 NRTI + IP vs. NRTI + NNRTI p = 0,005
%
TAR concomitante en un paciente con
quimioterapia
Casado et al. Antiv Ther 2015
• 30 pacientes (17 TDF/FTC y 13 ABC/3TC + RALTEGRAVIR).
• Nadir CD4 268 cel/mm3.
• Sida previo 75%.
• TNDS 19.
• QTRP con: antimetabolitos, alquilantes, alcaloides,
antibioticos antitumorales, cisplatino, carboplatino o
monoclonales.
• No se describen interacciones por RAL.
• Ningún efecto adverso debido al TAR.
Monitorización
• La quimioterapia puede reducir la cifra de CD4.
• En los LNH el descenso de CD4 puede ser >50%1. La cifra
de CD4 se recupera 6-12 meses después de finalizar la
quimioterapia.
• La radiación pélvica es mielosupresiva y el descenso de
CD4 puede ser aún mayor y no llegar a recuperarse2.
• Antes de iniciar la quimioterapia, y con independencia
de la cifra de CD4, se recomienda la profilaxis frente a
P. jiroveci3.
1.Powles et al. AIDS 2002; 2.Alfa-Wali et al. Ann Oncol 2012; 3.Rubinstein et al. AIDS 2014
Prevención
• Diagnóstico precoz del VIH.
• Inicio precoz del TAR.
• Estilos de vida saludables (nutrición, ejercicio,…).
• Cese del hábito tabáquico y del consumo de alcohol.
• Protección solar.
• Cribaje (serológico, HPV, ecografía, anoscopia, cérvix…).
• Vacunaciones (VHB, HPV).
• Alto índice de sospecha.
Cribaje
• Suelen recoger la práctica empleada en los programa de
atención a los pacientes no infectados por el VIH.
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guid2/
• Entre las excepciones:
- TAC vs RxT en fumadores: mortalidad 20%.
Aberle et al. NEJM 2011
G r a c i a s