UNIVERSIDAD CENTRO OCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO”DECANATO DE MEDICINA “PABLO ACOSTA ORTIZ”
COORDINACION DE POST-GRADOAREA INMUNOLOGIA
Introducción al Sistema Inmunológico
Dra. Elisa Angela D’AngeloSección de Anatomía Microscópica
Departamento de Ciencias MorfológicasSección de Anatomía Micros´cópica
SISTEMA INMUNOLOGICO
Capacidad de distinguirlo extraño de lo propio,y destruirlo.
Antígeno: culaquier molécula capaz de activar una Respuesta Inmunológica
Developed by Lydia Schindler, Donna Kerrigan M.S., Jeanne Kellyhttp://press2.nci.nih.gov/sciencebehind/immune/immune01.htm
Inmunidad Innata o Natural o Inespecífica
Inmunidad Adquirida o Específica
La respuesta no es específica contra el antígenoNo hay Memoria Inmunológica La respuesta es siempre de la misma intensidad.
La respuesta es específicaPresentación AntigénicaMemoria InmunológicaLa segunda respuesta es de mayor intensidad
TIPOS DERESPUESTA INMUNOLOGICA
Natural AdquiridaTipo
Barreras
Células
Piel Mucosas
FagocitosCélulas NK
LinfocitosCPA
MALTSALT
Moléculascirculantes
Complemento Citokinas
AnticuerposCitokinas
Características de la Inmunidad Natural y la Específica
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
¿En que se diferenciala Respuesta InmunológicaInnata contra agentesInfecciosos Bacterianosy virales?
¿Participan los mismosmecanismos inmunológicos?
RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA
NKNK
MM
IL-12IL-1TNF-
Los Antígenos activan de forma inespecíficas a células fagocíticas:Macrófagos
Los Macrófagos activadosproducen IL-12,IL-1 y TNF-
Activan las Células NK
Aumenta laProducción de
IFN-
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
Toxinas bacterianas
RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICAEfecto de la producción de Efecto de la producción de
RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICAEfecto de la producción de Efecto de la producción de
IFN-
IFN-
MM
Activación de Macrófagos
Producción deRadicales libres que destruyen el
Antígeno
TH1T
Activación de linfocitos Ty diferenciación TH1
IFN-IL-1TNF-
Destrucción delAntígeno
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
RESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICARESPUESTA INMUNOLOGICA INESPECIFICA
IFN-SO-
TH1T
IL12-R
CMR 1998 11
M TT
TT
TT
NKNK
MM
IL-12
CD28
Quemokinas
IL-1TNF- MM
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
Menciona tres características de larespuesta Inmunológica Inespecífica
Cree usted que la piel es un mecanismo de defensa natural?
¿Los queratinocitos tienen función inmunológica?
Respuesta Inmunológica Específica
T
B
Células que participan
Capaces de reconocer Antígenos
Que destruyen Antígenos:
Linfocitos
Células Plasmáticas
Células Presentadoras
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE EFECTORA
FASE DE RECONOCIMIENTO
FASE DE ACTIVACION
FASE DE RECONOCIMIENTO
Ag
Virus
CMH II
Célula Presentadora de Antígenos
Ag
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
Igs
TCRT
B
CélulaPlasmática
Expansión Clonaldel Linfocito
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE DE ACTIVACION
CITOKINAS
InmunoglobulinasEliminación
Agente Agresor
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
FASE EFECTORA
CITOTOXICIDAD
Células Plasmáticas
Linfocitos T
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICAEN LA DEFENSA CONTRA INFECCIONES
BacteriasAntígenos ExtracelularesToxinas BacterianasBacterias Intracelulares
Virus Antígenos Intracelulares
FASE DE RECONOCIMIENTO
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
•Participan las Células Presentadoras de Antígenos•Reconocen el Antígeno a través de moléculas de•membrana•Presentan los Antígenos a los Linfocitos
Moléculas de Membrana de lasCélulas Presentadoras de Antígenos
Jan Klein, Akie Sato. NEJM, 2000:Volume 343:702-709
Complejo Mayor de Histocompatiblidad Clase I: CMH ITodas las células
Complejo Mayor de Histocompatiblidad Clase II: CMH II
Células Presentadoras de Antígenos
Ag
CPA
CMH II
Ag
Reconocimiento Especificodel Antígeno
CMH IPresenta Antígenos
Intracelulares
CMH IIPresenta Antígenos
Extracelulares
Que tipo de Molécula del CMHposeen los
Macrófagos????
FASE DE RECONOCIMIENTO
• Reconocimiento del Antígeno
• Células Presentadoras de Antígenos
• Presentación al Linfocito a través de Moléculas del Complejo mayor de Histocompatibilidad I y II
TCR
Antígeno
Steinman 1991; Stingl 1995; Tapias 1993
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICAFASE DE RECONOCIMIENTO
Elevada expresión de MHC-IIActivan linfocitos T “naive”CentinelasDistribuidas en todos los tejidosCapacidad fagocitica
TCR
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
Células Presentadoras de Antígenos
Existen diferentes poblaciones de linfocitos, caracterizados por la presencia de proteínas de
membrana específicas, denominadas “Marcadores” (CD).
Linfocitos
Linfocito TReconocen Ags ,asociados al CMH,a través de su receptor
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICAPRESENTACION ANTIGENICA
El Linfocito reconoce al Antígeno a través del receptor (TCR), solo en el contexto del CMH.
La activación del Linfocito depende de la afinidad del TCR por el Ag y de la presencia de moléculas co-estimuladoras.
LTAPC
FASE DE ACTIVACION
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
•El linfocito reconoce el antígeno unido al CMH•de la Célula Presentadora de Antígeno•Activación del Linfocito•Diferenciación en TH1 y TH2•generación de Células Efectoras y células de Memoria
CPA
CMH II
TCR
TTT T
Expansión Clonal del Linfocito T
LINFOBLASTO
t
Aumento del número de Linfocitosque reconocen el mismo Antígeno
Ag
T
T T
T
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
ACTIVACION DEL LINFOCITO
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
T
B
T
CPACMH II
TCR
TT
T
Célula PlasmáticaProducción de Anticuerpos
RESPUESTA INMUNOLOGICA CELULAR
ACTIVACION DEL LINFOCITO T
Citokinas
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
ACTIVACION DEL LINFOCITO T
La activación del Linfocito T se realizagracias a la transmisión de señales químicasque viajan desde la membrana plasmática
hasta el núcleo, a través de la fosforilación de Proteínas Intracelulares
que transmiten las señales de activación.A continuación se presenta
un esquema general de las diferentes proteínasque participan en la activación del Linfocito
IL-4ANTI-IL12
IL-4, IL-5, IL-6IL10
Th
Th2?Th1
IL-2IL-12IFN- IL-2, IL-4
IFN-, IL-12,TNF
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
Linfocitos T colaboradores (Th): - expresan en su membrana el marcador CD4
-reconocen el antígeno asociado al CMH IILinfocitos T citotóxicos que expresan el marcador (CD8)
-reconocen el antígeno asociado al CMH ILos Linfocitos TH a su vez se dividen en TH1 y TH2, produciendo diferentes citokinas.
ACTIVACION DEL LINFOCITO
Editado por: Dra. Elisa D’Angelo
MEMORIA INMUNOLOGICA
Una vez que se activan los Linfocitos,generan clonas de células hijas efectoras y de memoria.
En un próximo encuentro con el mismo Ag,la respuesta será más fuerte y rápida. Expansión Clonal
del Linfocito
¿Porque el Sistema Inmunológicono reacciona contra los
antígenos propios???
Durante el período embrionario,ocurre un proceso de selección en el Timo, que permite que solo aquellos Linfocitos que no reconocen Antígenos propios sobrevivan.
El fenómeno, que impide quelos Linfocitos reaccionen contra antígenos propios se denomina
Tolerancia Inmunológica.
Tolerancia InmunológicaSELECCION POSITIVA
Selección de linfocitos que son capaces de reconocer el CMH. Los linfocitos competentes sobreviven. Linfocitos incompetentes Apoptosis
SELECCION NEGATIVALinfocitos con receptores
capaces de reconocer Antígenos propios ( autorreactivos)
Apoptosis Anergia Clonal
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
Cuando los mecanismos de Tolerancia inmunológicafalla, se desencadenan Enfermedades Autoinmunesen las cuales los anticuerpos y las células soncapaces de ocasionar daños a los tejidos propios.
...por ejemplo El Pénfigo, condición clínica en la que se producen
Anticuerpos contra los desmosomas dela epidermis generando importantes
alteraciones en la integridad de la piel.
RESPUESTA INMUNOLOGICA ESPECIFICA
En otros casos,la respuesta inmunológica es exagerada,causando daño a los tejidos.Ejemplos Clínicos son las Reacciones deHipersensibilidad por el contacto con alergenos en piel, como la dermatitisatópica y la detrmatitis por contacto.
Expresión Antígenos que le permiten al sistema Inmunológico identificar las Células Tumorales y destruirlasFactores de CrecimientoMediadores que participan en la diferenciación celularControl de la proliferación de células malignas
SISTEMA INMUNOLÓGICO
SISTEMA VIGILANCIAANTI-TUMOR
SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES
Causas de Malignidad
Defectos en la maquinaria celular relacionada con los Proto-Oncogenes Sobreproducción factores de Crecimiento
Defectos en la maquinaria de producción Anti-OncogenesVirus, Químicos, Radiaciones
SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES
Antígenos del Desarrollo Embrionario
División Nuclear
Marcadores Comunes deMalignidad
Antígenos Tumorales Específicos
Expresión de Antígenos
SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES
Antígenos asociados a los TumoresAntígenos presentes en células tumoralesIndetectables en células normales del adulto
Normal en suero fetalEmbarazo, Hepatitis aguda500-1000ng/mlCarcinoma HepatocelularTeratocarcinoma CélulasgerminalesCáncer colón rectal con metástasishepática
-Fetoproteína
Mucosa colon adulta y fetal normalCirrosis hepática, fumadoresTumores colonrectales, páncreas,pulmón, estómagoSin valor diagnósticoDe valor para el seguimiento
Antígeno carcinoembrionario
SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES
Mecanismos de Defensa InmunológicosLinfocitos T Linfocitos CD8 Citotóxicos
Linfocito TCD8 citotóxico
Célula Blanco
CMH-I + Ag
TCR
Activación
Exocitosis de gránulos
Formación dePoros
Ca++
H2O Iones
FasL Fas Apoptosis
Perforina
SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES
Mecanismos de Defensa InmunológicosCélulas NK Células CitotóxicasActividad aumentada Interferón-, IL-2, BCG
Sistema Fagocítico MononuclearCitotoxicidad celular dependiente de Anticuerpos
NK
Célula Tumoral
Citotoxicidad
SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES
Linfocito citotóxico destruyendo células tumorales.
SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES
CITOTOXICIDAD:
Fagocitosis
Igs
ReceptoresIgs
Macrófago
Mecanismos de Defensa InmunológicosLinfocitos B : Producción de Anticuerpos específicos contra el TumorCitotoxicidad celular dependiente de AnticuerposAnticuerpos bloqueantesInmunocomplejos que bloquean Citotoxicidad
Macrófago
SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES
TRATAMIENTO ANTI-TUMORAL
CirugíaRadioterapiaQuimioterapia
Terapia Inmunológica
National Cancer Program USA, 1985
Inmunoselección
Evasión Inmunológica
Potenciación
Desarrollo de subclones con disminuídaantigenicidad
Anticuerpos bloqueantesAntígenos tumorales libres Bloqueo de Receptores en células CitotóxicasMediadores liberados por leucocitos activados
SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES
Inmunoterapia Activa
Bioterapia del Cáncer
Requiere Sistema Inmunológico CompetenteVacunas tumorales, con o sin adyuvantes Preparadas a partir de células tumorales con aumentadaexpresión antigénica.Administración del sobrenadante de las células al pacienteAdministración de Anticuerpos Anti-Idiotipos Bloqueantes
Anticuerpos Conjugados a Drogas o Toxinas
SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES
Bioterapia del Cáncer
Tratamiento de las subpoblaciones de Linfocitos para aumentar su capacidad de citotoxicidad.
Inmunoterapia Celular
IL-2 Mantenimiento actividad citotóxicaCiclophosphamide Inhibición Linfocitos T supresores
Células Nk activadas por LinfokinasMonocitos killer activados
Pasaje del plasma del paciente por Columna de AfinidadRemover factores bloqueadores de la Respuesta Activar factores tumorales citotóxicos del plasma
Columna de Aferesis
Destrucción rápida y selectiva de la vasculatura que nutre el tumor.Anticuerpo Monoclonal de alta especificidad y afinidad unido a un efector farmacológico (droga o toxina)Interacción con moléculas de superficie del endotelio de los vasos sanguíneos del tumorAcción farmacológica sobre el endotelio o sobre las células tumorales: apoptosis
Targeting Vascular
Ruoshlati, NEJM, 1998:339
SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES
Anticuerpos anti-Integrinas
Péptidos: arginina-glicina- ácido aspártico asparagina-glicina-arginina
Conjugado: Doxorubicina
Receptor: Integrinas del EndotelioAumento de sobrevida, disminución de la metástasis
SISTEMA INMUNOLOGICO ENLA DEFENSA CONTRA TUMORES
Targeting Vascular
Ruoshlati, NEJM, 1998:339
“Los conocimientos se pueden olvidar,pero lo único que nos queda después de haber estudiado mucho es la educación ...”
Hasta la próxima...
Referencias Bibliográficas
a.-Miller CM, Smith NC, Johnson AM. Cytokines, nitric oxide, heat shock proteins and virulence in Toxoplasma. Parasitol Today. 1999 Oct;15(10):418-22b.-Caux C et al. Human dendritic Langerhans cells generated in vitro from CD34+ progenitors can prime naive CD4+ T cells and process soluble antigen. J Immunol. 1995 Dec 1;155(11):5427-35. c.-Bos JD.The skin as an organ of immunity.Clin Exp Immunol. 1997 Jan;107 Suppl 1:3-5. Reviewd.-Steinman RM, Young JW. Signals arising from antigen-presenting cells. Curr Opin Immunol. 1991 Jun;3(3):361-72. Reviewe.-Steinman L.Prospects for immunotherapy directed to the T cell receptor in human autoimmune disease. Ann N Y Acad Sci. 1991 Dec 30;636:147-53. f.- O’Doherty et al. Human blood contains two subsets of dendritic cells, one immunologically mature and the other immature. Immunology. 1994;82(3):487-93. g.-Tew JG et al. Follicular dendritic cells and presentation of antigen and costimulatory signals to B cells. Immunol Rev. 1997 Apr;156:39-52. Reviewh.-Stingl G, Bergstresser PR. Dendritic cells: a major story unfolds. Immunol Today. 1995 Jul;16(7):330-3. Review