Trasmissione GABA-ergicaTrasmissione GABA-ergica
Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato perIl GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato perLa prima volta nel 1950 ad opera di Robers and FrankelLa prima volta nel 1950 ad opera di Robers and Frankel
• amminoacidoamminoacido
• neurotrasmettitore inibitorioneurotrasmettitore inibitorio
• 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono GABA-ergicheGABA-ergiche
• Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali e Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali e non solo (ansia , epilessia)non solo (ansia , epilessia)
SINAPSI GABA-ergicaSINAPSI GABA-ergica
GAD= glutammato decarbossilasi
Il GABA è presente a concentrazioni millimolari in molte regioni cerebrali:
•Substantia nigra•Globus pallidum•Corpi quadrigemi•Corteccia cerebrale•Cervelletto •Ippocampo•Ponte bulbo•Sostanza bianca
Recettori per il GABARecettori per il GABA
GABAGABAAA recettori canale permeabili allo ione Clrecettori canale permeabili allo ione Cl
agonistaagonista: muscimolo: muscimolo
antagonistaantagonista: bicuculina: bicuculina
GABAGABABB recettori accoppiati a proteine G inibitorierecettori accoppiati a proteine G inibitorie
agonistaagonista: baclofene: baclofene
In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori ,in altre In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori ,in altre aree sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B aree sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B
Meccanismo d’azione del Meccanismo d’azione del recettore GABA-Arecettore GABA-A
Legame del GABA al proprio recettoreLegame del GABA al proprio recettore
apertura del canale al cloroapertura del canale al cloro
Iperpolarizzazione DepolarizzazioneIperpolarizzazione Depolarizzazione(zona somato-dendritica)(zona somato-dendritica) (terminazioni nervose di(terminazioni nervose di
diversi sistemi neuronali)diversi sistemi neuronali)
INIBIZIONEINIBIZIONE
RecettoreRecettore GABA-A GABA-A
β β
E’ un pentamero costituito da
differenti subunità polipeptidiche.
Sono state identificate:
6 subunità α 4 “ β 3 “ γ 1 “ δ 1 “ ε
La molteplicità delle subunità e delle loro
possibili combinazioni e la varietà della
loro distribuzione suggerisce che queste
Differenti sottopopolazioni di recettori
possano controllare funzioni diverse.
Struttura molecolare del complesso glicoproteico del Struttura molecolare del complesso glicoproteico del recettore GABArecettore GABAAA che si assembla a formare un canale che si assembla a formare un canale
permeabile allo ione cloro.permeabile allo ione cloro.
BenzodiazepineBenzodiazepine
Farmacoterapia dell’ansia e di altri disturbi emotivi
Insonnia
Epilessia e in altre manifestazioni convulsive
Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o come inducenti in anestesiologia
Farmaci ad alto indice terapeutico, Farmaci ad alto indice terapeutico, bassa tossicità e ridotti effetti collateralibassa tossicità e ridotti effetti collaterali
Struttura chimicaStruttura chimica
Composti eterociclici Composti eterociclici
costituiti da:costituiti da:
un anello benzenico (un anello benzenico (AA)) un anello diazepinico un anello diazepinico
((BB)) un gruppo arilico (un gruppo arilico (CC))
A B
C
Classificazione chimica delle Classificazione chimica delle BDZBDZ
1- 4 benzodiazepine :1- 4 benzodiazepine : 2-chetobenzodiazepine2-chetobenzodiazepine diazepam, clordesmetildiazepam 3-idrossibenzodiazepine3-idrossibenzodiazepine lorazepam, oxazepam,
temazepam 7-nitrobenzodiazepine7-nitrobenzodiazepine clonazepam, flunitrazepam, nitrazepam
1- 5 benzodiazepine1- 5 benzodiazepine : : clobazam
TriazolobenzodiazepineTriazolobenzodiazepine : : triazolam, alprazolam, estazolam
Principali BDZPrincipali BDZ
Recettore delle BDZRecettore delle BDZ
• E’ funzionalmente correlato al recettore GABA A
• Il recettore delle BZD è localizzato a livello della subunità del recettore GABA
•Non si conosce la natura della molecola endogena con cui interagisce
BenzodiazepineBenzodiazepine
GABA
GABA +diazepam
Iniezione
5 mV 1sec
•Aumentano la frequenza di apertura del canale al Cl-
in presenza di GABA
Effe
tti s
ul S
NC
Dosi crescenti
Coma Barbiturici
Depressione midollareBenzodiazepine
Anestesia
Ipnosi
Sedazione, disinibizione, ansiolisi
Possible selective anticonvulsant & muscle-relaxing activity
Relazioni Dose-RispostaRelazioni Dose-Risposta
Differenti Differenti affinitàaffinità per il recettore per il recettore ((potenzapotenza) ed ) ed attività intrinseca attività intrinseca
((efficaciaefficacia) delle BDZ) delle BDZ
Farmaco IC50 (nM)
Triazolam 0,49 Imidazenil 0,90 Clonazepam 0,95 Flunitrazepam 1,10 Lorazepam 2,47 Bretazenil 2,60 Clordesmetildiazepam 2,75 Alprazolam 7,34 Diazepam 12,10 Flurazepam 12,50 Clordiazepossido 360,00
AGONISTI TOTALIAGONISTI TOTALI : : buona attività intrinseca (producono un effetto massimale sul recettore). Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam
AGONISTI PARZIALIAGONISTI PARZIALI : : debole attività intrinseca (non producono un effetto massimale anche quando tutti i recettori sono occupati), antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam, Bretazenil, Clordiazepossido
ANTAGONISTI ANTAGONISTI : : debolissima o nulla attività intrinseca ma buona potenza, interferiscono o prevengono l’interazione sia di agonisti che di agonisti inversi con il recettore. Flumazenil
AGONISTI INVERSI PARZIALIAGONISTI INVERSI PARZIALI : : sono antagonisti non competitivi del recettore.
AGONISTI INVERSI TOTALI :AGONISTI INVERSI TOTALI : producono una modificazione allosterica opposta agli agonisti con tendenza a chiudere il canale del Cl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile all’eccitazione. -carboline
Eterogeneità del recettore Eterogeneità del recettore delle BDZdelle BDZ
Esistono diversi sottotipi di recettori per Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ:le BDZ:
BZ1 (BZ1 (ωω1)1): : effetto sedativo -ipnoticoeffetto sedativo -ipnotico
BZ2 (BZ2 (ωω2) 2) : : effetto ansiolitico -anticonvulsivanteeffetto ansiolitico -anticonvulsivante
BZ3 (BZ3 (ωω3)3) : : periferico (corteccia surrenale, reni, periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato) la polmoni, testicoli, fegato) la
sua funzione è sua funzione è sconosciuta. sconosciuta.
Recettori GABAA
con WILD-TYPE
Recettori GABAA
con 1 (His101Arg) MUTANTE
DIAZEPAMModulazione
positivaNessun effetto
modulatorio
HIS 101
Subunità Subunità 11
B
C
AA 1
HIS101
WILD-TYPE
MUTANTE1(His101Arg)
ARG101
456
AA 1456
A
I recettori contenenti la I recettori contenenti la subunità subunità 11 sembrano mediaresembrano mediarel’attività dei farmaci sedativo-ipnotici mentre quelli l’attività dei farmaci sedativo-ipnotici mentre quelli contenenti la contenenti la subunità subunità 22 sembrano mediare l’attività sembrano mediare l’attività
ansioliticaansioliticaRudolph et al., 1999, Nature, 401:796 Low et al., 2000, Science, 290:131
Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-A Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-A nell’azione delle BDZnell’azione delle BDZ
Effetto farmacologicoEffetto farmacologico αα11 αα22 αα33 αα55
SedazioneSedazione ++ -- -- --
AmnesiaAmnesia ++ -- -- ++
AnticonvulsivanteAnticonvulsivante ±± ±± -- --
AnsioliticoAnsiolitico -- ++ -- --
MiorilassanteMiorilassante -- ++ ++ --
TolleranzaTolleranza -- -- -- ++
Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004
Effetti farmacologiciEffetti farmacologici SNCSNC : :
- ansiolisi - ansiolisi
-- ipnosi ipnosi
- amnesia anterograda- amnesia anterograda
- rilassamento muscolare- rilassamento muscolare
- attivit- attivitàà anticonvulsivante anticonvulsivante
EFFETTI sugli STADI DEL SONNOEFFETTI sugli STADI DEL SONNO
- diminuzione latenza- diminuzione latenza
- aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM- aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM
- diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM- diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM
- diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM- diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM
Effetti farmacologiciEffetti farmacologici
Sistema neuromuscolareSistema neuromuscolare :: - effetto miorilassante (effetto centrale)- effetto miorilassante (effetto centrale)- il diazepam ha un’azione a livello midollare- il diazepam ha un’azione a livello midollare
Effetti anticonvulsivantiEffetti anticonvulsivanti :: - inibizione dello sviluppo e propagazione di attività - inibizione dello sviluppo e propagazione di attività
epilettiforme nel SNCepilettiforme nel SNC
Apparato cardiovascolareApparato cardiovascolare : :- diminuzione pressione sanguigna- diminuzione pressione sanguigna- aumento frequenza cardiaca- aumento frequenza cardiaca
Apparato respiratorioApparato respiratorio : :- depressione respiratoria in pazienti con patologie - depressione respiratoria in pazienti con patologie
polmonari polmonari - apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono- apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono
NB : non hanno effetti analgesiciNB : non hanno effetti analgesici
Effetto del Diazepam sul Midollo SpinaleEffetto del Diazepam sul Midollo SpinaleDiazepam – deprime i
riflessi spinali a dosi molto basse (no sedazione)
Farmacocinetica Farmacocinetica
Vie di somministrazioneVie di somministrazione ::
oraleorale: : la più comune nel trattamento dell’ansiala più comune nel trattamento dell’ansia intramuscolareintramuscolare: : meno usata, dolorosameno usata, dolorosa endovenosaendovenosa: : in emergenza ed in anestesiologiain emergenza ed in anestesiologia rettalerettale:: nei bambininei bambini
Assorbimento Assorbimento ::
dopo somministrazione orale è praticamente completodopo somministrazione orale è praticamente completo, si , si differenziano in base alla velocità di assorbimento che dipende differenziano in base alla velocità di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e dalle proprietà fisico-chimiche dalla formulazione del farmaco e dalle proprietà fisico-chimiche della molecola della molecola
dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed imprevedibileimprevedibile
Legame alle proteine plasmatiche: altoLegame alle proteine plasmatiche: alto
Farmacocinetica Farmacocinetica
Distribuzione Distribuzione :: modello a due compartimenti modello a due compartimenti - - distribuzione inizialedistribuzione iniziale a livello cerebrale ed in altri a livello cerebrale ed in altri organi ad alta perfusioneorgani ad alta perfusione
- - fase di ridistribuzionefase di ridistribuzione nei tessuti periferici (spt nei tessuti periferici (spt muscolare ed adiposo) muscolare ed adiposo) :: è molto rapida per i farmaci con è molto rapida per i farmaci con maggiore liposolubilitàmaggiore liposolubilità
Il volume di distribuzione delle BDZ è elevato ed è Il volume di distribuzione delle BDZ è elevato ed è aumentato negli obesi e negli anziani.aumentato negli obesi e negli anziani.
le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nel le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nel latte materno. latte materno.
FarmacocineticaFarmacocinetica
Metabolismo Metabolismo ::
- - ossidazioneossidazione (n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) in posizione 3 (n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) in posizione 3 con generazione di metaboliti attivi. con generazione di metaboliti attivi.
i processi ossidativi possono essere influenzati dall’età, da una grave i processi ossidativi possono essere influenzati dall’età, da una grave insufficienza epatica e dalla contemporanea somministrazione di farmaci insufficienza epatica e dalla contemporanea somministrazione di farmaci che sfruttano il sistema microsomiale epatico (cimetidina, estrogeni, che sfruttano il sistema microsomiale epatico (cimetidina, estrogeni, disulfiram, alfentanil, eritromicina)disulfiram, alfentanil, eritromicina)
- - glucuronoconiugazioneglucuronoconiugazione genera metaboliti inattivi genera metaboliti inattivi
Eliminazione Eliminazione : : attraverso le urine e in minor misura, attraverso le feci. attraverso le urine e in minor misura, attraverso le feci.
Classificazione delle BDZ in base Classificazione delle BDZ in base alla loro emivitaalla loro emivita
BDZ a lunga durata d’azioneBDZ a lunga durata d’azione :: emivita > 48 hemivita > 48 h
BDZ a durata d’azione intermediaBDZ a durata d’azione intermedia :: emivita 24-48hemivita 24-48h
BDZ a breve durata d’azioneBDZ a breve durata d’azione : : emivita <24 hemivita <24 h
BDZ a durata d’azione brevissimaBDZ a durata d’azione brevissima :: emivita 1-7 hemivita 1-7 h
TriazolamTriazolam lorazepamlorazepam flunitrazepamflunitrazepam diazepamdiazepam
MidazolamMidazolam oxazepamoxazepam nitrzepamnitrzepam prazepamprazepam
BrotizolamBrotizolam alprazolamalprazolam bromazepambromazepam clordiazepossidoclordiazepossido
temazepamtemazepam estazolamestazolam flurazepamflurazepam
lormatezepamlormatezepam desmetildiazepamdesmetildiazepam
Fattori che possono influenzare la Fattori che possono influenzare la farmacocinetica delle BDZ farmacocinetica delle BDZ
EtàEtà SessoSesso Epatopatie Epatopatie Terapie farmacologicheTerapie farmacologiche
Effetti collaterali e tossiciEffetti collaterali e tossici
A dosi terapeuticheA dosi terapeutiche Eccessiva sedazioneEccessiva sedazione AsteniaAstenia Ridotte perrfomances Ridotte perrfomances
psicomotorie psicomotorie e cognitivee cognitive Effetti residui (Effetti residui (hangoverhangover)) Amnesia anterogradaAmnesia anterograda
Negli anzianiNegli anziani Confusione mentaleConfusione mentale Turbe mnesicheTurbe mnesiche AtassiaAtassia VertiginiVertigini IpotensioneIpotensione Effetti paradossiEffetti paradossi
In gravidanzaIn gravidanza Teratogenesi Teratogenesi ?????? Alterazioni dell’embriogenesiAlterazioni dell’embriogenesi Sindrome d’astinenza nel Sindrome d’astinenza nel
neonatoneonato Sintomatologia da sovradosaggio Sintomatologia da sovradosaggio nel neonatonel neonato
A dosi tossicheA dosi tossiche Sedazione Sedazione Sonno con astenia muscolareSonno con astenia muscolare Ipotensione ortostaticaIpotensione ortostatica IpotermiaIpotermia Stato confusionaleStato confusionale Turbe del linguaggioTurbe del linguaggio Può essere letale l’associazione Può essere letale l’associazione con farmaci deprimenti del SNCcon farmaci deprimenti del SNC
TolleranzaTolleranza
L’uso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza, che neccesita il frequente aumento del dosaggio
Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti.
La tolleranza agli effetti sedativi può risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi d’ansia
Tolleranza farmacocinetica in situazioni come l’alcolismo cronico
DipendenzaDipendenza
• Il 15-44 % dei pazienti va incontro a disturbi d’astinenza
• La crisi d’astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni
• I sintomi sono più comuni: iperattività del SNA
ansia agitazione psicomotorianauseacefalea palpitazionitremori alle mani
• Meno comuni: dolori muscolari vomitipiù raramente convulsioni e sintomi psicotici
• La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attività intrinseca inducono crisi d’astinenza più severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attività intrinseca
•
Indicazioni terapeutiche delle BDZIndicazioni terapeutiche delle BDZ
Terapia dei disturbi d’ansiaTerapia dei disturbi d’ansia
Terapia dell’insonniaTerapia dell’insonnia
Anticonvulsivanti: terapia dell’epilessia nello stato di male epiletticoAnticonvulsivanti: terapia dell’epilessia nello stato di male epilettico
Premedicazione in anestesiaPremedicazione in anestesia
Sedazione per l’esecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnosticheSedazione per l’esecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche
Induzione e mantenimento dell’anestesia bilanciata ( midazolam)Induzione e mantenimento dell’anestesia bilanciata ( midazolam)
Controllo delle astinenza da alcoolControllo delle astinenza da alcool
Rilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centraleRilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centrale
FlumazenilFlumazenil
• Imidazo-BDZ ha un Imidazo-BDZ ha un azione antagonista sul azione antagonista sul complesso recettoriale complesso recettoriale
GABA-BDZGABA-BDZ •Attività intrinseca di Attività intrinseca di
scarsa rilevanza clinicascarsa rilevanza clinica
•Non interferisce con Non interferisce con farmaci e sostanze farmaci e sostanze diversi dalle BDZdiversi dalle BDZ
Farmacocinetica del flumazenilFarmacocinetica del flumazenil
Disponibile solo per somministrazione evDisponibile solo per somministrazione ev Distribuzione rapida (1-2 min)Distribuzione rapida (1-2 min) Metabolizzato quasi interamente a livello epaticoMetabolizzato quasi interamente a livello epatico Scarso legame alle proteine plasmaticheScarso legame alle proteine plasmatiche Emivita di un ora circa (la più bassa tra le BDZ usate nella Emivita di un ora circa (la più bassa tra le BDZ usate nella
pratica anestesiologica)pratica anestesiologica) Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore)Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore)
Indicazioni d’uso del flumazenilIndicazioni d’uso del flumazenil
Annullamento delle BDZAnnullamento delle BDZ: :
0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mg0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mg
NOTA BENE:NOTA BENE: La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ
residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ più potenti sono richieste residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ più potenti sono richieste dosi più alte.dosi più alte.
Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendo Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendo somministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finché si raggiunge il livello somministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finché si raggiunge il livello desiderato di annullamento.desiderato di annullamento.
Effetti collaterali:Effetti collaterali:Nausea e vomito, agitazione psicomotoria.Nausea e vomito, agitazione psicomotoria.Più raramente convulsioni, ipotensione ed aritmia, attacchi di panicoPiù raramente convulsioni, ipotensione ed aritmia, attacchi di panico
N
N
H3C
CH3
NH3C
CH3
O
ZaleplonZaleplonPirazolopirimidinaPirazolopirimidina
N
N N
NH3C
O CH3
CN
ZolpidemZolpidemImidazopiridinaImidazopiridina
Farmaci ipnoinducenti non benzodiazepiniciFarmaci ipnoinducenti non benzodiazepinici
•Sindrome d’astinenzaSindrome d’astinenza
•Dipendenza fisicaDipendenza fisica
•TolleranzaTolleranzaTriazolamTriazolam
LorazepamLorazepam
FlurazepamFlurazepam
BromazepamBromazepam
ZaleplonZaleplon
ZolpidemZolpidem
Potente effettoPotente effettoipnoticoipnotico
Ridotti effetti Ridotti effetti collateralicollaterali
Elevata selettivitàper BZ1/1
INDUCONO
BZ ?????