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Substâncias de Abuso II
AULA DE 26-FEV-2018
Efeitos nocivos de agentes químicos
Efeitos Nocivos de Agentes Químicos (drogas)Efeitos Nocivos de Agentes Químicos (drogas)
Efeitos Adversos
Efeitos Tóxicos
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Reacções Alérgicas
• Sensibilização
• Exposição a doses baixas......[curvas dose/resposta populacionais]
• Reacções alérgicas individuais....[curvas dose/resposta (pólen)]
• Dimensões moleculares de agentes tóxicos [capacidade antigénica]
Complexo hapteno-proteína
Reacções antigénio-anticorpo
• Manifestações alérgicas
Perturbações cutâneas....choque anafilático
Dermatite
Urticária
Conjuntivite
“reacção adversa mediada imunologicamenteresultando de sensibilização prévia ao agentequímico ou a um similar estrutural”
(Efeito Tóxico..)
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In addition to ALCOHOL, OPIATES, and BARBITURATES, some street drugs
have been reported to induce allergic reactions. These allergic phenomena
are most frequently mediated by reactions of the immune system known
as immediate hypersensitivity and delayed hypersensitivity.
Immediate hypersensitivity is mediated by the serum protein
immunoglobulin E(IgE), whereas delayed hypersensitivity is mediated by
thymus-derived lymphocytes (the white blood cells called T cells).
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Immediate Hypersensitivity.
The symptoms and signs associated with IgE-mediated immune
reactions are urticaria ; bronchospasm that produces wheezing;
angioedema (swelling) of face and lips or full-blown anaphylaxis
(a combination of all the above symptoms and lowering of
blood pressure). Abdominal pain and cardiac arrhythmias
(irregular heartbeat) may also occur with anaphylaxis.
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Street drugs have been reported to induce asthma and or
anaphylaxis.
Bronchospasm may occur in patients smoking COCAINE or in
those injecting HEROIN. This may occur more often in patients
who have a previous history of asthma. The asthma may persist
after the subjects have stopped smoking cocaine.
Pulmonary edema (fluid in the lungs) may also occur with
FREEBASING cocaine. These side effects are not likely to be
mediated by the immune system. However, a hypersensitivity
pneumonitis to cocaine has been described and is associated
with elevated levels of IgE.
MARIJUANA does not appear to increase the incidence of either
asthma or anaphylaxis
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Reacções de Idiossincrasia
Efeito Tóxico
“reacções adversas mediadas geneticamente”
• Resposta qualitativa idêntica(Limites de distribuição Gaussiana)
•NADH-metahemoglobinareductase
•Pseudocolinesterase
Condicionantes e excepções:
Perturbação de metabolismo / destoxificaçãoReacção anormal /excessiva a agente químico
Consequências:
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Efeitos Tóxicos
Efeitos Tóxicos•Imediatos / Retardados
• Tóxicos comuns - efeitos imediatos
• Efeito carcinogénico...20/30 anos
dietilstilboestrol
• Neurotoxicidade retardadaTOCP (ataxia >>>paralisia em 3-4 semanas)
OPIDN (organophosphate induced delayed neuropathy)
• Toxicidade sistémica retardadaParaquato (herbicida)
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As drogas podem conter impurezas com estas propriedades
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• Reversíveis / Irreversíveis
• Locais / Sistémicos
• Capacidade Regenerativa
Fígado
SNC
• Efeitos carcinogénicos / Efeitos mutagénicos
Substâncias cáusticas / s. irritantes (NaOH, Cloro)
Absorção..Metabolização...Órgãos-alvo
•SNC
•Sistema circulatório
•Fígado
•Rim
•Pulmão
•Pele
(Efeitos tóxicos)
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Interacção de Agentes Tóxicos
Alterações de absorção..Ligação a Proteínas...Biotransformação de tóxicos..
• Efeito Aditivo = soma de efeitos de cada tóxico
Insecticidas OrganofosforadosDrogas comuns
• Efeito Sinérgico = efeito combinado superior à soma de efeitos singulares
• Potenciação = uma subst.química aumenta a toxicidade de outra, mesmo quando a toxicidade do
potenciador é menor ou inexistente
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Sinergismo - é o tipo de interação na qual o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos é maior do que a soma dos efeitos de cada agente
em separado. Quando os agentes são sinérgicos, a toxicidade dos mesmos deve ser reavaliada considerando suas propriedades sinergísticas, pois o
sinergismo pode ter sérios efeitos sobre a saúde. Como exemplo, podemos citar a interação entre cigarro e exposição a asbesto. Sabe-se que a
exposição a esses dois compostos produz um risco de desenvolvimento de cancro de pulmão muito maior do que a soma dos riscos de cada
composto em separado
este tipo de interação ocorre quando um agente desprovido de atividade tóxica aumenta a toxicidade de um agente tóxico. Um exemplo é a interação entre o
tetracloreto de carbono e isopropanol. Embora o isopropanol não seja hepatotóxico, ele aumenta a hepatotoxicidade desencadeada pelo tetracloreto de carbono.
Um outro exemplo é o que ocorre entre os componentes do chá de Santo Daime, usado em seitas religiosas. Este chá é feito com um cipó (Banisteriopsis caapi -
“mariri”) e folhas de (Psychotria Viridis - “chacrona”). Quando administradas individualmente, nenhuma das duas plantas produz alucinação. Entretanto, quando
administradas em conjunto, observa-se alucinação e isso ocorre porque o “mariri” impede o metabolismo de primeira passagem do princípio ativo alucinogénio
dimetiltriptamina, encontrado na chacrona: (Heroína + cafeína (tese A.Lopes)
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= interferência mútua, ou simples, entre acção tóxica
Antagonismo Fisiológico - produção de efeitos opostos
Adrenalina / FenobarbitalConvulsões / Benzodiazepinas
Antagonismo Químico - reacção química -> subst. menos tóxica
Dimercaprol (BAL) / As, Hg, PbAntitoxinas
Antagonismo de Biodisponibilidade - modificação da biotransformação
Ipeca / carvão act. - Diminuição de absorçãoAdministração de diuréticos; modificar pH urinaAumento/Diminuição da biotransformação (fenobarb/organoP)
SKF-525A (inibidor cit.P450)
Naloxona / MorfinaO2 /COOrganoP/Atropina
Antagonismo de Receptores - ligação a mesmo receptor= < efeito
Antagonismo
Ver adiante
•altos fornos
•lareiras
•minas e túneis
•motores de explosão
•incêndios
•explosões
•cigarros
•etc.
•gás incolor
•inodoro
•mais leve do que o ar
CO
Bloqueia função respiratória
consequências tóxicas
ANÓXIA
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C + O > CO + 25,1 cal
C + O2 > CO2 + 94,3 cal
CO2 +C > 2 CO + 42,1 cal (“gás de ar”)
C + H2O > CO + H2
MONÓXIDO DE CARBONO
Modos de formação
ANÓXIA
MONÓXIDO DE CARBONO
Mecanismo de acção tóxica
grande afinidade
(250 x)
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Concentrações e sintomas:
2/3 de HbCO = morte
exposições > 100 ppm = danos tóxicos
Formação de Metahemoglobina
Produtos oxidantes
• cloroquina
• fenacetina
• quinonas
• sulfonamidas
• nitratos
• nitritos
consequências tóxicas
ANÓXIA
O2 / CO2 / COOH / CN-
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Toxicidade e relação dose/resposta
Contudo...são necessários outros parâmetros para caracterizar a exposição a
xenobióticos (drogas de abuso)...
nº de doses frequência tempo total de “tratamento”
• 650 mg de paracetamol como dose única
• 500 mg de penicilina de 8/8 horas durante 10 dias
• 10 mg de DDT por dia, durante 90 dias
Ex:
Existem diversos tipos de doses:
- dose de exposição
- dose absorvida
- dose administrada
- dose total17
dose expressa a porção ou quantidade de um
medicamento que se administra ao paciente de cada
vez ou em determinado período de tempo
Dose refere-se a uma dada porção ou
quantidade e dosagem à operação de dosar
Nas drogas de abuso as doses são desconhecidas
O Fraccionamento de uma dose total diminui geralmente a probabilidade dessa dose
total causar toxicidade.
O organismo pode reparar o efeito tóxico de cada subdose se decorrer um intervalo
apreciável entre administrações.
30 mg de estricnina tomados de uma só vez = morte3 mg de estricnina tomados de cada vez, cada 10 dias = não letal
Unidades:
grama
miligrama
micrograma...
As doses clínicas e tóxicas estão relacionadas com a idade
e com o peso corporal
mg/kg
mg/kg/dia
Unidades em toxicologia ambiental:
mg/g (para sólidos)
mg/l (para líquidos)
mg/m3 (para ar)
ppm
ppb
pptatto-(10-18), zepto-(10-21), yocto- (10-24) 18
A estricnina já foi
usada como
adulterante de
heroína
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Relação Dose/Resposta
0
20
40
60
80
100
120
1 2 3 4 5 6 7
dose
Re
sp
ost
a
Características de exposição Espectro de efeitoscorrelação
•Resposta individual a doses progressivas (r. graduada)
•Distribuição de respostas de uma dada população (r. quântica)Características da relação dose-resposta:
•A resposta tóxica é função da cc do composto no local de acção
•A concentração no local de acção está relacionada com a dose
•A resposta tem uma relação causal com o composto
Assume-se igualmente que existe um método para avaliação e quantificação do efeito tóxico
−3σ −2σ −σ µ +σ +2σ +3σ
Dose
Fre
qu
ên
cia
de
re
spo
sta
Frequência de
resposta
24
13
Critérios de toxicidade (resposta) Critérios de toxicidade (resposta)
Letalidade Dose-resposta
variabilidade
Outros critérios Dose-resposta
Opiáceos
analgesia
sedação
miose
Depressão respiratória
obstipação
Ex:
DL50Outros testes
Permitem classificação
•Medição de parâmetro relacionado com mecanismo de toxicidade
Conhecimento de orgão alvo (receptor, enzima, macromolécula)
•Alterações de peso corporal
•Alterações de peso de orgão
Efeito tóxico rápido Dano em sistema major
A resposta de um organismo a um agente tóxico pode ser modificada
após exposição repetida
Tolerância25
26
14
27
Synergism or potentiation
Antagonism
A relação de dose-resposta situar-se-á entre uma dose para a qual não é
possível medir qualquer efeito, e uma outra para a qual o máximo efeito é
atingido
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15
deficiência toxicidade
limite para resposta
adversa
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Variantes de
resposta
Frequência de resposta
Ordenadas:
Percentagem de resposta
Resposta em Probits
Dose (log)30
Modelos de representação
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ED50
TD50
LD50
LC50
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Importância do declive:•Sugere mecanismos
•Permite comparar
Indice Terapêutico (TI) =
Margem de Segurança =
TD50
ED50
LD50
ED50
LD1
ED99
TD1
ED99
Devido à variabilidade da absorção e distribuição de substâncias tóxicas é preferível relacionar
resposta e concentração plasmática ou concentração no local de acção. 32
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Avaliação de Risco e Dano
NOEL “No Observed Effect Level”
ADI Acceptable Daily Intake” ADI = NOEL mg/kg/dia
100
Saturação de enzima
ou de sistema fisiológico de
reparação
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Duration of exposure to specific toxicants can greatly affect the
toxicity. One way to define the effects is the chronicity factor.
Chronicity factor is determined by acute LD50/90 day LD50.
For warfarin in rats the acute LD50 is 1.6 mg/kg, and the 90-day LD50 is
0.077 mg/kg,
resulting in a ratio of 1.6/0.077, which is a chronicity factor of 21.
On the other hand, the single-dose LD50 for caffeine in rats is 192
mg/kg and the 90-day LD50 is slightly lower at 150 mg/kg, giving an
acute to 90-day ratio of 192/150 or 1.3. This demonstrates the
chronic or cumulative nature of warfarin versus caffeine.
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Animals may also develop tolerance for a compound such
that repeated exposure serves to increase the dosage
required to produce lethality.
The single-dose LD50 of potassium cyanide in rats is 10
mg/kg, whereas rats given potassium cyanide for 90 days are
able to tolerate a dosage of 250 mg/kg without mortality.
Thus cyanide has a very low chronicity factor as a result of
tolerance developed with time
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Compounds of high toxicity may still present low hazard or risk if persons (or animals)
are never exposed to the toxicant.
For example, ethylene glycol antifreeze is defined as low toxicity (2 to 5 mL/kg
body weight), but because it is often readily available in homes, is voluntarily
consumed by cats, and is difficult to reverse once clinical signs have developed, it is
seen as a high-risk or high-hazard toxicant.
By comparison, potassium cyanide is a recognized, very potent poison, but is virtually
unavailable in most homes, so risk is low because it is generally not available to
persons (or pets)
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Another way to define risk is to compare the ratio of the lowest
toxic or lethal dosage (e.g., the LD1) with the highest effective
dosage, which could be defined as the ED99.
The ratio of LD1/ED99 is defined as the standard safety margin,
and it is useful for comparing the relative risk of therapeutic
drugs, insecticides, anthelmintics, and other agents applied to
animals for their beneficial effects.
For a therapeutic drug or animal insecticide, if the
LD1 is 10 mg/kg and the ED99 is 1 mg/kg, then the safety
margin is 10 and the likely lethal effect is much higher than the
probable use level
Lowest-Observed-Adverse-Effect-Level
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Nietzsche's Toxicology
Whatever doesn't kill you might make you stronger
HORMESE (hormesis)
In toxicology, hormesis is a dose
response phenomenon
characterized by a low dose stimulation, high dose inhibition,
resulting in either a J-shaped or
an inverted U-shaped dose
response. Such environmental
factors that would seem to
produce positive responses have
also been termed "eustress
A related concept is Mithridatism, which refers
to the willful exposure to toxins in an attempt to
develop immunity against them. Hormetics is
the term proposed for the study and science of
hormesis.
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It is conjectured that low doses of
toxins or other stressors might
activate the repair mechanisms of
the body
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ExamplesPhysical exerciseIndividuals with low levels of physical activity are at risk for high levels of
oxidative stress, as are individuals engaged in highly intensive exercise
programs; however individuals engaged in moderately intensive, regular exercise experience lower levels of oxidative stress. High levels of oxidative
stress have been linked by some with the increased incidence of a variety of
diseases.
It has been claimed that this relationship, characterized by positive effects at an
intermediate dose of the stressor (exercise), is characteristic of hormesis.
However, it is important to point out that there is evidence that the oxidative
stress associated with intensive exercise may have long term health benefits.
AlcoholAlcohol is believed to be hormetic in preventing heart disease and stroke,
although the benefits of light drinking may have been exaggerated.
In 2012, researchers at UCLA found that tiny amounts (1 mM, or 0.005%) of
ethanol doubled the lifespan of Caenorhabditis elegans, a round worm
frequently used in biological studies. Higher doses of 0.4% provided no
longevity benefit
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Dilutions ( Homeopathic dilutions)
Three main logarithmic potency scales are in regular use in homeopathy. Hahnemann created
the "centesimal" or "C scale", diluting a substance by a factor of 100 at each stage. The
centesimal scale was favored by Hahnemann for most of his life.
A 2C dilution requires a substance to be diluted to one part in 100, and then some of that
diluted solution diluted by a further factor of 100.
This works out to one part of the original substance in 10,000 parts of the solution. A 6C
dilution repeats this process six times, ending up with the original substance diluted by a
factor of 100−6=10−12 (one part in one trillion or 1/1,000,000,000,000). Higher dilutions follow
the same pattern.
In homeopathy, a solution that is more dilute is described as having a higher "potency", and
more dilute substances are considered by homeopaths to be stronger and deeper-acting
remedies. The end product is often so diluted as to be indistinguishable from the diluent (pure
water, sugar or alcohol). There is also a decimal potency scale (notated as "X" or "D") in which
the remedy is diluted by a factor of 10 at each stage.
Hahnemann advocated 30C dilutions for most purposes (that is, dilution by a factor of 1060).
Hahnemann regularly used potencies up to 300C but opined that "there must be a limit to the
matter, it cannot go on indefinitely”
In Hahnemann's time, it was reasonable to assume the remedies could be diluted indefinitely,
as the concept of the atom or molecule as the smallest possible unit of a chemical substance
was just beginning to be recognized
Homeopatia…(dose…?)