Matematyka Starzenia – Modele Skracania TelomerówAndrzej Świerniak
Politechnika Śląska, Instytut Automatyki
30,000Genes make up
only 3% of the genome
Skracanie telomerów-matematyka starzenia
• niekompletna replikacja : polimeraza DNA porusza się w jednym
kierunku i końce 3’ nie są kopiowane
• u bakterii problemu nie ma, bo chromosomy są koliste
Hipotezy
• Eukaryota mają liniowe chromosomy, coś trzeba skorygować, bo w innym przypadku sukcesywnie by się skracały
• Idea: Trzeba dodać nadmiarowe zakończenia, które można skracać bez utraty informacji genetycznej
• Telomery są zbudowane z końcowych fragmentów ograniczonych (TRF’s), u człowieka złożonych z powtórzeń TTAGGG lub podobnych.
• Olovnikov (JTB 1974) postawił hipotezę o starzeniu się komórek: somatyczne komórki z każdym podziałem tracą telomerowe zakończenia
Blackburn (2000) Nature
Shiels et al (1999) Nature
Cloned Control
Telomery słynnej owcy
Długości telomerów
w klonowanych myszach
Telomeraza
Tromans (2000) Nature Cell Biology
Najprostszy model
Zredukowany model
),min( lki
Deterministyczny model różnicowy Mi (t ) - liczba komórek typu i, w pokoleniu t
)0()!(
~)( N
iN
i MiN
ttM
Dla dużych czasów:
Zachowanie asymptotyczne
)0(!
~)(0
N
NN
ii M
N
ttMM
Model stochastyczny
0),()( 1 jitMtM ijij
Warunek początkowy: Mij(0) = ij
)!(
)()(
ji
ttM
ji
ij
A dla: Mi(0) > 0, i N )0()!(
)()( i
N
ji
ji
j Mji
ttM
j
j-1
j-2
...
Mij(t) - średnia liczba komórek typu j pochodzących od przodka typu i
Czas międzypodziałowy - zmienna losowa o rozkładzie wykładniczym z parametrem
Dowolny rozkład czasów międzypodziałowych
Przypadek identycznych rozkładów dla różnych typów G(t)
)()1()( * tGGji
ntM n
jinij
jest średnią liczbą komórek typu i – j w n-tej generacji
ji
n
)!(~)(
jim
ttM
ji
ji
ij
gdzie * oznacza splot, G*n jest n-krotnym splotem funkcji rozkładu, a
Dodatnie sprzężenie w modelach
1Z
)(1 tM i+
+
)(tM i
)1( tM i
iM+
+
1ix
ix
ix
Kompartm.
Model deterministyczny
wykł.
1iii
ii
iii
xxx
Mx
xxM
s
)(1 tM i+
+
)(tM i
s
)(ˆ sG)(1 tM i+
+
)(tM i
dowolny
s1
)()1()( tGGji
ntM n
jin
ij
0
)()())(( dgtftgf
)(~
sG)(, tM ii+
+
)(1, tM ii
)(~
sG+
+
ji
ji
ijs s
sMssG
sGsG
1~)(ˆ,
1
)(~
1
)(~
,1)(~
lim0
i
j
ij
i
j
ij
M
M
tF
0
1)(
i
j
ij
i
j
ij
M
jM
tE
0
1)(
Stosunek Proliferacyjny
Przeciętna długość zakończeń
0}
Inne asymptotyki(Olofsson 2000)
• Prawdopodobieństwo przeżycia komórki typu 0 wynosi p, a pozostałych - q
p = q
p < q
p > q
i
j
ij
i
j
ij
M
M
tF
0
1)(
i
j
ij
i
j
ij
M
jM
tE
0
1)(
0<p<q<1
02
pq
pq}
Uwagi końcowe
W rozważanym procesie modele miały postać liniowych nieskończenie wymiarowych układów równań, których pełna analiza jest złożona. Stosując różne metody teorii sterowania możliwe jest jednak Stosunkowo proste określenie zachowań asymptotycznych. Z wiekiem długość zakończeń telomerowych maleje, ale jest szansa , że nie do zera. Czy Szwedzi mają dłuższe telomery, czy tylko lepiej liczą asymptoty? Tak czy tak, średnio żyją dłużej niż my.