Sergio Lo Caputo
Malattie Infettive
Azienda Sanitaria Firenze
Seminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di Gilead Sciences.
Roma, 9 maggio 2014
Mid90s
Late 00s
Early 00s
Late 90s
Early 90s
Late 80s
Early 80s
Efficacy
EffectivenessSustainability
Durability
Antiretroviral therapy history
New Classes
Fusion Inhibitors
• Enfuvirtide
R5 Inhibitors
• Maraviroc
Integrase Inhibitors
• Raltegravir
• Elvitegravir
• Dolutegravir (2014)
Protease Inhibitors
• Atazanavir
• Darunavir
• Fos-Amprenavir
• Indinavir
• Lopinavir
• Nelfinavir
• Ritonavir
• Saquinavir
• Tipranavir
NRTIs
• Abacavir
• Didanosine
• Emtricitabine
• Lamivudine
• Stavudine
• Tenofovir
• Zidovudine
NNRTIs
• Efavirenz
• Nevirapine
• Etravirine
• Rilpivirine
Available Antiretrovirals 2014
www.emea.europa.eu
Fixed-dose Combinations
AZT/3TC TDF/FTC/EFVABC/3TC TDF/FTC/RPVTDF/FTC TDF/FTC/ELV/COBAZT/3TC/ABC
for 2013, 10 months
Il limite delle cART attualmente disponibili consiste nell’impossibilità di ottenere l’eradicazione dell’infezione: trattamento deve quindi essere continuato a tempo indefinito e nel corso degli anni è possibile/probabile che insorgano sia problemi di aderenza, sia di tossicità; inoltre, è possibile/probabile che si renda necessario introdurre terapie concomitanti per co-morbilità (con conseguente maggior rischio di interazioni farmacologiche) e che si renda necessario modificare la cART per prevenire danni d’organo o anche solo per evitare che i farmaci antiretrovirali aggiungano danno alle inevitabili conseguenze dell’invecchiamento.
Cosa spinge il medico a semplificare una terapia antiretrovirale ?
Quali sono le richieste e le necessità del paziente che assume una terapia per tutta la vita ?
Reasons to Switch Antiretrovirals in Patients on a Suppressive Regimen
Simplification/convenienceReduce pill burden, dosing frequency, or
avoid other specific dosing requirements
Tolerability/toxicityImprove short-term tolerability, reduce risk
of long-term complications
Drug-drug interactions Costs
Principali cause di switch in corso di soppressione virologica
Documentata tossicità; - Presenza di effetti collaterali; - Prevenzione di tossicità a lungo termine (pre-emptive
switch); - Terapia in atto che possa aggravare comorbosità presenti; - Interazioni con altri farmaci; - Necessità di cura di altre infezioni (TB, HBV, HCV, ecc.); - Necessità di migliorare l’aderenza alla terapia del paziente; - Pianificazione di gravidanza; - Richiesta del paziente; - Regime in atto non più raccomandato
Reason for change drug during VL <50 copies/ml
%
S. Lo Caputo et al IWOOD 2013
Ottimizzazione
Il termine ottimizzazione della cART è utilizzato per indicare strategie finalizzate al miglior risultato possibile, attraverso switch terapeutici anche differenti fra loro e con scopi e razionali diversi, ma sempre in condizioni di soppressione virologica (HIV-RNA < 50 copie/mL).
Ottimizzazione della cART non significa necessariamente riduzione del numero di compresse o dosi.
Sono immaginabili tre principali modalità di ottimizzazione:• Riduzione del numero di farmaci antiretrovirali;• Riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere, ma sempre ricorrendo ad uno schema di triplice terapia
Ottimizzazione - Monoterapia
Randomised Controlled Trial of a PI Monotherapy Switch Strategy for Long-term HIV Management (The PIVOT Trial)
P-550LB
The Protease Inhibitor Monotherapy Versus Ongoing Triple Therapy (PIVOT) Trial was a 5-year prospective, randomised, controlled, open-label strategy trial performed in 43 centres in the United Kingdom.
Primary outcome: loss of future drug options, defined as new intermediate/high level resistance to ≥1 drug to which the patient’s virus was considered to be sensitive at trial entry Secondary outcomes: included serious disease complications (AIDS, serious non-AIDS, all-cause death), total grade 3/4 adverse events and neurocognitive function change
Results
We randomised 587 patients who were followed for a median (maximum) of 44 (59) months; 2.7% withdrew or were lost-to follow up (Fig 2). In PIm, 80% selected DRV/r, 14% LPV/r, 7% other PI/r at randomisation. VL rebound was much more common in Pim, but all rebounds on PIm re-suppressed either spontaneously or with NRTI reintroduction. Sequences were obtained in 83% of confirmed VL rebounds. Few new resistance mutations were seen in either arm . PIm was non-inferior on the primary outcome of loss of future drug options and had fewer Grade 3/4 adverse events.
In Which Setting(s) Can Boosted PI Monotherapy Be Regarded as Safe? In virologically suppressed patients (either on PI- or NNRTI-based
regimens) No history of PI failure No previous HIV-related encephalopathy Absence of HBV coinfection (or other conditions in which NRTIs are
essential for therapy) Patients able to tolerate low-dose RTV Patients with history of optimal adherence Nadir CD4+ cell count > 100 cells/mm³[1-3] or HIV-1 RNA < 105
copies/mL[4]
1. Pulido F, et al. Antivir Ther. 2009;14:195-201. 2. Campo R, et al. CROI 2007. Abstract 514 .3. Gutmann C, et al. AIDS. 2010;24:2347-2354. 4. Katlama C, et al. AIDS. 2010;24:2365-2374.
Low number of patients eligible for PI/r monotherapy
Ottimizzazione (CNA-SIMIT 2013)
Duplice terapia
Riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere
STRSingleTablet Regimen
Eviplera(TDF/FTC/RPV)
Atripla(TDF/FTC/EFV)
Stribild(TDF/FTC/ELV/COB)
19
10%8%12%
10%
Per
cen
tag
e o
f D
ays
Complete Non-adherence
LifeLink Database
Complete Non-Adherence to ART Regimens
Retrospective analysis of US healthcare claims for commercially insured population (n=4,588) receiving 2 NRTIs plus NNRTI or PI or INSTI based ART (2009 – 2011)
NNRTIn=657
STR n=1,751
Boosted PIn=1,601
Raltegravirn=522
Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211
• Complete non-adherence was relatively similar across regimens
20
11% 8%
7%
0%
10%
20%
30%
10%
20%
15%
10%8%12%
21%
10%
Partial Adherence
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
Per
cen
tag
e o
f D
ays
Complete Non-adherence
LifeLink Database Partial and Complete
Non-Adherence to ART Regimens
• STR patients had significantly more days with a complete regimen
NNRTIn=657
STR n=1,751
Boosted PIn=1,601
Raltegravirn=522
Retrospective analysis of US healthcare claims for commercially insured population (n=4,588) receiving 2 NRTIs plus NNRTI or PI or INSTI based ART (2009 – 2011)
Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211
21
N/A
Complete and Partial Non Adherence*Complete Non-adherence only
Hospitalization rate adjusted for differences between groups including complete non-adherence, treatment status at index, age, geographic location, plan and types.* Partial Adherence: Patients with at least 5% of days with either no NRTIs or no 3rd agents.
OR: 1.43p<0.0001
OR: 1.54p<0.0001
OR: 1.50p<0.0001
Among non-STR cohorts, patients who were completely and partially non-adherent were significantly more likely to be hospitalized vs. those only completely non adherent
Ad
jus
ted
Ho
spit
aliz
atio
n R
ate,
% P
atie
nts
LifeLink Database Association of Adherence and Hospitalization Rate
Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211
NNRTIn=657
STR n=1,751
Boosted PIn=1,601
Raltegravirn=522
10.2% 10.4% 10.3% 10.4%
14.6%16.0% 15.4%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
22
Current and Future STR Options for ARV-Naïve Patients
Current
ATRIPLA (1550 mg) EVIPLERA (1150 mg) STRIBILD (1350mg)
Future
DRV/COBI/FTC/TAF (1550 mg) EVG/COBI/FTC/TAF (1050 mg) ABC/3TC/DLV
1. German P, et al. JAIDS 2010;55:323–329 2. Mathias AA, et al. JAIDS;2007;46(2):167-733. Mathias AA, et al. IAC 2010; Vienna. THLBPE17
ATRIPLA2
EVIPLERA3
QUAD1
DRV/COBI/FTC/TAF
EVG/COBI/FTC/TAF
TAF = tenofovir alafenamide; investigational tenofovir prodrug (GS-7340)
STR per quale paziente?
I due nuovi STR hanno ampliato di molto la possibilità di usufruire di un intero regime in unica compressa
Naive: sia pazienti a bassa carica virale che ad alta viremia
Switch: pazienti con buona tollerabilità al TDF/FTC e sensibilità a RPV e ELV
Importanza dei dati sulla pregressa storia terapeutica (genotipo storico)
2012
SPIRAL SWITCHMRK 1&2
N 273 702
Design Open Double-blind, doub dummy
PI/r Any (44% LPV/r) LPV/r
Time on VL<50 c/mL >6 months > 3 months
Prior virol failure 38% 33.5%
Median CD4 cells, BL 516 cells 445 cells
Median Time Undetec. VL 73 (39–106) months unknown
Improvement in LDL-Chol Yes No
% with VL < 50 c/mL RAL 96.9%, PI/r 95.1% (48 w) RAL 84.4%, LPV/r 90.6% (24 w)
Increased RAL failure with prior VF and not being on the 1st ART
NO YES??
Main differences SPIRAL vs. SWITCHMRK 1&2 Studies
ATV/r DRV/r LPV/r EFV ETV NVP RPV MVC RAL
atorvastatin ↑ ↑ ↑490% ↓43% ↓37% ↓ ↔ ↔ ↔
rosuvastatin ↑213% ↑48% ↑107% ↔ ↑ ↔ ↔ ↔ ↔
simvastatin ↑ ↑ ↑ ↓68% ↓ ↓ ↔ ↔ ↔
amlodipine ↑3 ↑ ↑3 ↓ ↓ ↓ ↔ ↔ ↔
warfarin ↑or ↓ ↓ ↓ ↑or ↓ ↑ ↑or ↓ ↔ ↔ ↔
diazepam ↑ ↑ ↑ ↓ ↑ ↓ ↔ ↔ ↔
citalopram ↑3 ↑ ↑3 ↓ ↓ ↓ ↔ ↔ ↔
mirtazapine ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↔ ↔ ↔
boceprevir D35% ↓32%D44% ↓45%D34% ↓19%E20% ↑10%D23% ↓E E E ↔
clarithromycin ↑3 ↑ ↑3 ↓ ↓E ↓ E E ↔
fluconazole ↔ ↔ ↔ ↔ E86% E100% E ↔ ↔
itraconazole ↑E ↑E ↑E ↓ ↓E ↓61% E E ↔
rifabutin ↑ ↑E50% ↑ ↓ D37% ↑17% D * ↔
rifampicin D72% D D D26% D D58% D80% D D40%
telaprevir ↓20%E17% ↓35%D40% ↓54% ↓26%D7% ↓16% ↓? ↓5%E E E31%
antacids D ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ D ↔ D
PPIs D ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ D ↔ E
H2 blockers D ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ D ↔ E
ergot derivatives ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ E ↔ ↔
methadone ↓2,3 ↓16% ↓53%3 ↓52% ↑6% ↓≈50% ↓16% ↔ ↔
sildenafil (erec. dys.) ↑ ↑ ↑ ↓ ↓37% ↓ ↔ ↔ ↔
St John's wort D D D D D D D D ↔
Need to avoid drug-drug interactions
Cortesía de Catia Marzolini (EACS guidelines, 2013 update)
Drug–Drug Interactions With Acid-Reducing Medications and Newer ARVs
ARV Antacids H2-Receptor Antagonists
Proton Pump Inhibitors
RPV[1] Give antacids at least 2 hrs before or at
least 4 hrs after RPV
Give H2-receptor antagonists at least 12 hrs
before or at least 4 hrs after RPV
Contraindicated
EVG/COBITDF/FTC[1]
Separate EVG/COBI/ FTC/TDF and antacid
administration by > 2 hrs
No clinically relevant interactions
No clinically relevant interactions
DTG[2] DTG should be given 2 hrs before or 6 hrs after
taking medications containing polyvalent
cations
No clinically relevant interactions
1. DHHS Adult Guidelines. February 2013. 2. Dolutegravir [package insert].
Semplificazione e farmaci generici
Semplificazione:
per molti ma non per tutti
Punti chiave nella scelta di un regime di semplificazione da parte del medico
Conoscenza della storia terapeutica Importanza dei test di resistenze (genotipo storico) Prevenire e/o trattare eventuali Co-morbilità Interazioni farmacologiche Comprendere l’evoluzione della cART Comprendere/conoscere il paziente Garantire eventuali altre opzioni terapeutiche Garantire la soppressione virologica
Miglioramento della qualità della vita del paziente
Successo più duraturo nel tempo Ampliamento delle scelte terapeutiche in
base alle caratteristiche del paziente
Simplified Treatment Approaches
Seminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di Gilead Sciences.