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MEDICRITRevista de Medicina Interna y Medicina Crtica

Indexada en IMBIOMEDRevisin

Sepsis: Definiciones y Aspectos Fisiopatolgicos

Indira Briceo M.D.

Mdica Internista Intensivista, adjunta al Servicio de Emergencia de Adultos del Hospital Universitario de los Andes, Mrida. Venezuelaemail: [email protected]

Recibido el 14 de Abril de 2005. Aceptado el 30 de Julio de 2005

Medicrit 2005; 2(8):164-178

RESUMEN

La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes cr-ticamente enfermos en la gran mayora de nuestros pases,no contamos con evaluaciones fidedignas sobre nuestropas, por lo que aportaremos datos que fueron recientementepublicados en los Estados Unidos. En ese estudio se presen-t un anlisis epidemiolgico de la sepsis, basados en losdiagnsticos de alta (ao 1995) donde se evidenci queanualmente 750.000 personas se ven afectadas y de ellas210.000 fallecen [1,2]. En este artculo examinaremos elconcepto de sepsis, su fisiopatologa, influencia de la gen-tica en el riesgo de desarrollar sepsis y disfuncin multi-orgnica y las nuevas terapias implementadas para su ma-nejo.

n sus formas de sepsis grave, shock sptico y sin-drome de disfuncin multiorgnica, la sepsis cons-tituye en la actualidad la primera causa de mor-talidad en las unidades de terapia intensiva (UTIs),

produciendo ms del 60% de las muertes en estos servicios.Fuera del mbito de la UTI la sepsis grave tambin ha au-mentado su prevalencia, que ha pasado de 4,2 a 7,7 casospor 100.000 habitantes/ao de 1980 a 1992, lo que repre-senta un incremento de la tasa de mortalidad del 83% endoce aos [3]. En cambio la mortalidad de la sepsis grave yel shock sptico, que oscila en el 35-80%, ha variado muy

poco desde los aos 70, a pesar de los notables progresosrealizados en fisiopataloga, antibiticoterapia, ciruga sobreel foco de sepsis y medidas de soporte vital [3].

Nos hallamos ante una problemtica de incidencia y gra-vedad crecientes, en la que los progresos en el conocimientono se han traducido de forma similar en progresos tera-puticos. Este panorama podra verse radicalmente modi-ficado si se confirman de forma definitiva los resultados ini-ciales de algunos de los ensayos clnicos con nuevas estra-tegias de tratamiento de la sepsis grave. El resultado posi-tivo de las investigaciones, en forma de un frmaco efectivoser una noticia que todos esperamos, pero su previsible ele-vado costo crear una problemtica econmica y tica que

habr que plantearse de forma inmediata [3].

DEFINICIONES

Para unificar criterios en relacin a las definiciones sereuni en 1991 una Conferencia de Consenso (ACCM-SCCM). En esta conferencia se proponen nuevas definicio-nes sobre la sepsis y los procesos relacionados [4]. En 1992en una nueva conferencia de la ACCM/SCCM se in-trodujodentro del lenguaje comn el trmino Sndrome de Respues-ta Inflamatoria Sistmica (SIRS), definido como las mani-festaciones clnicas de la respuesta inflamatoria, ocasiona-das por causas infecciosas y no infecciosas (por ejemploquemaduras, injuria por isquemia/reperfusin, trauma ml-tiple, pancreatitis, ciruga mayor e infeccin sistmica). Doso ms de las siguientes condiciones o criterios deben estarpresentes para el diagnstico de SIRS o sepsis [5,6]:

1.Temperatura corporal mayor de 38C menor de 36C.

E2.Frecuencia cardaca mayor de 90 latidos por minuto.3.Frecuencia respiratoria superior a 20 por minuto

PaCO2menor de 32 mmHg.4.Recuento de leucocitos mayor de 12.000 por mm3

menor a 4.000 por mm3 mas de 10% de formas inma-

duras.

OTRAS

SEPSIS

SEPSISSEVERAINFECCION SIRS

PANCREATITIS

TRAUMA

QUEMADURAS

Figura 1. Causas de SIRS.Adaptado de: Bone R et al.

Chest 1992; 101:1644-55 y Opal SM et al. Crit Care Med

2000; 28:381-2

Indira Briceo Sepsis

Medicrit 2005; 2(8):164-178 www.medicrit.com 164

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En esta conferencia Bone y colaboradores, definieron ala sepsis como la respuesta inflamatoria sistmica frente a lainfeccin. La enfermedad y sus secuelas se manifiestan co-mo estados progresivos de un mismo proceso, en el cual larespuesta sistmica a la infeccin puede generar una reac-cin inflamatoria generalizada en rganos distantes a la le-sin inicial y eventualmente inducir disfuncin multiorgni-

ca [7]. Un hecho importante de esta nueva terminologa esque reconoce el rol fundamental que la inflamacin sistmi-ca juega en la sepsis aceptando que las manifestaciones cl-nicas no estn causadas solamente por factores relacionadosa la patogenicidad microbiana. Implica una modificacinconceptual en la evaluacin de los pacientes crticos con in-feccin, un cambio de perspectiva y no una nueva entidadclnica.

Tambin se defini a la sepsis severa como el cuadrosptico asociado con disfuncin orgnica, hipotensin arte-rial (es la presin arterial sistlica de menos de 90 mmHg ouna disminucin de ms de 40 mmHg a partir de los valoresbasales, en ausencia de otras causas de hipotensin) e hipo-perfusin [8,9,10,11]. La evidencia de hipoperfusin incluyeacidosis lctica, oliguria y alteracin del estado mental [6].El shock sptico fue caracterizado como el cuadro de sepsissevera con hipotensin arterial que no responde a reanima-cin adecuada con lquidos [8], requiriendo el uso de drogasvasopresoras [6,9]. El shock sptico refractario es definidocomo un shock sptico de ms de una hora de duracin queno responde a la intervencin teraputica con lquidos endo-venosos o agentes farmacolgicos, se admite que el trminode una hora es arbitrario [9].

En un esfuerzo por definir la severidad del SIRS se pro-puso posteriormente incluir dos categoras: SIRS severo yshock estril; estas condiciones fueron definidas con elmismo criterio de sepsis severa y de shock sptico en ausen-

cia de infeccin demostrable. Se ha comprobado que elSIRS est presente en la mayora de los pacientes crtica-mente lesionados y la severidad de la respuesta est correla-cionada directamente con la severidad de la injuria. Segnalgunos estudios, la presencia de SIRS dentro de las prime-ras 24 horas despus de una injuria severa no sirve como unpredictor de mortalidad ni en pacientes quemados ni enpacientes traumatizados. Sin embargo, la presencia de shockestril o sptico es un predictor importante de mal prons-tico, particularmente cuando se asocia con disfuncin demltiples rganos. Adems, la presencia de ms de dos cri-terios de SIRS ante una injuria se correlaciona con morbi-lidad y mortalidad crecientes [6].

Tres factores importantes parecen determinar el efecto desepsis o SIRS en el husped. El primero es la severidad de larespuesta inflamatoria inicial, esta respuesta es proporcionala la severidad de la infeccin o injuria, especficamente, lapresencia de shock o disfuncin multiorgnica dentro de lasprimeras 24 horas despus de la injuria conllevan a un peorpronstico. El segundo determinante es la persistencia delSIRS ms all del segundo da despus de un trauma severoo injuria trmica, el cual est asociado con una tasa decomplicacin creciente. El tercer factor es la capacidad deadaptacin del husped; las edades extremas y la presenciade enfermedades coexistentes disminuirn la capacidad deadaptacin del husped y predecirn un peor pronstico paracualquier injuria independientemente de su severidad.

Tambin es probable que algunos individuos estn gentica-mente predispuestos a desarrollar una respuesta inflamatoriams severa ante cualquier injuria [6].

A la secuela del cuadro de SIRS-Sepsis se le denominSndrome de Disfuncin Orgnica Mltiple (MODS). En-tendemos como disfuncin a la imposibilidad de mantenerla homeostasis sin intervencin teraputica [8]. A nivel fi-siolgico se define la insuficiencia orgnica mltiple (IOM)como una alteracin o anormalidad funcional grave adqui-rida en al menos dos aparatos o sistemas, que dure un mni-

mo de 24 a 48 horas, como consecuencia del efecto acum.-lado de la deficiencia de los mecanismos de defensa delhusped y una inadecuada regulacin de las reacciones in-munitaria e inflamatoria. La IOM es una complicacin quese presenta en aproximadamente el 15% de los pacientes ba-jo tratamiento mdico y quirrgico que ingresan a la UCI yes la principal causa de muerte. Las alteraciones de la regu-lacin inmunitaria en hgado y aparato digestivo predispo-nen a IOM y dificultan su resolucin. Muchos estudios con-firman que la sepsis es el principal factor predisponente paraIOM durante la enfermedad mdica o quirrgica crtica. Unavez iniciada la IOM aparece tpicamente en varias etapasbien definidas con caractersticas clnicas especficas de ca-da una, las cuales pueden variar en su duracin en cada per-sona. Se considera que la evolucin habitual de la IOM esde 14 a 21 das, despus de la cual se llega a la recuperacino la muerte en el mbito de las UCI ms modernas y queest constituida por al menos cuatro fases: shock, rea-nimacin, hipermetabolismo y transicin de la IOM a ml-tiples vas convergentes y divergentes de dao celular e in-flamacin de los tejidos. No se ha definido an de la IOMhasta que punto la alteracin de la funcin de rganos espe-cficos influye de manera desproporcionada sobre la pato-genia de la misma y si dicha anormalidad funcional se pre-senta con mayor frecuencia en un determinado sistema queen otros. No existe todava un sistema de clasificacin deaceptacin universal de la insuficiencia por rganos. A pesar

de ello se han dado grandes avances con las escalas deEvaluacin Fisiolgica Aguda y Crnica de la Salud (APA-CHE II Y III) y la de evaluacin de la insuficiencia relacio-nada con sepsis (SOFA), en las que se individualiza el gradode disfuncin, insuficiencia o ambas de cada uno de los sis-temas o aparatos (cardiovascular, respiratorio, renal, hepti-co, de la coagulacin y nervioso) con base en resultados delaboratorio obtenidos todos los das [12].

Algunos investigadores han criticado la definicin deSIRS del Consenso, por su alta sensibilidad y baja especifi-cidad [13], igualmente se ha criticado la definicin de shocksptico, porque no se ha definido la resucitacin adecuadacon lquidos. Aparte, el criterio basado solo en la tensinarterial puede subestimar el nmero de pacientes con shock,porque la incapacidad de adecuar el aporte de oxgeno enrelacin a las necesidades metablicas puede ocurrir contensin arterial normal [14].

En el ltimo Consenso de Diciembre del 2001 seconcluy que no existan evidencias para cambiar las defini-ciones de sepsis, sepsis severa y de shock sptico antes des-critas, no obstante, estas definiciones no permiten un pro-nstico preciso de la respuesta del husped a la infeccin. Sepropuso expandir la lista de signos y sntomas de sepsis paramejorar la interpretacin de la respuesta clnica a lainfeccin (Tabla 1) [15].

En un intento por estratificar a los pacientes en

condiciones de sepsis, sepsis severa y shock sptico, seplante utilizar un esquema de clasificacin semejante alTNM empleado para las enfermedades oncolgicas, llamadoPIRO, cuyas iniciales significan: condiciones Predisponen-



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tes, naturaleza y extensin de la Infeccin, la magnitud ynaturaleza de la Respuesta del husped y el grado de dis-funcin Orgnica concomitante. A continuacin explicare-mos la importancia de cada una de ellas:

Predisposicin: Los factores premrbidos tienen un impactosubstancial en el resultado de la sepsis, ya que modifican el

proceso de la enfermedad y el acceso a las terapias. Estepunto es enfatizado porque se demostr que los factoresgenticos juegan un rol importante en la determinacin delriesgo de muerte temprana debido a sepsis, en vista de queellos influencian tambin el riesgo de muerte prematura enotras condiciones comunes, tales como en el cncer y enfer-medades cardiovasculares. Ms all de las variaciones gen-ticas, sin embargo, el manejo de los pacientes con sepsis yen consecuencia el xito sobre esta enfermedad est clara-mente influenciado por factores entre los cuales podemosmencionar: estado de salud premrbido, la reversibilidad delas enfermedades concomitantes y las creencias religiosas yculturales del husped, los cuales proporcionan un accesodirigido de la terapia. Los pacientes con muchos factorespredisponentes pueden poseer tambin riesgos separados odiferentes para cualquiera de los distintos estados de infec-cin, respuesta y disfuncin orgnica, por ejemplo, la inmu-nosupresin puede incrementar el riesgo de infeccin de unapersona, disminuir la magnitud de la respuesta inflamatoriade esa persona y no tener ninguna influencia directa sobre ladisfuncin orgnica. Igualmente un polimorfismo genticocomo ocurre con el alelo del TNF2 puede resultar en unarespuesta inflamatoria ms agresiva que el propio organis-mo invasor [15].

Infeccin: El sitio, tipo y la extensin de la infeccin tienenun impacto significativo en el pronstico. En un reciente

ensayo clnico aleatorio con nuevos agentes coadyuvantesen el tratamiento de la sepsis, se encontr que los pacientescon neumona e infecciones intraabdominales tienen un altoriesgo de mortalidad en comparacin con los pacientes coninfecciones del tracto urinario, as mismo los pacientes conbacteriemias nosocomiales secundarias tiene mayor riesgode mortalidad que los que presentan bacteriemia primariarelacionada con el catter. Adems se ha evidenciado que larespuesta endgena del husped vara segn se trate degrmenes gramnegativos o grampositivos, ya que en estu-dios recientes con anticuerpos dirigidos contra la endo-toxina, por ejemplo, se sugiri que el beneficio fue mayoren los pacientes con infecciones por microorganismos gram-negativos o endotoxemia, pero que dicho tratamiento podraser daino para pacientes con infecciones por grampositivos[15].

Respuesta: En general las terapias comunes empleadas parala sepsis estn dirigidas contra la respuesta del husped msque al microorganismo infectante, dicha respuesta ha sidodifcil de caracterizar, sin embargo, supuestos marcadoresbiolgicos de severidad de la respuesta incluyen nivelescirculantes de procalcitonina, IL-6 entre muchos otros.Cuando un nuevo mediador es identificado se requieren es-tudios epidemiolgicos para determinar si sus medidas ocuantificaciones son tiles para estratificar los pacientes.Adems el set ptimo de marcadores biolgicos para estrati-

ficar la sepsis puede depender de la naturaleza de la decisinteraputica que haya sido tomada, por ejemplo, un indicadorde alteracin del sistema de coagulacin puede ser maspreciso para hacer una decisin acerca de si se instituye una

Figura 2. Progresin a sepsis severa

terapia con drotrecogin activado (protena C activada),mientras que un marcador de disfuncin adrenal puede serms til para determinar si se instituye terapia con hidrocor-tisona [15].

Disfuncin orgnica: Por analoga con el sistema TNM lapresencia de disfuncin orgnica en la sepsis es similar a lapresencia de metstasis en el cncer. Ciertamente la seve-ridad de la disfuncin orgnica es un importante determi-

nante del pronstico durante la sepsis, no obstante, el que laseveridad de la disfuncin orgnica pueda ayudar en la es-tratificacin teraputica es menos claro. Sin embargo exis-ten algunas evidencias de que la neutralizacin del TNF,que es un mediador inicial en la cascada inflamatoria, esms efectiva en los pacientes sin disfuncin orgnica signi-ficativa, mientras que el drotrecogin activado puede pro-porcionar un mejor beneficio en los pacientes con mayorafectacin en comparacin con aquellos que estn menosenfermos. La moderna escala de falla orgnica puede serutilizada para describir cuantificadamente el grado de dis-funcin orgnica desarrollada durante el curso de enferme-dad. La utilidad potencial del modelo PIRO propuesto ra-dica en la capacidad para discriminar la morbilidad debida ala infeccin y la morbilidad debida a la respuesta frente a lainfeccin. El sistema PIRO ha sido propuesto como un mo-delo para futuras investigaciones y como un trabajo endesarrollo, ms que como un modelo para ser adoptado, suelaboracin requerir una extensa evaluacin de la historianatural de la sepsis para definir aquellas variables que pre-dicen no slo un resultado adverso sino tambin la respuestapotencial a la terapia [15].

IMPACTO DE LA SEPSIS

En un estudio realizado en los Estados Unidos se pre-sent un anlisis epidemiolgico de la sepsis basado en los

diagnsticos de alta (ao 1995). Se utiliz para el diagns-tico la Clasificacin ICD-9 (de codificacin de altas). Laincidencia fue de 300 casos cada 100.000 habitantes. Lamortalidad global fue de 18,6%, que se incrementa a 34,1%



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Tabla 1. Criterios diagnsticos de sepsis

Infeccin documentada o sospechada y alguno de los siguientes parmetros:

Variables generalesFiebre (temperatura mayor a 38.3C)Hipotermia (temperatura menor de 36C)Frecuencia cardaca mayor a 90 min-1o mayor de 2 desviaciones estndar del valor normal para

la edadTaquipneaAlteracin del estado mentalEdema significativo o balance hdrico positivo (mayor de 20 cc/kg por mas de 24 hrs)Hiperglicemia (glicemia mayor a 120 mg/dl o 7.7 mmol/L) en ausencia de diabetes

Variables inflamatorias

Leucocitosis (cuenta WBC mayor de 12000 mm3)Leucopenia (cuenta WBC menor de 4000 mm3)Cuenta WBC normal con mas del 10% de formas inmadurasProtena C-reactiva plasmtica mayor de 2 desviaciones estndar del valor normalProcalcitonina plasmtica mayor de 2 desviaciones estndar del valor normal

Variables hemodinmicas

Hipotensin arterial (TAS:3.5 L.min-1.M-23. Nota: el valor normal en nios oscila entre 3.5 y 5.5.

Variables de disfuncin orgnica

Hipoxemia arterial (Pao2/Fio260 s) Ileo (en ausencia de obstruccin intestinal)Trombocitopenia (cuenta plaquetaria4 mg/dL o 70 mmol/L)

Variables de perfusin tisular

Acidosis lctica (>1 mmol/L)Disminucin del llenado capilar o piel marmrea

Tabla 1. Criterios diagnsticos de sepsis.

Ninguno de estos signos de sepsis debera usarse en neonatos o nios. Los criterios de sepsis en la poblacin peditrica sonhiper o hipotermia (temperatura rectal mayor de 38.5 C o menor de 35 C), taquicardia (ausente en pacientes hipotrmicos), y almenos una de las siguientes indicaciones de disfuncin orgnica: alteracin del estado mental, hipoxemia, incremento de losniveles sricos de lactato o pulso filiforme.



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Tabla 2. Sistema PIRO para estratif icar la sepsis

Dominio

Presente Futuro Razn

Predisposicin Enfermedadespremrbidas conprobabilidad reducida desupervivencia a cortoplazo.Creencias culturales yreligiosas, edad y sexo.

Polimorfismos genticosen los componentes de larespuesta inflamatoria (porejemplo, en los receptoresTLRs, receptores del TNF,IL-1, CD14); ampliando elentendimiento deinteracciones especficasentre los patgenos y lasenfermedades delhusped.

En el presente los factorespremrbidos tienen un impactoen la morbilidad y mortalidadpotencial atribuible despus deuna injuria aguda; lasconsecuencias nocivas de lainjuria depende de formaimportante de la predisposicingentica (futuro).

Infeccin Cultivos y sensibilidad delos patgenos infectantes;deteccin de laenfermedad responsablepara controlar el origen.

Ensayo de productosmicrobiolgicos (LPS,manano, ADN bacteriano).Perfil de transcripcin degenes (PCR).

Terapias especficas dirigidascontra el estimulante de lainjuria requiere demostracin ycaracterizacin de la injuria.

Respuesta SIRS, otros signos desepsis, shock, protena Creactiva.

Marcadores no especficosde actividad inflamatoria(procalcitonina o IL-6) ohusped inmunosuprimido.Antgeno humano

leucocitario (HLA-DR).Deteccin de la terapiaespecfica (Protena C,TNF, PAF).

Tanto el riesgo de mortalidadcomo la respuesta potencial ala terapia varan con medidasinespecficas de la severidadde la enfermedad (por ejemplo

shock).

Disfuncinorgnica

Disfuncin orgnica comoel nmero de rganos eninsuficiencia ocomponentes del score(MOD, SOFA, LODS,PEMOD y PELOD)

Medidas dinmicas de larespuesta celular a lainjuria-apoptosis, hipoxiacitotxica y estrs celular.

Respuesta a la terapiapreventiva (por ejemplo,microorganismo especfico omediador temprano) no esposible si el dao ya estpresente; se requieren terapiasespecficas para el proceso de

injuria celular.

Tabla 2. Sistema PIRO para estratificar la sepsis

SOFA: evaluacin de la insuficiencia orgnica relacionada con sepsis; LODS: sistema logstico de disfuncin orgnica; PEMOD:disfuncin orgnica mltiple peditrica; PELOD: logstica de disfuncin orgnica peditrica.



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si se consideran solo los pacientes internados en las Uni-dades de Terapia Intensiva (UTIs). En EEUU cada ao seingresan 751.000 casos de sepsis, 400.000 de ellos en UTIs.La incidencia de 300 casos por cada 100.000 habitantes esmayor que el de cncer de mama (110/100.000) o que la in-suficiencia cardaca (130/ 100.000). En ese pas fallecen ca-da ao por sepsis 215.000 personas, nmero similar al pro-

ducido por infarto agudo de miocardio (211.000 falleci-mientos anuales).

La incidencia de la sepsis se ha incrementado, esto se re-laciona con varios factores. En primer lugar, al hecho que laedad promedio de los pacientes internados aumenta ao trasao, el aumento del nmero de pacientes inmunosuprimidosque ingresan en las UTIs y por ltimo el incremento del n-mero de procedimientos diagnsticos y teraputicos invasi-vos utilizados en la prctica diaria, lo que aumenta el riesgode infeccin. Podemos concluir que la sepsis es una enfer-medad comn, de alta mortalidad y en crecimiento constante[1].

FISIOLOGA DE LA INFLAMACIN

Respuesta inflamatoria sistmicaEl cuerpo humano tiene muchas maneras de protegerse a smismo. Algunas son simplemente barreras fsicas, como lacapa externa dura de queratina de la piel, que protege de unambiente hostil a las clulas situadas por debajo de lamisma. Otras son sustancias bioqumicas potentes que pue-den proporcionar una proteccin relativamente inespecficacontra una amplia gama de microorganismos, por ejemplo,las lgrimas y muchas otras secreciones corporales contie-nen la enzima lisozima, que acta digiriendo y debilitandolas paredes protectoras que rodean a las clulas bacterianas.Una barrera qumica ms elaborada es la que proporciona el

grupo de protenas sanguneas que juntas constituyen la vadel complemento; estas protenas median una cascada dereacciones enzimticas que pueden ser desencadenadas porlas caractersticas moleculares de la superficie de algunosmicroorganismos, y que pueden conducir finalmente a lisiso aumento en la fagocitosis del agente invasor. Durante lasinfecciones intensas el organismo tambin produce mayorcantidad de un grupo diferente de protenas sricas conoci-das como las protenas de fase aguda, algunas de las cualestienen efectos antimicrobianos, por ejemplo, la protena Creactiva se fija a la denominada protena C sobre la super-ficie de los neumococos y, as, promueve su destruccin porla cascada del complemento.Pero las estrategias de defensams complejas, dinmicas y eficaces son realizadas porclulas especializadas que se desplazan a travs del cuerpopara buscar y destruir micro-organismos y otras sustanciasextraas. En los seres humanos hay tres grupos principalesde clulas que proporcionan este tipo de defensa. Dos destas, los neutrfilos y la serie de monocitos-macrfagos sonclulas fagocticas, que actan principalmente englobando ydigiriendo bacterias, desechos celulares y otras partculas demateria. El tercer grupo que constituye a los linfocitos y suselementos relacionados tienen poca capacidad fagoctica pe-ro, en vez de esto, participan en un nmero considerable deotras reacciones de proteccin que se conocen colectiva-mente como respuestas inmunitarias. Tanto los fagocitoscomo los linfocitos son esenciales para la salud; frecuente-

mente actan en conjunto y dependen entre s, en un gradoconsiderable para su mxima eficiencia [16].

Podemos definir la inflamacin como la respuesta noespecfica inicial ante la lesin tisular producida por un est-

3

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Figura 3. Mortalidad por sepsis. 1: Angus DC, et al. Crit. Care

med 2001; 2: Sandz F et al, JAMA 1997; 278:234-40; 3: Zeni Fet al Crit Care Med 1997 1095-100

mulo mecnico, qumico o microbiano [14]. Es una res-puesta rpida, humoral y celular, muy amplificada pero con-trolada, en la cual la cascada de citokinas, el complemento,las kininas, la coagulacin y la cascada fibrinoltica sondisparadas en conjunto por la activacin de los macrfagosy las clulas endoteliales por elementos bacterianos. Estarespuesta local es considerada benigna y adecuada en tantoel proceso inflamatorio sea correctamente regulado. La reac-cin tiene componentes proinflamatorios y antinflamatorios,y a veces estos ltimos son iguales o mayores que los pro-inflamatorios. Se producen cuatro eventos fundamentales enel desarrollo del proceso inflamatorio [6,17]:

a. Vasodilatacinb. Incremento de la permeabilidad microvascularc. Activacin y adhesin celularesd. Coagulacin.

VasodilatacinLa inflamacin es una respuesta a la infeccin o injuria

tisular que est diseada para erradicar el origen de la inju-ria y facilitar la reparacin tisular. Fundamentalmente se ca-racteriza por un aumento del dimetro vascular y del flujosanguneo, exudacin de un fluido rico en protenas y mi-gracin de leucocitos hacia el sitio de la injuria. Inicial-mente la inflamacin causa un incremento de flujo sangu-neo local, esta respuesta est diseada para facilitar el trans-porte de leucocitos y mediadores solubles hacia el sitio deinjuria o infeccin.

Este incremento del flujo sanguneo local se debe a la va-sodilatacin ocasionada por el xido ntrico y por las prosta-glandinas vasodilatadoras que se producen en el sitio de lainjuria. La produccin del xido ntrico se debe a la activa-cin de la enzima sintetasa del xido ntrico en las clulasendoteliales y leucocitos, ste causa relajacin del msculoliso vascular reaccionando con el grupo HEME de la guani-latociclasa, activndola y aumentando la produccin deGMPc que ejerce un efecto vasodilatador. Las prostaglan-dinas son producidas por la accin de la enzima ciclooxige-nasa sobre el cido araquidnico proveniente de las mem-

branas celulares. Aunque el incremento del flujo sanguneoes un rasgo importante de la efectividad de la respuesta in-flamatoria, la activacin sistmica de la vasodilatacin pue-de causar hipotensin [6].



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Incremento de la permeabilidad microvascularEl incremento en el flujo sanguneo durante la inflama-

cin se acompaa de un incremento de la permeabilidadvascular. El cambio de la permeabilidad vascular se debe ala retraccin de las clulas endoteliales y al desarrollo deporos transcitoplasmticos en dichas clulas, as como porefecto directo de la injuria causada por el trauma o por los

productos txicos liberados por los leucocitos. Esta respues-ta ocurre primeramente en las vnulas postcapilares, trayen-do como consecuencia la exudacin de un fluido rico enprotenas desde el compartimiento vascular hacia el com-partimiento intersticial. El propsito de esta respuesta exu-dativa es trasladar los mediadores solubles, tales comoanticuerpos y protenas de fase aguda hacia el sitio de la in-juria. Este incremento en la permeabilidad vascular es me-diado por varios factores que incluyen la histamina, bradi-kinina, el factor activador plaquetario, sustancia P y los leu-cotrienos. Un aumento inapropiado de la permeabilidad vas-cular puede causar el paso significativo de fluidos al interiorde los tejidos y ocasionar disfuncin orgnica, el ejemploms dramtico es el sndrome de distrs respiratorio agudo[6].

Migracin leucocitariaLa migracin de los leucocitos es otro componente clave

en la respuesta inflamatoria. La exudacin de fluido rico enprotenas desde el compartimiento vascular trae como con-secuencia hemoconcentracin y stasis en el sitio de la inju-ria. Este proceso facilita el movimiento de leucocitos haciala superficie endotelial de los capilares y vnulas, lo cual hasido definido como marginacin. La activacin de las clu-las endoteliales por citoquinas proinflamatorias, tales comoel factor de necrosis tumoral (TNF ), inicialmenteinduce expresin en la superficie celular de protenas llama-

das selectinas (SE y SP) que causan una unin dbil de losleucocitos a la clula endotelial, este proceso es denominadorolling. La produccin continua de citokinas tambin es-timula la expresin de molculas de adhesin de altaafinidad con las clulas endoteliales llamadas integrinas(ICAM-1, ICAM-2), as mismo los leucocitos expresan ensu superficie celular molculas de adhesin de tipo inte-grinas (LFA-1 y MAC-1). La adhesin de la clula endo-telial y de los leucocitos por las integrinas constituye unaunin firme. La migracin de los leucocitos hacia el sitio dela inflamacin es mediada por factores quimiotcticos, entrelos cuales podemos mencionar quemoquinas, productos bac-terianos y componentes del complemento (IL-8, LPS, C5)[6,10].

La respuesta inmune es correctamente controlada y usual-mente funciona de forma efectiva para limitar la infeccin ypromover la reparacin tisular. Normalmente existe un ba-lance entre citoquinas proinflamatorias como el TNF , in-terleukina1 (IL-1), IL-12 y el interfern (IFN- ) y sea-les antinflamatorias como IL-10, IL-4, IL-6, factor de creci-miento transformador , el antagonista del receptor IL-1 yalgunas prostaglandinas. Este balance resulta de una activa-cin efectiva y subsiguiente resolucin de la respuesta infla-matoria. Sin embargo, en algunos casos donde predomina larespuesta proinflamatoria puede originarse una inflamacinsistmica severa que ha sido tipificada como sepsis y sn-drome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS). Recpro-

camente cuando predomina la respuesta antinflamatoriapuede desarrollarse un estado de inmunosupresin relativa,este fenmeno que puede verse despus de un trauma ma-yor, de una injuria trmica o de un estado postsepsis se de-

Figura 4. Vasodilatacin debido a la produccin de xido ntrico

Figura 5. Alteraciones vasculares producidas por el xido ntrico

durante la sepsis

nomina Sndrome de Respuesta Compensadora Antinflama-toria (CARS). Los pacientes que presentan CARS son ms

susceptibles de desarrollar complicaciones infecciosas. Ladisfuncin multiorgnica, la insuficiencia orgnica y lamuere pueden ocurrir como consecuencia tanto de unainflamacin severa (SIRS) como de una infeccin severa(CARS) [6].

CitoquinasLas citoquinas son los mensajeros fisiolgicos de la

respuesta inflamatoria. Son pequeas molculas de poli-pptidos cuya funcin fundamental es intervenir en la trans-misin de informacin (seales) de una clula a otra y sonbiolgicamente activas en concentraciones reducidas (pico-molares o menos). Estas se diferencian de las hormonasendocrinas clsicas en que son producidas por varios tiposde clulas ms que por rganos especficos, son producidasde nuevo en respuesta a distintos estmulos, desempean unpapel poco importante en la homeostasis normal, a menudoson inducidas en respuesta a estmulos exgenos y con fre-cuencia ejercen efectos autocrinos y paracrinos. Se unen areceptores especficos de sus clulas blanco, provocando enestas clulas modificaciones que llevan a la sntesis y libe-racin de mediadores secundarios, por ejemplo en la infla-macin inducen la liberacin de otras citoquinas, xido n-trico (NO) o metabolitos del cido araquidnico (prostaglan-dinas y leucotrienos). Su efecto se ejerce fundamentalmentesobre las clulas que rodean a la clula emisora (efecto para-crino). Las principales citoquinas proinflamatorias son el

factor de necrosis tumoral (TNF ), las interleukinas(IL-1, IL-6 e IL-8) y los interferones. La infeccin es el ma-yor estmulo para la liberacin de citoquinas por la accinde molculas bacterianas como la endotoxina (LPS) que son



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reconocidas por las clulas del sistema inmune innato. Otrosestmulos no infecciosos pueden de igual manera inducir susntesis y liberacin desencadenando la reaccin inflama-toria.

Es indudable que las citoquinas participan directa o indi-rectamente en la patogenia de numerosas enfermedades, so-bre todo aquellas asociadas con inflamacin o proliferacin

celular. Algunas de estas enfermedades son el Sndrome deRespuesta Inflamatoria (SIRS)/Sepsis, el Sndrome de dis-tres respiratorio del adulto, la caquexia carcinomatosa, lameningitis bacteriana, la enfermedad arterial coronaria, elsndrome de insuficiencia cardaca congestiva, la fibrosisheptica y pulmonar, el sndrome de Kawasaki, las neopla-sias slidas y hematolgicas, la hipercalcemia del cncer,artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistmico, vasculitisy enfermedades granulomatosas [10].

Interacciones neutrfilos-clula endotelialLos polimorfonucleares, monocitos/macrfagos y las c-lulas endoteliales son los efectores celulares de la respuestainflamatoria. La activacin leucocitaria lleva a la agregacinde leucocitos en la microcirculacin con liberacin de me-diadores. Las clulas endoteliales expuestas a este medio defactores humorales y leucocitarios tambin se activan y co-mienza la expresin de diversas molculas de adhesin y re-ceptores en su superficie que favorecen el paso de polimor-fonucleares a los tejidos injuriados, junto con la sntesis ysecrecin de citoquinas y otros mediadores inflamatorios se-cundarios como las prostaglandinas, leucotrienos, trombo-xanos, factor activador de plaquetas (PAF), radicales libresde oxgeno (ROS), xido ntrico (NO) y proteasas. Muchosde estos mediadores secundarios son tambin producidospor los leucocitos. Normalmente las clulas endoteliales ex-presan un fenotipo anticoagulante, antiadhesin y vasodila-

tador. Cuando son activadas, como en la inflamacin,expresan propiedades procoagulantes y proadhesin celular(plaquetas y leucocitos), es decir, activan la cascada de lacoagulacin provocando fenmenos trombticos locales.Todava no conocemos totalmente como funciona el siste-ma, sin embargo, en ese microambiente el efecto benficode los mediadores proinflamatorios supera sus efectos nega-tivos [18].

La inflamacin localizada es una respuesta fisiolgicaprotectora, adecuadamente controlada y limitada por el or-ganismo al sitio de la lesin. La prdida de este control localo una respuesta exagerada se traduce en manifestacionesclnicas anormales que son englobadas bajo el trmino deSIRS. Roger Bone propuso tres estados para explicar eldesarrollo del SIRS. En el estadoIen respuesta a una in-juria se producen citoquinas que ponen en marcha unmecanismo local con liberacin de mediadores destinado ala curacin de heridas y al reclutamiento de clulas del siste-ma inmunitario. Los niveles bajos in situ, como ya desta-camos, tienen un efecto beneficioso ya que la inflamacines fundamental para combatir los microorganismos, eliminardetritus y curar heridas. Si la agresin es de suficiente mag-nitud ingresamos al estadoII, caracterizado por la libera-cin hacia la circulacin de pequeas cantidades de cito-quinas que amplifican la respuesta local. As pues, el TNF,IL-1e IL-6 aparecen en la circulacin, se reclutan macr-fagos y plaquetas. En esta etapa se presentan los signos cl-

nicos y de laboratorio que ponen de manifiesto la activacinde la cascada inflamatoria (SIRS). Puede presentarse fiebrey se estimula la hipfisis para liberar hormonas relacionadasal stress y el hgado para sintetizar reactantes de fase aguda,

Figura 6. Unin de la clula endotelial y del neutrfilo a travs de

las selectinas e integrinas

tales como la protena C reactiva y el fibringeno. Esta res-puesta de fase aguda es estrictamente controlada por la libe-racin simultnea de antagonistas endgenos (receptoressolubles de TNF, antagonistas del receptor de IL-1, IL-4 eIL-10) con propiedades antinflamatorias. Esta situacin con-tinua hasta que ocurre la reparacin tisular o curacin de laherida, la infeccin se resuelve y la homeostasis se restaura,un ejemplo tpico es el postoperatorio. En ocasiones la ho-meostasis no se reestablece y pasamos al estado III (SIRS),inicindose una respuesta sistmica masiva. El efecto de lascitoquinas se transforma en deletreo y los mediadoresinflamatorios disparan distintas cascadas con activacin sos-tenida del sistema retculoendotelial, prdida de la integri-dad microvascular y disfuncin de rganos distantes al sitiode la injuria inicial [20].

FISIOPATOLOGA DE LA SEPSIS

La secuencia de fenmenos que conducen a la sepsisprobablemente comiencen con la bacteriemia1 [10]. La si-tuacin mejor estudiada tanto en sistemas experimentalescon animales como en los seres humanos, es la enfermedadsistmica por bacterias gramnegativas[9]. En la membranaexterna de todas las bacterias gramnegativas se encuentra elLPS o la endotoxina, que interacta con el sistema retculo-endotelial al igual como lo hacen las exotoxinas estafilo-ccicas, los glucolpidos de las micobacterias y los mananosde la pared celular de las levaduras provocando as el estadosptico [9,10].

La endotoxina es un lipopolisacrido compuesto, forma-do por un componente antignico variable (cadena O espe-cfica ms un oligosacrido) y por una porcin ms o menosconstante denominada lpido A. El lpido A es el respon-sable de disparar la respuesta del husped frente a infec-ciones por grmenes gramnegativos. Cuando la endotoxinainvade el torrente circulatorio se une a una variada gama deprotenas (albmina, lipoprotenas, complemento, etc.) des-tacando sin embargo una especial afinidad por una protenaligante especfica (protena de fase aguda de sntesis hep-tica) denominada protena ligante de lipopolisacridos(LBP). Este complejo LPS-LBP entra en contacto con elmonocito a nivel sanguneo o con el macrfago a nivel tisu-

lar produciendo la activacin celular. Esta interaccin es

1Bacterias presentes en sangre, confirmado por cultivo y que se

caracteriza por ser transitoria.



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mediada por un receptor especfico de membrana (CD14)presente en clulas inmunocompetentes, el cual al ser acti-vado transmite una seal intracelular a travs de una pro-tena transmembrana llamada TLR4 para gramnegativos yTLR2 para grampositivos, las cuales inducen la activacinde mediadores intracelulares como las proteinkinasa y elfactor nuclear B que inician los procesos de transcripcingnica para el TNF , el cual es sintetizado en forma depreprotena, que posteriormente es clivada a nivel citoplas-mtico para finalmente ser excretada como factor de ne-crosis tumoral maduro [5].

El TNF y la IL-1 determinan la fisiopatologa del es-tado sptico a travs de sus efectos sobre la regulacin de latemperatura (induccin de fiebre, posiblemente hipotermia)la resistencia y la permeabilidad vasculares, la funcin car-daca y el estado inotrpico del corazn, la mdula sea (au-

mento de los leucocitos) y numerosas enzimas tales como lalactatodeshidrogenasa y la lipoprotenlipasa, las cuales mo-difican el consumo de energa a nivel de varios tejidos. To-dos estos procesos patognicos pueden desarrollarse en au-sencia de una endotoxina inductora, como ocurre en el casodel shock sptico por grampositivos o despus de eliminarla endotoxina de la circulacin. Esta observacin sustenta elconcepto que postula que los mediadores esenciales de losnumerosos efectos de la sepsis seran las citoquinas y no lasendotoxinas.

Muchos de los efectos de las citoquinas son mediados anivel de los tejidos efectores por el xido ntrico, las prosta-glandinas, los eicosanoides, el factor activador plaquetario ylos derivados de la lipooxigenasa. La IL-1 y el TNF esti-mulan la elaboracin de otras citoquinas, lo que desen-cadena un efecto cascada con mltiples funciones de ampli-ficacin y regulacin (en ms y en menos) a medidaque las citoquinas inducen a otras citoquinas. Un factor es-pecialmente importante puede consistir en la produccinlocal de IL-8 por los fibroblastos, clulas endoteliales y c-lulas mononucleares en la sangre perifrica; esta citoquinacumple la funcin de reclutar y activar leucocitos polimor-fonucleares que ulteriormente pueden provocar lesiones ti-sulares con disfuncin de distintos rganos, lo cual sugiereque la IL-8 desempea una funcin amplificadora de la IL-1o el TNF producidos en el sitio de la inflamacin.Tambin tiene lugar la activacin de las cascadas del com-

plemento, la coagulacin y las quininas, las cuales desempe-an un papel importante en el estado sptico.

De manera concomitante se producen sustancias anticito-quinas especficas e inespecficas, tales como los glucocorti-

Figura 7. Rolling y unin fuerte al endotelio

coides, el antagonista antinflamatorio del receptor de la IL-1(IL-1ra) y los receptores solubles de citoquinas y endoto-xinas. Adems algunas de las citoquinas liberadas (IL-4, IL-6, IL-10, factor de crecimiento transformador ) ejercenefectos antinflamatorios, por ejemplo, la reduccin de la sn-tesis de IL-1 y TNF por parte de las clulas mononu-cleares en respuesta a la endotoxina [10].

Un aspecto de importancia clnica consiste en que losantibiticos pueden exacerbar la respuesta inflamatoria a losmicroorganismos a travs de su lisis[10,14], con la libera-cin de cantidades crecientes de endotoxina libre. Este fen-meno puede dar como resultado un aumento del contactoentre la endotoxina y las clulas productoras de citoquinas,con un aumento resultante en la produccin de IL-1, TNF e IL-8 [10].

Falla del sistema inmune en la sepsisLos pacientes con sepsis tienen hallazgos consistentescon inmunosupresin, incluyendo prdida de la hipersen-sibilidad retardada, incapacidad para eliminar la infeccin yuna predisposicin para desarrollar infecciones nosoco-miales. Una de las razones de la falla de las estrategias an-tinflamatorias en pacientes con sepsis podra ser un cambiodel sndrome en el tiempo. Inicialmente se caracteriza porun aumento de mediadores inflamatorios, pero cuando lasepsis se hace persistente se produce un cambio dirigidohacia un estado de inmunosupresin. Esta secuela adversade la sepsis que induce inmunosupresin es revertida con laadministracin del interfern , el cual restaura la produc-cin de TNF por los macrfagos, mejorando la sobre-vivencia de los pacientes con sepsis [2].

Mecanismo de inmunosupresin en la sepsisLas actividades de las clulas TCD4 estn programada

por la secrecin de citoquinas, cuyos efectos son antagni-cos. Ellas pueden secretar citoquinas con propiedades infla-matorias (clula helper tipo 1 [Th1]), que incluyen el TNF,interfern y la IL-2 o citoquinas antinflamatorias (clulahelper 2 [Th2]) como por ejemplo, IL-4 e IL-10. Los facto-res que determinan que tipo de respuesta producirn las c-lulas T, Th1 Th2, no son conocidos, pero pudieran influirel tipo de patgeno, la cantidad de inculo bacteriano y elsitio de infeccin. Los monocitos de los pacientes con que-

maduras y traumatismos tienen niveles reducidos de citoqui-nas Th1, pero elevados niveles de citoquinas Th2 y al rever-tir esta respuesta Th2 mejora la sobrevivencia en los pacien-tes con sepsis. Otros estudios han demostrado que el nivel



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de IL-10 est aumentado en los pacientes con sepsis y estaelevacin puede ser un predictor de mortalidad [2].

La anergia es un estado donde no hay respuesta frente aun antgeno, las clulas T son anrgicas cuando fallan suproliferacin y produccin de citoquinas en respuesta a ant-genos especficos. Heidecke y colaboradores examinaron lafuncin de la clula T en pacientes con peritonitis y encon-

traron que tenan disminuida la funcin Th1 e incrementadala produccin de citoquinas Th2, la cual es consistente conanergia. Los defectos en la proliferacin y secrecin de ci-toquinas por las clulas T estn correlacionados con morta-lidad. Los pacientes con traumatismos y quemaduras tienenniveles reducidos de linfocitos T circulantes y estos pocoslinfocitos son anrgicos. En un trabajo reciente se demostrque tanto los linfocitos como las clulas epiteliales gastro-intestinales mueren por apoptosis durante la sepsis. Un me-canismo potencial responsable de esta apoptosis puede ser elstress-injuria inducido por la liberacin de glucocorticoides.La apoptsis celular induce anrgia o citoquinas antinflama-torias que empeoran la respuesta contra los patgenos,mientras que la necrosis celular ocasiona estimula cin in-mune y aumenta las defensas antimicrobianas [2].

En autopsias realizadas en pacientes que fallecen de sep-sis se descubri una marcada y progresiva apoptosis que dis-minuye el nmero de clulas del sistema inmunitario, talescomo los linfocitos B, TCD4y clulas dendrticas, mientrasque los linfocitos CD8, las clulas asesinas naturales y losmacrfagos no disminuyen. La magnitud de la apoptsis delos linfocitos durante la sepsis puede apreciarse examinandoel contaje de linfocitos circulante en estos pacientes. La pr-dida de linfocitos B, TCD4y clulas dendrticas disminuyela produccin de anticuerpos, activacin de macrfagos y lapresentacin de antgenos respectivamente. La sepsis post-operatoria est asociada con una alteracin inmediata en la

produccin de citoquinas inflamatorias y antinflamatoriaspor los monocitos y la sobrevivencia de algunos pacientesest en correlacin con la recuperacin de la respuesta infla-matoria. Estos autores concluyen que la inmunosupresin esuna respuesta primaria mas que compensadora durante lasepsis. Otros postulan que durante la sepsis hay una res-puesta secuencial, al inicio de marcada inflamacin seguidade inmunosupresin [2].

Factores genticos y sistema inmuneEn 1892 William Osler afirm que si no fuera por la gran

variabilidad entre los individuos, la medicina poda ser con-siderada una ciencia y no un arte. En el siglo XXI la medi-

cina intensiva no ha podido erradicar el componente de arteen su labor asistencial. Indudablemente factores como la in-tensidad de la noxa y el estado previo de salud determinan laevolucin de la enfermedad, no obstante existe cada vez ma-yor evidencia que indica la importancia del componente ge-ntico en la presentacin clnica y el pronstico del pa-ciente ingresado en las UCI. Los rpidos avances de la bio-

loga molecular durante los ltimos 10 aos han permitidoque se conozcan con mayor detalle los mecanismos mo-leculares de la enfermedad y la respuesta celular al stress.La base sobre la que descansa esta respuesta son los genes.

El conocimiento de los aspectos genticos del pacientecrtico es de inters por las siguientes razones: La variabilidad gentica puede ser un factor de riesgo y

un indicador pronstico de enfermedades polignicas(sepsis, disfuncin multiorgnica, entre otras).

La identificacin de caractersticas genticas permitiruna mejor seleccin de pacientes para ensayos clnicos.

El estudio de los genes ayudar a descubrir las bases mo-leculares de la respuesta a los frmacos (frmacogentica)

Los genes pueden resultar en un futuro prximo una dianaen el tratamiento: terapia gnica del paciente crtico.

El polimorfismo es una variacin en la secuencia delADN que ocurre en al menos 1% de la poblacin, el signi-ficado funcional del polimorfismo tiene mayor relevanciacuando se traduce en un cambio de un aminocido en el pro-ducto de un gen o cuando directamente afecta a la trans-cripcin, la estabilidad o la traslacin de ARNm[21]. Algu-nas personas pueden tener alteraciones o polimorfismos enlos genes que controlan la respuesta a los microbios. Dentrode estas alteraciones se han descrito polimorfismos en losreceptores de TNF, receptores de IL-1, receptores Fcy delos receptores transmembranas (TLRs). Los polimorfismos

en los genes de las citoquinas pueden determinar las con-centraciones producidas de citoquinas inflamatorias y antn-flamatorias, y puede influir en si una persona tiene una mar-cada respuesta hiperinflamatoria o hipoinflamatoria a la in-feccin [2,21,22]. El riesgo de muerte en algunos pacientescon sepsis est en relacin con los polimorfismos genticosdel TNFy TNF[2]. Adems, la informacin gentica in-dividual puede utilizarse no slo para identificar a grupos depacientes con un riesgo elevado de desarrollar sepsis o dis-funcin multiorgnica sino tambin para determinar a lospacientes que pueden beneficiarse de una teraputica basadaen el bloqueo de mediadores [21]. Este sera un nuevo cam-po de conocimiento que comienza a aplicarse en medicinaintensiva y sobre el cual el clnico tendr que adquirir habi-lidades para la toma de decisiones en un futuro no muy leja-no.

Infeccin, Trauma, Injuria trmica

Recuperacin Inflamacin SIRS

CARS MODS

Sistema del complemento (C5a) y sepsisLa cascada del complemento forma parte del sistema inmu-ne innato y acta produciendo lisis de clulas, bacterias y vi-rus recubiertos; media el proceso de opsonizacin de pat-genos facilitando su fagocitosis y produce fragmentos pep-tdicos que regulan las caractersticas de la respuesta infla-matoria e inmunitaria. Tres vas activan la cascada del com-plemento: la clsica, la alterna y la via de la lectina. El gru-po N terminal de protelisis de C3, C4 y C5 liberan pe-queos pptidos catinicos, que se unen a receptores aco-

plados a la proteina G, en la superficie de varios tipos de c-lulas. La activacin de estos receptores causa quimiotxis deleucocitos, liberacin de enzimas desde los grnulos cito-plasmticos y de citoquinas, activacin de NADPH oxidasa

Figura 8. Factores desencadenantes de la inflamacin, SIRS y

CARS



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y aumentan la permeabilidad vascular. El complemento ade-ms de participar en la respuesta inmunitaria del husped,puede ocasionar injuria debido a los mediadores inflama-torios activados [16]. Recientemente se present la eviden-cia de que la neutralizacin del receptor de C5a con anti-cuerpos, protega contra la muerte durante la sepsis, estosresultados se correlacionan con una disminucin de los ni-

veles de TNFe IL-6, sugiriendo que la activacin del re-ceptor de C5a es responsable directa o indirectamente de lasntesis de estos mediadores. En la activacin difusa delcomplemento como ocurre en la sepsis, la presencia intra-vascular de C5a paraliza a los neutrfilos, haciendo questos no respondan a otros quimioatrayentes. Adems laagregacin de los leucocitos en la microvasculatura ocurresecundariamente a una regulacin en alta de las molculasde adhesin por C5a. La activacin local del complementocomo por ejemplo en una neumona, la produccin lo-calizada de C5a establece un gradiente de quimiotaxis paralos leucocitos. Una alta concentracin local de C5a impidela quimiotaxis, ocasionando la produccin de radicales t-xicos de oxgeno y liberacin de enzimas desde los grnulosy mediadores relevantes para la inmunidad innata [23].

RELACIN ENTRE COAGULACIN Y SEPSIS

Interaccin entre la inflamacin y la coagulacinHace ya 30 aos que se demostr que la activacin de la

coagulacin se correlacionaba positivamente con el shocken los pacientes con sepsis [24], y que esta activacin eraindependiente del agente infeccioso, ya que los grmenesgramnegativos, grampositivos y los parsitos eran capacesde desencadenar esta respuesta. Sin embargo durante todosestos aos no se le dio a la relacin entre coagulacin einflamacin, en el contexto de la sepsis, la importancia que

parece tener. Los conocimientos aportados por la biologamolecular han mejorado la comprensin de esta relacin ynumerosos estudios clnicos se han publicado sobre el tema.En los pacientes spticos la coagulacin intravascular dise-minada (CID) aparece frecuentemente, pudiendo complicarla ya compleja situacin clnica y contribuir a alta morta-lidad [24].

Recientemente se ha demostrado que el sistema de coa-gulacin es activado por productos bacterianos (por ejem-plo, endotoxina o LPS) y los mediadores de la inflamacin.Los cambios inducidos por la endotoxina cambian las pro-piedades del endotelio vascular desde el estado profibri-noltico y anticoagulante normal a un estado antifibrinolticoy procoagulante. La activacin del sistema de coagulacin yla coagulopata microvascular son parte de la respuesta delhusped a la infeccin, la estrecha relacin entre la coagu-lacin microvascular, la sepsis y la mortalidad no ha sido to-talmente apreciada. Los pacientes con sepsis severa presen-tan frecuentemente trombocitopenia, niveles elevados deproducto de degradacin de fibrina o D-dmero, que sonmarcadores de coagulopata microvascular. Las citoquinasproinflamatorias (TNF , IL1, IL6, IL-8) incrementan laexpresin del factor tisular, principal activador de coagu-lacin en la sepsis, sobre la superficie de las clulas endo-teliales y monocitos e inhiben la expresin en la superficiede las clulas endoteliales del receptor de la protena C, latrombomodulina, bloqueando de esta manera la activacin

de la va anticoagulante de la protena C.Estudios in vitro tambin han demostrado que estas ci-

toquinas reducen la expresin del activador tisular del plas-mingeno (t-PA) y producen una intensa liberacin del inhi-

bidor del activador del plasmingeno (PAI-1). Los neutr-filos activados en el curso de la respuesta inflamatoria pro-ducen y liberan la enzima proteoltica elastasa que destruyea la antitrombinaIII (ATIII) y trombomodulina, disminu-yendo de esa manera la actividad de los anticoagulantes na-turales. La protena de fase aguda PCR (protena C reac-tiva), secretada en el hgado en respuesta a citoquinas proin-

flamatorias (fundamentalmente la IL-1) regula en ms elfactor tisular de la coagulacin. Todas estas acciones contri-buyen a la aparicin del estado procoagulante caractersticode la respuesta inflamatoria sistmica, que lleva al consumode los factores de coagulacin y de los anticoagulantes natu-rales, y a una ruptura del balance normal entre la coagula-cin y la fibrinlisis. La inflamacin activa la coagulacin,pero la activacin de la cascada de la coagulacin promuevela aceleracin de la respuesta inflamatoria aguda.

La enzima trombina, que es responsable de la formacindel trombo, es tambin un mediador mayor de la inflama-cin, ya que induce la regulacin en ms de las selectinas Ey P, mediadores fundamentales en el inicio del proceso depasaje de los neutrfilos de la circulacin sangunea a lostejidos [25] e induce por efecto directo la activacin de lasclulas endoteliales, leucocitos y plaquetas. A travs de susfunciones proinflamatorias y procoagulantes, la formacininapropiada de trombina puede contribuir a algunas de lascomplicaciones de la sepsis, incluyendo disfuncin vasculary adhesin leucocitaria. El depsito de fibrina produce mi-crotrombos en la circulacin, lo que genera isquemia tisular.

Activacin de la coagulacinLa generacin de trombina puede resultar de la activa-

cin de la va intrnseca (activacin contacto dependiente) ode la va extrnseca (dependiente del factor tisular). Estudiosiniciales in vitro demostraron que concentraciones muy altas

de endotoxinas podrian activar directamente el factor XII, elcual es uno de los factores principales en el sistema deactivacin por contacto y estudios clnicos evidenciaron ni-veles muy bajos de dicho factor en pacientes spticos, sugi-riendo un rol importante de la va intrnseca para la acti-vacin de la coagulacin. Sin embargo, estudios recientes deendotoxemia y citoquinemias experimentales, usando esti-mulantes sensibles y especficos para la activacin de variosfactores de coagulacin indican que la activacin inicial dela coagulacin en la sepsis es primariamente extrnseca (de-pendiente del factor tisular), ya que despus de la inyeccinde endotoxinas o TNFen voluntarios sanos y pacientes concncer, el factor X substancial, que es un mediador de lageneracin de trombina podra ser observado, mientras quelos niveles plasmticos de los marcadores de la va intrn-seca activada (complejo inhibidor factor XIIa-C1, complejoinhibidor kalicrena-C1 y pptido activador del factor) per-manecen dentro de rangos normales.

Adems estudios in vitro han demostrado que el TNFinduce la expresin del factor tisular sobre los monocitos, elcual se une y activa al factor VII, formndose el complejofactor tisular-factor VII activado, que es capaz de convertirel factor X en factor X activado. En estudios clnicos ennios con sepsis meningoccica se observ incremento en laelevacin del factor tisular sobre los monocitos circulantes.As mismo, cantidades sustanciales de factor tisular sonexpresados en sitios subendoteliales y estos productos pue-

den pasar a la circulacin sangunea como consecuencia delincremento de la permeabilidad vascular en presencia deendotoxinas y /o citoquinas. La prueba final que demostr elrol primario de la va extrnseca fue derivada de estudios



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experimentales de bacteriemias o endotoxemias en chim-pancs, en el cual el sistema extrnseco fue bloqueado por lainfusin simultnea con anticuerpos monoclonales, todosdirigidos contra el factor tisular o factor VII activado. Enestos la generacin de trombina inducida por endotoxina yla conversin de fibringeno en fibrina fue completamenteinhibida por bloqueo de la va extrnseca. La activacin de

la coagulacin inducida por endotoxinas mostr ser mediadaen parte por el TNFy por lo menos depende inicialmentede la activacin de la va extrnseca de la coagulacinsangunea [9,24].

Sistema de la protena C en la sepsisEn condiciones normales, la formacin de trombos intra-

vasculares se encuentra altamente regulada por un equilibrioentre los mecanismos protrombticos y antitrombticos. Losprincipales mecanismos antitrombticos dependen de la ac-cin de la protena C, la antitrombina y el inhibidor de la vadel factor tisular (TFPI). La trombina, formada en el procesode coagulacin, est ntimamente implicada en la activacinde la protena C, iniciando un mecanismo de retroalimenta-cin negativa que inhibe la formacin de la misma tromba-na. La activacin de la protena C requiere la formacin deun complejo entre la trombina y la trombomodulina. Estecomplejo trombina-trombomodulina cataliza la activacinde la protena C a protena C activada, este proceso es acele-rado si sucede en la proximidad de otra protena de mem-brana, el receptor endotelial de la protena C (EPCR). Laprotena C activada en unin a su cofactor, la protena S,hidroliza los factores Va y VIIIa, inhibiendo as la forma-cin de complejos factor XaVIIIa (factor Xasa) y factor Xa-Va (protrombinasa), respectivamente. Se entiende as que elequilibrio entre la hemostasia normal y la situacinpatolgica (caracterizada por una formacin anormal de

trombos) est determinado por la actividad dual de la trom-bina: procoagulante (formacin de fibrina y activacin delas plaquetas) y anticoagulante (activacin de la protena C)[26].

El sistema de la protena C, tan importante para manteneruna hemostasia normal [27], es disfuncionante en la sepsis,favoreciendo la instauracin de una situacin marcadamenteprocoagulante. Tres cambios explican la reduccin de lafuncin de la protena C: a) disminucin de la concentracinplasmtica de la protena C, por un aumento de su consumoen el proceso de la coagulacin; b) disminucin de laactivacin de la protena C debida a una reduccin de laexpresin de trombomodulina en la superficie de la clulaendotelial, y c) disminucin de la accin de la protena Cdebida a un aumento del reactante de fase aguda C4bBP,que se une con gran afinidad a la protena S, cofactor de laprotena C.

El papel de la protena C en la sepsis se encuentra apoya-do por varias observaciones clnicas. Existe una correlacininversa entre la concentracin de protena C y la mortalidaden pacientes con sepsis y shock sptico. El tratamiento conprotena C activada reduce la mortalidad en modelos desepsis en primates e inhibe la coagulacin intravascular di-seminada, y la utilizacin de protena C parece eficaz en eltratamiento de casos aislados de sepsis meningoccica yprpura fulminante [28] y de sepsis por grampositivos. Fi-nalmente, el dficit de protena C o de protena S se asocia

con prpura fulminante [26,29]. En estos nios, la adminis-tracin de concentrado de protena C previene el desarrollode trombosis.

Parte de los progresos en el conocimiento de los cambiosen la funcin hemostsica asociados a la sepsis se hanrealizado en estudios en pacientes con sepsis meningoc-cica. Esta forma de sepsis es peculiar en cuanto a que seasocia con una gran activacin de la inflamacin y de lacoagulacin, dando lugar a una coagulopata y trombosismicrovascular particularmente graves. Entre el 10 y el 20%

de los casos presentan prpura fulminante, con trombosis devasos de gran calibre en los casos ms graves, observndoseextensas reas de infarto en la superficie cutnea [26].

Recientemente se han aportado pruebas que documentanuna activacin defectuosa de la protena C en pacientes consepsis meningoccica. Faust y colaboradores han descrito,mediante la utilizacin de tcnicas de inmunohistoqumicaen muestras de tejido cutneo de 21 pacientes diagnostica-dos de sepsis meningoccica, una disminucin de la expre-sin de trombomodulina y del EPCR, tanto en vasos contrombosis como en vasos sin trombosis [30]. Los valoresplasmticos de trombomodulina se encuentran elevados encomparacin con los determinados en sujetos control, y losvalores plasmticos de los antgenos de la protena C, laprotena S y la antitrombina estn disminuidos. El trata-miento con protena C (no activada) en dos pacientes no sesigui de la aparicin de valores detectables de protena Cactivada en el plasma. La demostracin de estos cambios enmuestras de tejido de pacientes con sepsis meningoccica,as como la observacin de una falta de activacin de laprotena C administrada exgenamente, aporta pruebas msdirectas que las apoyadas en determinaciones en plasmapara demostrar una deficiente activacin de la protena C enesta forma particularmente grave de sepsis. La reduccin enla expresin endotelial de trombomodulina y de EPCRimpide una eficaz activacin de la protena C en presenciade trombina, explicando, al menos en parte, la presencia de

valores bajos o indetectables de protena C activada y laausencia de elevacin de la protena C activada tras la ad-ministracin de protena C en pacientes con sepsis menin-goccica. En el contexto de una marcada activacin de lacoagulacin y una gran formacin de trombina, sera ESPE-rable la presencia de valores muy elevados de protena C ac-tivada si el proceso de activacin de la protena C fuera nor-mal [26].

Los valores plasmticos de trombomodulina se encuen-tran elevados en pacientes con sepsis [29]. Este hallazgo escompatible con el hecho de que la concentracin de trom-bomodulina en el sitio requerido para que ejerza su accinanticoagulante (la superficie endotelial) se encuentre dismi-nuida. La disminucin de la expresin de trombomodulinaen la superficie endotelial podra explicarse al menos pordos mecanismos. En primer lugar, diversas citoquinas y laendotoxina inducen una disminucin de la transcripcin delgen de la trombomodulina. En segundo lugar, la elastasaneutrfila podra degradar el complejo de activacin de laprotena C. Se ha descrito que el meningococo acta aumen-tando la expresin de molculas de adhesin en la superficieendotelial que favorecen la adhesin de neutrfilos al endo-telio. Los neutrfilos activados, as como otros estmulos in-flamatorios, degradan molculas de glucosaminoglicanos enla superficie endotelial. La trombomodulina se encuentraunida al endotelio mediante un glucosaminoglicano (hepa-rn sulfato), de forma que en condiciones inflamatorias se

produce una liberacin de trombomodulina desde la super-ficie endotelial a la circulacin.

El tratamiento disponible para corregir la coagulopata en



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Figura 9. Rol de la trombina en la sepsis

Figura 10. Cascada de la coagulacin



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pacientes con sepsis y marcada activacin de la coagulacinconsiste en la administracin de factores de la coagulacin,plaquetas y fibringeno. Esta estrategia resulta con frecuen-cia insuficiente para detener la progresin de la enfermedad.En nios con sepsis meningoccica, el tratamiento con con-centrado de protena C no activada ha demostrado ser eficazen los casos comunicados y en series no controladas. La

ventaja terica de la protena C es que acta especficamentedonde la coagulacin se encuentra activada, en el sitio deformacin de trombina (puesto que la activacin de la pro-tena C requiere la formacin del complejo trombina-trom-bomodulina), cesando su efecto en localizaciones donde nohay activacin de la coagulacin. Sin embargo, la protena Crequiere que el complejo de activacin de la protena C(complejo trombina-trombomodulina) se encuentre intacto,y que exista protena S disponible para fijarse como cofactora la protena C activada.

Los hallazgos de Faust y colaboradores [30] sobre ladeficiente activacin de la protena C tienen implicacionesteraputicas, pues pueden indicar que el tratamiento conprotena C activada puede ser superior al tratamiento conprotena C no activada en pacientes con sepsis [31]. Lasconclusiones de Faust y colaboradores[30], basadas en parteen la ausencia de activacin de protena C (no activada)administrada a estos enfermos (150 U/kg/da), ha sido pues-ta en duda por otro estudio, en el que se encontr un aumen-to dependiente de la dosis de la concentracin de protena Cactivada tras la administracin de dosis ms elevadas deprotena C (200, 400 o 600 U/kg/da) en 27 de 28 nios consepsis meningoccica. Sin embargo, es posible que el am-plio intervalo de confianza comunicado en los valores deprotena C activada en este estudio indiquen la posibilidadde una variable e ineficaz activacin de la protena C. Dehecho, tambin en adultos se ha descrito que, en ciertos pa-

cientes con sepsis grave, la protena C no es activada de for-ma eficaz.

En resumen, existen pruebas que indican que la activa-cin de la protena C es deficiente en la sepsis, contribu-yendo a la formacin excesiva de depsitos de fibrina en lacirculacin. La deficiente activacin de la protena C en lasepsis se explica por la disminucin de la expresin de latrombomodulina, la degradacin del complejo de activacinde la protena C (complejo trombina-trombomodulina), ladisminucin de la expresin del receptor endotelial de laprotena C, y la formacin de complejos protena S-C4bBP.Estos cambios justifican el inters por administrar protenaC en su forma activada, ms que protena C (inactiva) comotratamiento de la coagulopata de la sepsis [32,33].

CONTROL DE LA ENDOTOXEMIA SISTMICA Y LABACTERIEMIA POR EL HUSPED

Uno de los principales mecanismos de control de la mag-nitud de la endotoxemia y bacteriemia es su incorporacin yeliminacin por el sistema fagoctico mononuclear en el h-gado. Este mecanismo depende en particular de la capa declulas de Kupffer que recubren los sinusoides. Bajo ciertascircunstancias, los hepatocitos tambin intervienen en laeliminacin intravascular de endotoxinas. Hay varias razo-nes para explicar el papel esencial del hgado en el meca-nismo de defensa del husped. Cerca del 90% de los macr-

fagos fijos en los tejidos del organismo se encuentran dentrodel hgado. Adems, las clulas de Kupffer son ms oficien-tes para eliminar bacterias y sus productos que otros fagoci-tos presentes en los tejidos, por ejemplo los macrfagos al-

Figura 11. Areas cutneas de necrosis secundarias a prpurafulminante por meningococo

veolares, lo que quizs sea reflejo de las propiedades dife-renciales de la activacin celular y la interfaz celular san-gunea entre los aparatos y sistemas. La endotoxemia y elshock producen un reclutamiento adicional y activacin declulas fagocticas en el hgado. Por ltimo el hgado ocupauna posicin estratgica muy cercana al flujo sanguneo pro-veniente del aparato digestivo, en donde el intestino gruesoconstituye un reservorio muy importante de endotoxina ybacterias intraluminales. El flujo venoso esplcnico total(25% del gasto cardaco) pasa a travs de los capilaressinusoidales. Esto proporciona el sistema de defensa de pri-mer paso mediante el cual las sustancias vasoactivas queescapan de la luz intestinal pueden eliminarse antes deentrar a la circulacin sistmica y los pulmones, el siguientergano encargado de la depuracin de las mismas. La limi-tacin del funcionamiento del sistema fagoctico mononu-clear del hgado (sistema retculoendotelial) puede exagerarpor diferentes factores de shock, dao orgnico mltiple y la

mortalidad despus de sepsis o traumatismo.Los de los estu-dios experimentales y clnicos demuestran la participacinde varios factores que determinan la eficacia de los mecanis-mos de defensa sistmicos del husped.

En primer lugar, el estado metablico de las clulas, entrminos de su actividad fagoctica previa, es fundamental.La actividad fagoctica anterior o simultnea puede abatir oestimular la captura de diferentes partculas no bacterianascomo restos de tejidos o productos de la degradacin de fi-brina como una funcin compleja en el tiempo. La mayorproduccin sistmica de endotoxina, mayor ingreso intra-vascular a partir de los depsitos en el intestino o una bac-teriemia masiva pueden exceder la capacidad de las clulasde Kupffer, lo cual da lugar a un fenmeno de derrama-miento.

En segundo lugar, la disponibilidad de cofactores opsni-cos no inmunitarios, por ejemplo glucoprotena, fibronectinaplasmtica, tambin regula la lesin de los tejidos y la in-suficiencia orgnica. Los dominios dentro de la fibronectinafijan colgeno desnaturalizado, fibrina y estafilococo aureo.El mayor consumo de fibronectina plasmtica sintetizadapor las clulas endoteliales, hepatocitos y fibroblastos creaun estado hipoopsonmico, en el cual se observa un incre-mento de la lesin a rganos de tipo microtrombtico de-mostrada en modelos animales y pacientes con IOM porsepsis.

En tercer lugar, las caractersticas de la irrigacin hep-

tica definen la velocidad de paso de las sustancias queelimina el hgado a travs de los sinusoides. La separacinentre el flujo sanguneo venoso portal (70-80% del flujototal heptico) y el circuito arterial heptico (25-30% del



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flujo total) influyen sobre las defensas del husped de ma-nera proporcional a la depuracin de endotoxinas. La sepsises capaz de reducir la efectividad de los mecanismos ho-meostticos que mantienen el flujo sanguneo del hgado yla permeabilidad capilar de dos maneras. Primero, la endo-toxemia puede alterar la distribucin intraheptica del pa-trn de riego de lo sinusoides y propiciar una desviacin

hacia arriba en la relacin de presin-flujo venoso portal queaumenta la resistencia venosa portal, al tiempo que se pro-duce escape de endotoxina a partir del hgado que producehipertensin pulmonar. Segundo, el secuestro de neutrfilospor el hgado en la fase inicial despus de sepsis desacoplala relacin normal entre irrigacin de los sinusoides, desem-peo fagoctico de las clulas de Kupffer y funcin de loshepatocitos, lo que provoca agregacin de neutrfilos dentrode los sinusoides y mayor volumen de clulas endotelialesgenerado por agentes oxidantes y formacin de microtrom-bos.

Por tanto, las condiciones previamente establecidas rela-cionadas con el dao heptico pueden ocasionar una hipo-perfusin relativa del hgado o bien de los tratamientos talescomo infusin de sustancias vasopresoras pueden causarisquemia heptica o mesentrica (que reduce el flujo portalde entrada) con efectos inmunomodulares. La incapacidadde las clulas de Kupffer para llevar a cabo la fagocitosis ycontrolar la endotoxemia y bacteriemia o los niveles san-guneos de productos vasoactivos originados por la sepsis,entre ellos los factores de coagulacin activados, eritrocitosdestruidos y plaquetas predisponen a IOM por diferentesmecanismos. La presencia de hepatopata es un factor cl-nico que favorece la IOM [12].

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Correspondencia: Dra Indira Briceo. Servicio de Emergencia

General de Adultos. Instituto Autnomo Hospital Universitario de

Los Andes. Avenida 16 de Septiembre, Sector Campo de Oro.

Mrida 5101, Venezuela.

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