SECOND PRIMARY CANCER AND SECOND PRIMARY CANCER AND FAMILIAL CANCER SYNDROMEFAMILIAL CANCER SYNDROME
Rome 27th January 2012Rome 27th January 2012
II Session: FAMILIAL CANCER SYNDROMES
Diagnosis and management of familial colorectal cancer
V. StiglianoIstituto Nazionale Tumori Regina Elena
Roma
SOGGETTI A RISCHIO per CRC EREDITARIO
AMBULATORIO DEDICATOGESTIONE MULTIDISCIPLINARE
AMBULATORIO DEDICATO
TE
V StiglianoV StiglianoL Sanchez MeteL Sanchez Mete
MMG
ONCOLOGO
CHIRURGO
ENDOSCOPISTA
LABORATORIO DIAGNOSTICA MOLECOLARE
A MartayanA Martayan
ANATOMIAPATOLOGICA
M Diodoro, B CasiniM Diodoro, B Casini
PSICONCOLOGIA
A CarusoA Caruso
STEP 1• Colloquio con soggetti a rischio e eventuali familiari • Consenso informato• Albero genealogico (almeno 3 generazioni)• Valutazione del rischio (criteri clinici e modelli predittivi)• Proposta screening molecolare tissutale / test genetico ove indicato
AMBULATORIO DEDICATOCONSULENZA GENETICA
STEP 2• Consegna referti test genetico e relazione conclusiva• Programma di follow-up nei soggetti affetti• Proposta di screening nei familiari di I grado
TEST GENETICO E COUNSELLING
Comprensione della patologia e della necessità di programmi di sorveglianza adeguati Maggiore aderenza ai programmi di sorveglianzaEvitare una sorveglianza “ECCESSIVA” o “INUTILE”
Coinvolgimento del paziente nelle opzioni di profilassi chirurgica e non
L’indagine genetica:
Stesura del referto
Sindrome di Lynch
Relazione clinica
S. LYNCHCriteri di Amsterdam II
• Almeno tre casi di cancro che rientrano nello spettro della S di Lynch (cancro del colon, cancro dell’endometrio, tenue, uretere o pelvi), di questi uno deve essere parente di I°grado degli altri due
• Almeno due generazioni affette
• Almeno un caso con età <50 anni
1999
S. LYNCH Linee Guida di Bethesda revisionate
• Soggetto affetto da CRC di età < 50 anni• Presenza di CRC o altri tumori correlati alla sindrome
sincroni o metacroni, indipendentemente dall’età• CRC con fenotipo MSI-H diagnosticato in soggetto con
età <50 anni• Paziente con CRC ed un parente di I grado con tumori
associati alla LS, con uno dei cancri in età <50 anni• Paziente con CRC con due o più parenti di I grado con
tumori associati alla LS, indipendentemente dall’età
2004
S. LYNCHId 147
MSH 2 eterozigosiMSH 2 eterozigosiex 15; c.2536C>T;ex 15; c.2536C>T;p.Gln846Xp.Gln846X
?
Cugini I grado
1917K fegato 70 aa
192060 aa K colon
193940 aa K ceco48 aa k colon sx49 aa Ca uretere60 aa k pancreas
abs
196839 aa adenoma ceco51 aa k stomaco55 aa k endometrio
1979 19821971In corsogenetica
1979 1983
194246aa3 K colon sx sincroni50 aa k colon dx55 aa k stomaco67 aa adc papilla
197533 aa K ovaio e k colon trasverso
RSCS neg, in corso genetica
S. MUIR TORREId 105
2004
MSH 2 eterozigosiMSH 2 eterozigosiex 1-2; c.1-?_366+?del;ex 1-2; c.1-?_366+?del;p.Met1_Lys122delp.Met1_Lys122del
?39 aa K colon
50 aa k pancreas
?
39 aa k colon
195944 aa k colon dx
195734 aa K colon trasv49 aa ca sebaceo
?
45aa k endometrio46 aa adenoma retto
K polmone
1960
?
45 aa k cecoCa sebaceo?
196735 aa k ileo
1969Abs in FU
1961 1965
1981 1987Abs in FU
1990 1995Abs in FU
1998 2004 1997
In attesa prelievo a 18 aa
S.LYNCH: FLOW CHARTCRC <45aa
Amsterdam II posBethesda rev pos
MSI IHC alterata
MSI IHC nv (es mucinoso)
o normale
MSS +Immunoistochimica
normale
Analisi mutazionale
MMR
Esclusione altre forme ereditarie
(es MAP)
CRCXCRCXMutazione identificataMutazione
non identificata
??S LynchS Lynch
TUMORI EXTRACOLICI nella S. di LYNCHRischio Lifetime
Lancet Oncol 2009; 10: 400–08
TUMORI EXTRACOLICI nella S. di LYNCHRischio Lifetime
CANCRO RISCHIOPOPOLAZIONEGENERALE
S. LYNCH
RISCHIO ETA’ MEDIA DIAGNOSI
COLON 5,9% 80% 44 anni
ENDOMETRIO 2,7% 20-60% 46 anni
STOMACO <1% 11-19% 56 anni
OVAIO 1,6% 9-12% 42,5 anni
FEGATO VIE BILIARI
<1% 2-7% Non riportato
VIE URINARIE <1% 4-5% 55 anni
PICCOLO INTESTINO <1% 1-4% 49 anni
CERVELLO <1% 1-3% 50 anni
da Kohlmann W, Gruber SB. HNPCC. In GeneReviews. www.genetests.org
Raccomandata:• Tumore dell’endometrio e
dell’ovaio
Da considerare:• Tumori delle vie urinarie• Tumore dello stomaco • Tumori del piccolo intestino• Tumori della cute (S. Muir
Torre)• Tumori biliopancreatici (non
possibili raccomandazioni)
S. LYNCH : TUMORI EXTRACOLICI Sorveglianza organi bersaglio
NCCN 2011
S. DI LYNCH: Gestione clinica
ORGANO ESAME Età partenza Intervallo
COLON Coloscopia 20-25aa 1-2 aa
ENDOMETRIO E OVAIO
V.ginecologica
Eco transvaginale, CA-125, endocyte
30-35aa 1-2aa
STOMACOPICCOLO INTESTINO
Gastroscopia
Enteroscopia per studio digiuno
VCE in valutazione
30-35aa 2-3aa
VIE URINARIE Ecografia
Citologia urinaria
30-35aa 1-2aa
PANCREAS
VIE BILIARI
Ecoendoscopia in valutazione
RMN o TC? ?
NCCN 2011
Guillen-Ponce, Familial Cancer, 2010
Adenomi sebacei
Pohl, Gut Mar 2011
colonscopia standard cromoendoscopia
Familial Adenomatous Polyposis (FAPFamilial Adenomatous Polyposis (FAP)
• Profuse adenomatous polyposis ( at least 100 adenomas) at young age (I- II decade)• If colon not removed, CRC at young age (III-IV decade)
• Extracolonic Tumors: Upper GI polyps (duodenal adenomas and carcinoma) Desmoid tumors (extra- and intra-abdominal, abdominal wall) Brain tumors (medulloblastoma) Thyroid tumors (papillary type)• Extracolonic manifestations: CHRPE, osteomas, epidermoid cysts, teeth abnormalities
• Autosomal dominant, monogenic, gene identified 1991• High penetrance (close to 100%)• 15-30% de novo (no evident FH)
FAP-AFAP : Fenotipo Classico o Attenuato
Poliposi Adenomatosa Familiare Attenuata- Poliposi Adenomatosa Familiare Attenuata- AFAPAFAP
AFAPAFAP FAPFAP
N°adenomiN°adenomi <100<100 >100>100
Sede colonSede colon Prev dxPrev dx Prev sxPrev sx
Età insorgenza AdenomiEtà insorgenza Adenomi 35-45aa35-45aa 17 aa17 aa
Età insorgenza CCREtà insorgenza CCR 55aa55aa 40 aa40 aa
Rischio lifetime CCRRischio lifetime CCR Sconosciuto (alto?)Sconosciuto (alto?) 100%100%
Adenomi gastroduodenaliAdenomi gastroduodenali >50%>50% 52-84%52-84%
DesmoidiDesmoidi rarirari 4-13%4-13%
Altre extraint.Altre extraint. Rare?Rare? Freq.Freq.
Frequenza stimata fino al 15% dei casi di FAPFrequenza stimata fino al 15% dei casi di FAP
Knudsen Fam Cancer 2003, NEMJ 2003, Knudsen Fam Cancer 2003, NEMJ 2003, Nilbert BMC Med Genet 2008, Nielsen Gastroenterology 2009Nilbert BMC Med Genet 2008, Nielsen Gastroenterology 2009
Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP)
Poliposi Adenomatosa Familiare (FAPPoliposi Adenomatosa Familiare (FAP)Fenotipo classico
Poliposi Adenomatosa Familiare (FAPPoliposi Adenomatosa Familiare (FAP)Fenotipo classico
I
II
III
19541952
1983 1985
1958
ADC COLON SU POLIPOSI
1991 19941983
1919
ADC RETTO SU POLIPOSI
1914
POLIPOSI POLIPOSI
ALBERO GENEALOGICO Famiglia FAP
MAP Id 78 dall’ADC retto alla diagnosi
Cugini I grado
1937abs
1936abs
1968
K retto + 20 adenomi
197320-25 adenomi
Ca tiroide 50aa
abs
1992 19972010
MUTYH omozigosi:MUTYH omozigosi:ex 12;c.1147delC; ex 12;c.1147delC; p.Ala385ProfsX23p.Ala385ProfsX23
TUMORI EXTRACOLICI nella FAPOrgani Bersaglio
AFAP/MAP
?
da Sleisenger & Fordtran’s
Neoformazione della papilla in FAP
Paziente Paziente HP n°1HP n°1
Paziente Paziente FAP n° 5FAP n° 5
VCEVCE
EnteroscopiaEnteroscopiaVCEVCE
VCE - ENTEROSCOPIAVCE - ENTEROSCOPIA
??
FAP: Gestione clinica
ORGANO ESAME Età di partenza Intervallo
StomacoDuodeno
Gastroscopia- duodenoscopia
20 anni o dalla colectomia
ogni 1-3 anni
Retto rettoscopia dalla colectomia ogni 6-12 mesi
Addome RMN 1-3 anni dalla colectomia
ogni 3-5 anni(in base ai
sintomi)
Tiroide ecografia tiroide dalla colectomia ogni 12 mesi
NCCN 2011
Surg Clin N Am 2008Surg Clin N Am 2008
S. PEUTZ JEGHERS e S. Poliposi Giovanile S. PEUTZ JEGHERS e S. Poliposi Giovanile RISCHIO DI CANCERIZZAZIONERISCHIO DI CANCERIZZAZIONE
POLIPOSI IPERPLASTICA (HPS)POLIPOSI IPERPLASTICA (HPS)CARATTERISTICHE CLINICHECARATTERISTICHE CLINICHE
• Età alla diagnosi variabile (11-73 anni)Età alla diagnosi variabile (11-73 anni)
• Multipli polipi iperplastici (20-30) oppure >5 polipi in sede prox al Multipli polipi iperplastici (20-30) oppure >5 polipi in sede prox al sigma di cui 2 > 1cm oppure >1 polipo iperplastico e almeno 1 sigma di cui 2 > 1cm oppure >1 polipo iperplastico e almeno 1 familiare con HPS.familiare con HPS.
• Possono coesistere adenomi serrati (26%), polipi misti Possono coesistere adenomi serrati (26%), polipi misti adenomatosi /iperplasticiadenomatosi /iperplastici
• Associato rischio di sviluppare cancro colorettale (CRC, 26-50%): Associato rischio di sviluppare cancro colorettale (CRC, 26-50%): ipotizzata sequenza adenoma serrato-carcinomaipotizzata sequenza adenoma serrato-carcinoma
• Familiarità di I grado per CRC dal 14 al 50% delle casisticheFamiliarità di I grado per CRC dal 14 al 50% delle casistiche
• Recentemente indagato il ruolo di MBD4 e MUTYHRecentemente indagato il ruolo di MBD4 e MUTYH
Dis Colon Rectum. 2011Dis Colon Rectum. 2011 NCCN 2011NCCN 2011
POLIPI IPERPLASTICI AD “ALTO RISCHIO”:multipli ( n° >20), diametro > 10 mm, localizzazione colon destro, storia familiare di CRC
TRATTAMENTO E FOLLOW UPTRATTAMENTO E FOLLOW UP
SOGGETTO AFFETTOSOGGETTO AFFETTOBonifica dei polipi > 5 mm; poi colonscopia ogni 1-3 anni in Bonifica dei polipi > 5 mm; poi colonscopia ogni 1-3 anni in relazione a numero sede e istologia dei polipi relazione a numero sede e istologia dei polipi
Opzione chirurgica: valutare se la bonifica endoscopica non è Opzione chirurgica: valutare se la bonifica endoscopica non è praticabile e/o se c’è displasia di alto gradopraticabile e/o se c’è displasia di alto grado
FAMILIARIFAMILIARIAree critiche: rischio CRC; sorveglianza (età: 40 aa o 10 aa Aree critiche: rischio CRC; sorveglianza (età: 40 aa o 10 aa prima dell’affetto più giovane? Intervallo: 5 anni se neg?)prima dell’affetto più giovane? Intervallo: 5 anni se neg?)
Dis Colon Rectum. 2011Dis Colon Rectum. 2011 NCCN 2011NCCN 2011
• Identificazione del grado di rischio
• Accesso alla struttura di riferimento qualificata per tale patologia
• Gestione multidisciplinare dei pazienti con possibilità di diagnosi molecolare
CONCLUSIONI