Hanna Nohynek, LT Ylilääkäri
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 1
Terveydensuojelunosasto, Rokotusohjelmayksikkö
Rokotusten haittavaikutusten seurantakeinot – Mitä tarvitaan syy-
yhteyden arvioimiseen ?
Sidonnaisuudet
• Valtion virkanainen – kansanterveys
• Ammatinharjoittaja Aava, Pikkujätti -matkalääketiede
• Tutkimusyhteistyötä sanofi pasteurin kanssa 2010 asti (ARIVAC consortium)
• Asiantuntijapalkkioita GSK, Pfizer, Crucell, Roche –ei enää vuoden 2011 jälkeen
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 2
Miten tiedämme että rokotteet ovat turvallisia
?
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 3
Haittatapahtumien terminologiaa Adverse Events Following Immunization (AEFI)
• Epäilty
• Odotettu
• Vakava
• Ei epäilty
• Odottamaton
• Ei vakava
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 4
Rokotteen aikaansaama: Tyypillistä rokotteelle ja potilaalle– voi olla akuutti tai tapahtua pitkä ajan kuluttua rokottamisenjälkeen
Rokotteen edesauttama: Olisi tapahtunut jokatapauksessa, mutta rokote edesauttoi haitan ilmaantumista
Ohjelmallinen virhe: Tekninen virhe rokotteen tuotannossa, käsittelyssä tai antamisessa
Sattumanvarainen: Ajallinen yhteys johtuen sattumasta
Uuden rokotteen kehityksen vaiheet
5
Prekliininen Faasi I Faasi II Faasi III
•Turvallisuus• Teho
• Immunog.
• 1000 – 60 000
tutkittavaa
• Turvallisuus• Immunog.
• 100-999
tutkittavaa
•Turvallisuus• Immunog.
• Annosvaihtelu
• 20-80 tutkittavaa
Myöhempi vaiheVarhainen vaihe
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek
6
Miten tutkimuksen voima ja kyky löytää haittatapahtuman kaksinkertaistuminen liittyvät toisiinsa ?
Tarvittava
tutkittavien
määrä
5->10 % 1->2 % 0.1–>0.2 %
1 000 0.82 0.17 0.05
5 000 0.99+ 0.80 0.07
10 000 0.99+ 0.98+ 0.17
50 000 0.99+ 0.99+ 0.79
S.Ellenberg
Haittaseurannan kaksi peruselementtiä
• Mahdollisen haitan havaitseminen
Signaalin detektio
Generoi hypoteesin
• Haittaepäilyn tarkempi tutkimus
Hypoteesin testaus
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 7
Miten haittasignaalit havaitaan ?
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 8
Kliiniset lääketutkimukset
SeurantaPassiivinen Aktiivinen
Ad-hoc
Ekologiset tutkimukset
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 9
THL:lle -> Fimealle ->
Europan lääkeviranomaiselle
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 10
Heureka !
11
Epäiltyjä rokotteiden aiheuttamia haittoja
• Kokosoluhinkuyskärokote ja kuolema
• MPR-rokote ja autismi
• Hepatiitti B -rokote ja MS-tauti
• Hib-rokote ja tyypin 1 diabetes
• Rotavirusrokote
ja suolentuppeuma
ja Kawasakin tauti
• Rokotteet ylipäänsä ja allergiat
• BCG –rokote ja kuolema
• Pandemrix ja narkolepsia
2/2010 Lancet veti pois MPR vs. autismia käsittelevän alkuperäisjulkaisun
Wakefield A et al. Lancet 1998;351:637-41.
2014-06-06 Tiedetoimittajat / H.Nohynek 12
source
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 14
Halsey 2012
15
Passiivisen haittaseurantajärjestelmän perusongelma
Haittatapaus Terve
Rokotettu a b
Rokottamaton c d
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 16
17
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Year
Notifications (thousands)
Coverage
Whooping cough cases and vaccine coverage
England and Wales 1940-2006
Immunisation
introduced
0
80
40
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 18
Passiivisen haittaraportoinnin rajallisuus syy-seuraussuhteen arvioinnissa
1. Tieto on vajavaista
2. Diagnoosi on usein varmistamatta
3. Yleensä kyseessä vain ajallinen yhteys
4. Riskisuhdelaskelmassa virheelliset osoittajat ja nimittäjät -> raportointiharha
5. Ei voida käyttää luotettavan riskisuhteen laskemiseen
6. Pääasiallinen käyttö = hypoteesin generointi
MMWR. 2003 Feb 14;52(06):113
Pediatr Infect Dis J. 2004 Apr;23(4):287-94.
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 19
Esimerkkejä syy-seuraussuhteen varmistuksesta yksittäisissä tapauksissa
• Syy-seuraussuhde varmistettu (yleensä):
– Elävän rokoteviruksen eristys tavallisesti steriilistä kudoksesta
• Keltakuumerokotevirus maksassa
• Poliorokote (OPV) selkäydinnesteessä
• Tuhkarokkorokotevirus leukemiaa sairastavan
lapsen keuhkoista
• BCG bakteeri luumädästä (osteiitti)
– Villin viruksen poissulku geeniteknisin menetelmin
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 20
Haittaepäilyihin varautuminen on tärkeää –tunne odotettavissa olevien tapahtumien ilmaantuvuus
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 21
Odotettavissa olevat erilaiset terveystapahtumat 11-15v tyttöjen keskuudessa yhden vuoden aikanaVuosien 2000 – 2011 HILMO –aineiston perusteella
Diagnoosi Määrän mediaani
Nivelreuma 73,5
Autoimmuuni tyreoidiitti 19
Chronin tauti 21
Haavainen paksunsuolen
tulehdus
31,5
Tyypin 1 diabetes 76,5
Idiopaattinen
trombosytopeeninen purpura4,5
MS tauti 2,5
Narkolepsiaennen pandemiaa
1,5
Diagnoosi Määränmediaani
Kuumekouristus 9,5
Epilepsia 110
Enkefaliitti /E-myeliittiei-infektioperäinen
5
Guillan-Barré 2
Atooppinen ekseema 230
Astma 385
Anafylaksinen shokki 10,5
Allerginen urtikaria 26
22
Miten syy-seuraussuhdetta
voi tutkia ?• Kokeelliset asetelmat
• Kohorttitutkimukset
Prospektiivinen
Retrospektiivinen
• Tapaus-verrokkitutkimukset
• Tapaustutkimukset
• Rokottujen tutkimukset
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 23
Mikä tutkimusmetodi valitaan ?
• Haittaepäilyn luonne (tapausmääritelmä, kyseessä oleva rokote, aika rokottamisesta haitan ilmaantumiseen, taustailmaantuvuus)
• Kyseessä oleva väestö ja sen rokotuskattavuus
• Tärkeimmät mahdolliset sekoittavat tekijät
• Menetelmät tapausten identifioimiseksi ja varmistamiseksi
• Tutkimuksen ja pitkän ajan rutiiniseurannan tietolähteet
• Olemassaolevat resurssit tehdä tutkimus (hinta)
• Eettiset seikat
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 24
Esimerkki rekisteritutkimuksesta Narkolepsia vs Pandemrix
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 25
17.8.2010
Sweden opens inquiry into suspect flu vaccineAFP / STOCKHOLM — Sweden's Medical Products Agency opened an inquiry Wednesday into vaccinations for swine flu made by British pharmaceutical company GlaxoSmithKline, suspected of provoking narcolepsy.
"The MPA has received six reports from health care
professionals regarding narcolepsy as suspected adverse drug reaction following Pandemrix flu vaccination," it said in a statement."The agency will, in consultation with external experts, assess the possible relationship between the vaccination and the reported reactions."
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 26
Maa PandemrixR
Annoksia 4-19 vuotiaille
Kommentti
Ruotsi ~1 000 000
Suomi 668 000
Irlanti 339 312
Norja 470 000 5-18 vuotiaita
Ranska ?
Saksa ~700 000
Iso Britannia ~295 000 5-16 vuotiaita
Kanada, koko maa ~ 1 200 000 ArepanrixR
Kanada, Quebec 793 448 5-18 vuotiaita
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 27
Vrt. muut maat, kuinka monta alttiissa ikäryhmässä oli saanut rokotteen?
Kilpi et al. ESPID2011
THL SUOMI – Onko meillä signaalia ? Sairaaloiden hoitoilmoitusrekisteri HILMO
ROKOKO_2015/ H.Nohynek 28
Year of diagnosis
Ikäryhmät
Ilmaantuvuus
4-19 vuotiailla
Odotettu =
1 / 100 000
Havaittu =
8 / 100 000
2007 2008 2009 2010
2015-09-08
Follow-up period
Narcolepsycases
Follow-up years Relative Risk
Not
vaccVacc
Not
vaccVacc
Risk
ratio
95%
LCL
95%
UCL
First contact:
2009-01-01 to
2010-12-31
7 57 1069247 762461 11.4 5.6 27.5
First contact: 2009-01-01 to 2010-08-15
7 46 986195 510874 12.7 6.1 30.8
Vaccine attributable risk for developing narcolepsy = 6 / 100 000 among those vaccinated 4-19 years of age= 1 / 16 000 ” THL Final Report 31.8.2011
Nohynek et al PLOS One 2012
Relative risk of narcolepsy among Pandemrix vaccinated vs. not vaccinated in Finland
Register based, retrospective cohort study
ROKOKO_2015/ H.Nohynek 292015-09-08
In all countries where PandemrixR was used in large numbers in susceptibles, association is observedCountry Age
groupyrs
Studydesign
Definitionof onset
Follow upperiod
Risk (RR/ OR)
95 % CI
Finland 4-19 Cohort 1. contact
with HC
1.1.2009-
15.8.2010
12.7 6.1 - 30.8
Sweden ≤19
21- 30
31- <40
Cohort
Cohort
Date of dg
G47.4
1.10.2009-
31.12.2010
1.10.2009 –
31.12.2011
4.06
2.18
1.58
2.87 - 5.58
1.00-4.75
0.68-3.44
Ireland 5-19 Cohort 1. contact
with HC
1.4.2009-
31.12.2010
13.0 4.6 - 34.7
France <19
>19
Case-
Control
Date of
referral
MSLT
1.4.2009-
30.4.20115.1
3.9
2.11 - 12.3
1.4 - 11.0
Norway 4-19 Cohort Date of EDS
by patient
1.10.2009 -
30.6.2010
14.5
UK 4-19 CaseCohort
SCCS
Date of EDS
recorded by
GP/centre
6 months
post
vaccination
16.2
9.9
3.1 – 84.5
2.1 – 47.9
ROKOKO_2015/ H.Nohynek 302015-09-08
Epidemiologinen näyttö vs. syy-seuraussuhteen Bradford Hill kriteeristö
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 31
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 32
Bradford Hill kriteeritenglanniksi ja suomeksi
Selite
1. Strength of association
Voimakkuus Haittareaktion ja rokottamisen välillä pitää olla selvä ja voimakas yhteys
2. Temporality Ajallisuus Rokottamisen pitää edeltää haittaa
3. Biologicalplausability
Biologinen mielekkyys
Haitalle pitää olla uskottava biologinen selitysmalli
4. Consistency Yhtäpitävyys Yhtäpitäviä havaintoja tulisi voida osoittaa muualla tehdyistä tutkimuksista samalla rokotteella
5. Dose-response Annos-vastesuhde
Mitä enemmän rokotetta, sitä suurempi todennäköisyys saada haitta; tämä kriteeri sopii huonosti rokotteisiin myyntiluvan myöntämisen jälkeen tehdyissä havainnoissa
6. Specificity Spesifisyys Rokote yksin aiheuttaa haitan
7. Experiment Koeasetelma Koeasetelmassa haitta saadaan aikaan rokotetta antamalla ja päinvastoin, jos rokotetta ei anneta, haittaakaan ei ilmaannu
8. Coherence Koherenssi Kuinka hyvin havaittu ilmiö sopii nykytietoon ja teorioihin
9. Absence of alternative explanation
Vaihtoehtoista selitystä ei ole
Mikään muu selitys haitan synnyksi ei ole todennäköisempi
Nohynek. Sic! 3/2012
Biologinen selitysmalli Biologinen selitysmalli Biologinen selitysmalli Biologinen selitysmalli Esimerkki: Pandemrix laukaisi narkolepsian Esimerkki: Pandemrix laukaisi narkolepsian Esimerkki: Pandemrix laukaisi narkolepsian Esimerkki: Pandemrix laukaisi narkolepsian
vahvistamalla autoimmuunireaktiotavahvistamalla autoimmuunireaktiotavahvistamalla autoimmuunireaktiotavahvistamalla autoimmuunireaktiota
0000 5 5 5 5 8 8 8 8 10 vuotta10 vuotta10 vuotta10 vuottaHLADQB1*0602HLADQB1*0602HLADQB1*0602HLADQB1*0602 Immuunivaste Immuunivaste Immuunivaste Immuunivaste
Hermosoluja kohtaanHermosoluja kohtaanHermosoluja kohtaanHermosoluja kohtaanDiagnoosiDiagnoosiDiagnoosiDiagnoosi
HypokretiiniaHypokretiiniaHypokretiiniaHypokretiinia
HypotalamuksessaHypotalamuksessaHypotalamuksessaHypotalamuksessaTuottavat hermosolutTuottavat hermosolutTuottavat hermosolutTuottavat hermosolut
Pandemrix toimi
narkolepsiaan liittyvän
autoimmuniteetin tehosteena
4.9.2015 33Outi Vaarala, THL
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 34
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 35
THLn rooli jatkossa
• Keskitymme tekemään rekisteripohjaista haittaepäilyjen hypoteesin testaustutkimusta
• Tärkeät työkalut
Rokotusrekisteri
HILMO
AvoHilmo
KELA
Kuolisyyrekisteri
Syntymärekisteri
Väestörekisteri
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 36
Viestinnän haaste: tieteen epävarmuus ja monimutkaisuus
vs. ihmisen tarve yksin-kertaistaa
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 37
Lehdistötiedotteet
www
blogit
Haastattelut
Radio
TV
Internet chat
Miten kommunikoida odottamattomasta vakavasta haittaepäilystä?
• Hänelle jolle haittatapahtuma on kohdannut
• Muille
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 38
”… me selvitämme /
tutkimme tapahtunutta
…””… tieteellisen syy-
seuraussuhteen
näytön puuttuminen ei
poista sitä hyvin pientä
mahdollisuutta, että
rokote on saattanut
myötävaikuttaa…”
2015-09-08 ROKOKO_2015/ H.Nohynek 39