RIMONABANT
1° Ten Luciana CorrêaEndocrinologiaHospital Geral de Brasília
Histórico do medicamento
Apesar dos avanços terapêuticos, a Apesar dos avanços terapêuticos, a doença doença cardiovascularcardiovascular continua a sercontinua a ser a a primeira causaprimeira causa
de morte nos EUAde morte nos EUA
0
510
15
20
25
30
35
Núm
ero
de m
orte
s (m
ilhar
es) Homens
Mulheres
% de todas as mortes(eixo da direita)
No. de mortes(eixo da esquerda)
% de todas as m
ortes (homens + m
ulheres)
National Center for Health Statistics. Health, United States, 2004 With Chartbook on Trends in the Health of Americans. Hyattsville, Maryland: 2004.
Dados de 2002
0
100
200
300
400
500
Doençascardíacase AVCs
AcidentesCâncer Doençascrônicasdo trato
respiratórioinferior
Diabetes
RRISCO CARDIOMETABÓLICOISCO CARDIOMETABÓLICO
*definição de trabalho
EndocanabinóidesEndocanabinóides:: Sintetizados a partir de Sintetizados a partir de
precursores lipídicos na célula pós-precursores lipídicos na célula pós-sinápticasináptica
Ativam receptores CBAtivam receptores CB1 1 presinapticamente presinapticamente
Inibem a liberação de Inibem a liberação de neurotransmissoresneurotransmissores
Receptores CBReceptores CB11 : : Desempenham um papel Desempenham um papel
fundamental na ingestão fundamental na ingestão alimentar, balanço de energia e alimentar, balanço de energia e metabolismo de glicose e lipidesmetabolismo de glicose e lipides
SISTEMA ENDOCANABINÓIDESISTEMA ENDOCANABINÓIDE
Tecido adiposo
MúsculoFígadoTrato GI
Aumento ingesta alimentarAumento do armazenamento de gordura
Resistência a insulinaHDL-CTGCaptação de glicoseAdiponectina
Hipotálamo: fome
Núcleo accumbens: motivação para comer ^
^
^^
Cérebro Tecidos periféricos
Alvos central e periférico do SEC e Alvos central e periférico do SEC e efeitos da sua hiperatividadeefeitos da sua hiperatividade
Bensaid M et al. Mol Pharmacol. 2003;63:908–14.Pagotto U et al. Ann Med. 2005;37:270–275.
Osei-Hyiaman D et al. J Clin Invest. 2005;115:1298–1305. Di Marzo V et al. Nat Neurosci. 2005;8:585–589.
Liu YL et al. Int J Obes Relat Metab Disord. 2005;29:183–187.
Local de açãoLocal de ação MecanismoMecanismo Efeitos sobre...Efeitos sobre...hipotálamo / hipotálamo / núcleo núcleo accumbensaccumbens ingestão de ingestão de
comidacomidaPeso corpóreoPeso corpóreoCircunferência Circunferência abdominalabdominal
tecido adiposo tecido adiposo adiponectina adiponectina lipogênese lipogênese
DislipidemiaDislipidemiaResistência à insulinaResistência à insulina
músculomúsculo 66 captação de captação de glicoseglicose Resistência à insulinaResistência à insulina
fígado fígado 77 lipogêneselipogênese DislipidemiaDislipidemia
Resistência à insulinaResistência à insulina
trato GItrato GI88 sinais de sinais de saciedadesaciedade
Peso corpóreoPeso corpóreoCircunferência Circunferência abdominalabdominal
Locais de ação potencial e mecanismos de Locais de ação potencial e mecanismos de bloqueio dos receptores CB1bloqueio dos receptores CB1
Circulação portal Fígado
AGLAGL
Gordura visceral AGL=ácidos graxos livresCETP=colesterol ester transfer protein
Resistência periférica à insulina
Adiponectina
Peso
Resistência hepática insulina
Produção hepáticade glicose
VLDL-C ricas em TG
LDL-C pequenas e densas
Baixo HDL-C
Lipólise
CETP,lipólise
DislipidemiaDiabetes Tipo 2
Peso-dependentePeso-independenteSistema endocanabinóide
Ing. Alimentos
Bloqueio CB1 Bloqueio CB1
Bloqueio CB1
Alteração na regulação do SEC central/periférico leva à Alteração na regulação do SEC central/periférico leva à efeitos dependentes do peso e diretos pelo bloqueio do CBefeitos dependentes do peso e diretos pelo bloqueio do CB11
estudoestudo PublicaçãoPublicação
JAMA 2006;295:761-775JAMA 2006;295:761-775
Lancet 2005; 365: 1389–97Lancet 2005; 365: 1389–97
N Engl J Med 2005;353:2121-34N Engl J Med 2005;353:2121-34
Lancet 2006; 368: 1660-1672Lancet 2006; 368: 1660-1672
O programa de estudos RIOO programa de estudos RIO
Dados agrupados do ano 1 no RIO de estudos em Dados agrupados do ano 1 no RIO de estudos em não diabéticos: eventos adversos (≥5% em não diabéticos: eventos adversos (≥5% em
qualquer grupo)qualquer grupo)
5,43,35,72,44,94,9
9,07,7
4,84,44,24,86,14,37,24,96,98,97,07,8
8,08,311,94,79,612,5
13,311,917,016,5
Insônia AnsiedadeGastroenterite
Influenza
FadigaBronquiteDiarréiaTonturaSinusiteDor nas costas
ArtralgiaNáuseaDor de cabeçaInfecção do trato respiratório superiorNasofaringite
Rimonabanto 20 mgn=2164
Placebo
n=1254Eventos Adversos (%)
Van Gaal L et al. Lancet 2005;365:1389-97; Després JP et al. N Engl J Med 2005;353:2121-34; Pi-Sunyer FX. Circulation 2005:111;1727
PlaceboPlacebo RimonabantoRimonabanto20 mg20 mg
%% n=1602n=1602 n=2503n=2503
Qualquer eventoQualquer evento 7,27,2 13,813,8Distúrbios depressivosDistúrbios depressivos 0,80,8 1,91,9NáuseaNáusea 0,10,1 1,41,4
Alteração do humor com Alteração do humor com sintomas depressivossintomas depressivos 0,60,6 1,01,0
AnsiedadeAnsiedade 0,30,3 1,01,0TonturaTontura <0,1<0,1 0,70,7GravidezGravidez 00 0,50,5
Quatro (4) estudos RIO agrupados: eventos adversos Quatro (4) estudos RIO agrupados: eventos adversos que levaram à descontinuação durante o ano 1que levaram à descontinuação durante o ano 1
Van Gaal L et al. Lancet 2005;365:1389-97; Després JP et al. N Engl J Med 2005;353:2121-34; Pi-Sunyer FX. Circulation 2005:111;1727; Scheen AJ et al. Lancet 2006; 368 : 1660-1672.
Rimonabanto- segurança clínicaRimonabanto- segurança clínica
A avaliação de segurança baseada em ampla exposição de A avaliação de segurança baseada em ampla exposição de
>13.000 pacientes nos programas RIO (metabólico) >13.000 pacientes nos programas RIO (metabólico)
Os eventos adversos mais freqüentes relatados foram de natureza Os eventos adversos mais freqüentes relatados foram de natureza gastrointestinal, sistema nervoso e psiquiátricogastrointestinal, sistema nervoso e psiquiátrico
Os eventos adversos ocorreram habitualmente durante os Os eventos adversos ocorreram habitualmente durante os primeiros meses e foram, de modo geral, de intensidade leve a primeiros meses e foram, de modo geral, de intensidade leve a moderada moderada
Rimonabanto- Conclusões da segurançaRimonabanto- Conclusões da segurança Eventos psiquiátricosEventos psiquiátricos
Incidência aumentada de eventos relacionados à Incidência aumentada de eventos relacionados à depressão e ansiedade em uso de rimonabanto, a depressão e ansiedade em uso de rimonabanto, a incidência global permaneceu relativamente baixaincidência global permaneceu relativamente baixa
A maioria dos eventos adversos foram de intensidade A maioria dos eventos adversos foram de intensidade leve a moderada e não sériosleve a moderada e não sérios
Sem evidência de aumento de suicidalidadeSem evidência de aumento de suicidalidade
A exposição prolongada não identificou riscos novos A exposição prolongada não identificou riscos novos ou aumentadosou aumentados
Ausência de alterações nas variáveis laboratoriais, Ausência de alterações nas variáveis laboratoriais, eletrocardiográficas ou nos sinais vitaiseletrocardiográficas ou nos sinais vitais
INDICAÇÕES:INDICAÇÕES:
Sobrepeso/ obesosSobrepeso/ obesos (IMC >27 (IMC >27 kg/mkg/m22) )
Obesidade abdominalObesidade abdominal – – Circunferência abdominal aumentadaCircunferência abdominal aumentada ♀ ♀: >88 cm ♂: > 102 cm: >88 cm ♂: > 102 cm
Fator(es) de risco cardiometabólico Fator(es) de risco cardiometabólico
Pacientes com IMC abaixo de 27 kg/m2
Pacientes com IMC entre 27 e 29,9 kg/m2, mas sem fator (es) de RCM associado
NÃO ESTÁ INDICADO
CONTRA INDICAÇÕESCONTRA INDICAÇÕES
Mulheres grávidas ou que estão amamentandoMulheres grávidas ou que estão amamentando
Crianças abaixo de 18 anos Crianças abaixo de 18 anos
Pacientes com doença psiquiátrica grave não Pacientes com doença psiquiátrica grave não controlada como depressão maiorcontrolada como depressão maior
Pacientes em uso de medicamento antidepressivoPacientes em uso de medicamento antidepressivo
Pacientes com disfunção renal /hepática gravePacientes com disfunção renal /hepática grave
Pacientes que estejam recebendo Pacientes que estejam recebendo inibidores potentes da CYP3A4 (incluindo inibidores potentes da CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol, ritonavir, cetoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona)telitromicina, claritromicina, nefazodona)
Pacientes tratados para epilepsiaPacientes tratados para epilepsia
USO COM CAUTELA
Obrigada!