Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 1 / 47
AGSA
Richtlinien für die Suchtstoffanalytik
www.cscq.ch/agsa
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Glossar AGSA Arbeitsgruppe Suchtstoffanalytik ASTRA Bundesamt für Strassen BAP Bundesamt für Polizeiwesen BSV Bundesamt für Sozialversicherungen CAP College of American Pathologists Compliance Prüfung der Zuverlässigkeit der Einnahme von verschriebenen
Medikamenten CSCQ Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle Cut-off Entscheidungsgrenze pos/neg DC Dünnschichtchromatographie DIN Deutsche Industrie-Norm DOD U.S. Department of Defence Donor Spender EDI Eidgenössisches Departement des Inneren EJPD Eidgenössisches Justiz- und Polizeidepartement EN Europäische Norm GC-MS Gaschromatographie mit massenspezifischer Detektion GC-NPD Gaschromatographie mit Stickstoff-Phosphor Detektion HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie HPLC-DAD Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Dioden Array Detektion HPLC-ECD Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer
Detektion HPLC-MS Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit massenspezifischer
Detektion ID Identifikation KBMAL Kriterien zum Betreiben von medizinisch-analytischen Laboratorien KLV Krankenpflege-Leistungsverordnung KVG Krankenversicherungsgesetz KVV Krankenversicherungsverordnung LSD Lysergsäurediethylamid NIDA U.S. National Institute on Drug Abuse MQ Verein für Medizinische Qualitätskontrolle On Site direkt vor Ort Peak Ausschlag im Chromatogramm Prodrug Inaktive Vorstufe eines Wirkstoffs QC Quality Control QUALAB Schweizerische Kommission für Qualitätssicherung im med. Labor s (2s) Standardabweichung SAMHSA U.S. Substance Abuse and Mental Health Services Administration Spiker Vortäuschen der Compliance im Substitutionsprogramm Spot Spontanurin, Urinportion SULM Schweizerische Union für Laboratoriumsmedizin THC Delta-9-Tetrahydrocannabinol UP Urinprobe UVEK Eidg. Departement für Umwelt, Verkehr, Energie und Kommunikation Workplace Testing Prüfung auf Suchtmittel am Arbeitsplatz
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Inhaltsverzeichnis Vorwort 5 1. Umfang der Richtlinien 6 2. Geltungsbereiche der Richtlinien 7 3. Probennahme, Transport und Probenbearbeitung («chain of custody») 8 4. 4.1 4.1.1 4.1.2 4.2 4.3
Störeinflüsse auf die analytisch ermittelten Ergebnisse, UP-Manipulation Art der Störeinflüsse (s. auch 12.1) Störungen durch Medikamente Manipulative Störung der Urinuntersuchung Störeinflüsse und deren Erkennung Definitionen gemäss SAMHSA
9 9 9 9 9 10
5. Probenmaterialien 10 6. 6.1 6.2 6.3
Einsatz von Schnelltests: Nichtinstrumentelle Immunoassays für den Suchtstoffnachweis im Urin Definition, Charakteristika Generelle Hinweise Anwendungsbereiche
11 11 11 11
7. 7.1 7.1.1 7.2 7.2.1 7.3 7.4
Immunchemische Analysensysteme Einzelstoffanalysen (E) Anwendungsgebiete Stoffgruppenanalysen (G) Anwendungsgebiete Verlaufsuntersuchungen Kommentar
11 11 12 12 12 13 13
8. 8.1 8.1.1 8.1.2 8.1.3 8.2
Entscheidungsgrenzen, Sensitivität und Spezifität der immunchemischen Analysensysteme Begriffe Entscheidungsgrenze ("Cut-off") Nachweisgrenze / Sensitivität Spezifität AGSA-empfohlene Cut-off-Konzentrationen
13 13 13 13 14 14
9. 9.1 9.2 9.3 9.4
Chromatographische Bestimmungsmethoden (Bestätigungsanalytik) Definition Generelle Hinweise Methoden Anwendungsbereiche
15 15 15 15 16
10. 10.1 10.1.1 10.1.2 10.2
Cut-off, Sensitivität und Spezifität der chromatographischen Methoden Begriffe Cut-off Sensitivität AGSA-empfohlene Cut-off-Konzentrationen
16 16 16 16 17
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11. 11.1 11.2
Blut- / Serumanalytik Blut- / Serumanalytik für die Differentialdiagnostik (A) Blut-/Serum-Analytik für forensische Fragestellungen (C)
18 18 18
12. 12.1 12.1.1 12.1.2 12.1.3 12.2 12.3 12.3.1 12.3.2 12.4
Interpretation der Resultate Stufen der Interpretation Analytische Interpretation Laborfachpersonal Toxikologische Interpretation Laborfachpersonal Medizinische Interpretation Auftraggeber, Laborfachpersonal Faktoren, die die Pharmakokinetik und das Analysenresultat beeinflussen Aussagekraft des Resultats Fragen bei immunchemischem Nachweis Antworten Konsequenzen des Befundes
18 18 18 18 18 19 19 19 19 20
13. Qualitätssicherung in der Suchtstoffanalytik 20 14. 14.1 14.1.1 14.1.2 14.1.3 14.1.4 14.1.5 14.2 14.2.1 14.2.2 14.2.3 14.3 14.3.1
Dokumentation der Resultate und Berichte, Archivierung Analysenauftrag Eindeutige Identifikation des Auftrages Begründung und/oder klinische Angaben Probendaten bei forensischen Untersuchungen Personendaten Gewünschte Untersuchungen Bericht Material Resultat Administrative Daten Archivierung Aufbewahrungsdauer für Daten
20 21 21 21 21 21 21 21 21 21 22 22 22
15. 15.1
Dringlichkeit der Resultate Einteilung der Dringlichkeit
22 22
16. 16.1 16.2 16.3 16.4 16.5
Kosten, Verrechnungen, Analysenliste Allgemeine Bemerkungen Suchtstoffanalytik im klinischen Bereich und in der Differentialdiagnostik (A) Suchtstoffanalytik in der Substitutions- oder Entzugsbehandlung (B) Suchtstoffanalytik für forensische Fragestellungen (C) Suchtstoffanalytik im nichttraditionellen Bereich (D)
23 23 23 23 23 23
17. 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5
Rechtliche Gesichtspunkte, Normen, Datenschutz Generelle Voraussetzungen (vgl. Kapitel 14) Datenschutz Legitimierte Auftraggeber Laboratorien mit Bewilligung für Suchtstoffanalysen Gesetzlich notwendige Anerkennungen und Bewilligungen für Laboratorien
24 24 24 24 24 25
17.6 Vertraulichkeit nicht verlangter positiver Resultate 25 18. Weiterführende Literatur 26
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19. Mitglieder der Arbeitsgruppe 28 20. 20.1 20.2 20.3 20.4 20.5 20.6 20.7 20.8 20.9 20.10 20.11 20.12 20.13
Pharmakokinetik, Nachweisbarkeit Amphetamine und Derivate Barbiturate Benzodiazepine Cannabis Cocain Gamma-hydroxy-buttersäure Ketamin LSD Methadon Methaqualon N-Benzylpiperazin (A2) und Verwandte Opiate Psilocybin
29 29 30 30 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45
21. Angebot an externen Qualitätskontrollprogrammen 46 22. Anbieter externer Qualitätskontrollen 47
Vorwort Die Richtlinien wurden von einer Arbeitsgruppe der SULM erarbeitet, in der Vertreter folgender Institutionen mitwirken: • Bundesamt für Gesundheitswesen (BAG) • Schweizerischer Apothekerverband (SAV) • Schweizerische Gesellschaft für Klinische Chemie (SGKC/SSCC) • Schweizerische Gesellschaft für Rechtsmedizin (SGRM) • Schweizerische Union für Laboratoriumsmedizin (SULM) • Schweizerischer Verband der Diagnostica- und Diagnostica-Geräte-Industrie (SVDI) • Schweizerischer Verband der Leiter medizinisch-analytischer Laboratorien (FAMH) • Universität Bern Die vorliegenden Richtlinien sind als Empfehlungen zu verstehen. Sie haben keinen rechtlich bindenden Charakter. Eine Vereinheitlichung der Behandlung der Suchtstoffanalysen muss aber angestrebt werden. Die Anwendung der Suchtstoffanalytik für die verschiedenen Fragestellungen im therapeutischen und forensischen Bereich sowie an gewissen Arbeitsplätzen kann für Betroffene einschneidende Konsequenzen beruflicher und sozialer Art nach sich ziehen. Es ist daher notwendig, die grösstmögliche Sorgfalt bei der Durchführung der Analytik und der Interpretation der Resultate walten zu lassen. Die Richtlinien unterstützen die Analytischen Laboratorien bei der Einhaltung der geforderten Qualitätssicherung. Die Richtlinien werden periodisch überarbeitet und ergänzt. Weiterhin steht die AGSA den Laboratorien, welche Drogentests durchführen sowie den Schweizerischen Qualitätskontrollzentren (Ringversuchszentren) für Beratungen zur Verfügung.
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1. Umfang der Richtlinien
Individuum
Auftraggeber
Probennahme
Identität, Authentizität, Integrität des Donors bzw. der UP, „Chain of custody“, Fragestellung, Analysenpalette
Probe
Transport
Gefässe, Versandmaterialien, Bruchsicherheit, „Chain of custody“
Labor
Präanalytik
Lagerung, Probenbearbeitung
Analytik
Qualitätskontrolle, Methodik, Sensitivität, Spezifität
Postanalytik
Lagerung, weitere Aufträge, Bestätigung
Qualitätssicherung
Qualitätskontrolle intern, extern,
Interpretation
Cut-off-Werte, Entnahmezeit, Pharmakokinetik
Resultat
Dokumentation
Berichte, Resultatausgabe, Behandlung positiver Resultate, Bestätigung, Empfehlung
Kosten
Verrechnung, Analysenliste, rechtliche Gesichtspunkte
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2. Geltungsbereiche der Richtlinien
A
Suchtstoffanalytik für die Differentialdiagnostik • Klinische Fragestellungen, Intoxikationen
Spitäler mit Notfallstationen
B Suchtstoffanalytik während der Substitutions- und/oder Entzugsbehandlung • Drogensubstitutionsprogramme (Methadon, Heroin etc.)
Psychiatrische Kliniken, Abgabestellen, Rehabilitationsstätten etc.
C
Suchtstoffanalytik für forensische Fragestellungen • Strassenverkehrs- und Gefängniskontrollen etc.
D
Suchtstoffanalytik am Arbeits-/Ausbildungsplatz • Workplace Testing, Personalärztliche Untersuchungen, Militär, Schule
Die Bezeichnungen A, B, C, D werden in den gesamten Richtlinien verwendet.
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3. Probennahme, Transport und Probenbearbeitung („Chain of custody“) Individuum
Zielsetzungen Massnahmen • Identität, Authentizität und Integrität
des Individuums bzw. der Urinprobe müssen gewährleistet sein
• Privatsphäre wahren • Medizinische, chemische und/oder
physikalische Manipulationen (endogene/ exogene Verdünnung, Zusätze, Substitution) der UP erkennen und verhindern
• Identitätskontrolle1 • Temperatur 32-38°C innerhalb von
4 min messen1 (Abnahmestelle) • Konsistenz, Geruch, pH und Farbe
kontrollieren3 • Spülwasser einfärben, Lavabo,
Seife und Desinfektionsmittel ausserhalb der Toilette aufbewahren3
• Sichtkontrolle3 • Instruktion und Beratung der
Uringewinnung durch das Labor1
Urinprobe UP wenn möglich 30 mL oder mehr
• Identität, Authentizität und Integrität der UP müssen gewährleistet sein
• Chemisch und/oder physikalisch bedingte Veränderungen (Zersetzung, Kontamination, Bruch etc.), Manipulationen, Verwechslungen und/oder Verlust der UP erkennen und verhindern
• Gefäss (vom Labor geliefert) mit Sicherheitsverschluss2, dicht, bruchfest; Etikette mit eindeutiger Identifikationsnummer1
• Auftragsformular (einfach, eindeutig): Identifikationsnummer, Name, Vorname, Geburtsdatum, Geschlecht, Entnahmedatum/-zeit
Laboratorium
• Limitierter und kontrollierter Labor-zugang1
• UP-Entgegennahme nur durch autorisierte Personen1
• Farbe1, Konsistenz1, Geruch3, pH, Kreatinin1, spez. Gewicht/Dichte3 und Refraktionsindex3 messen
• Lagerung (unter Verschluss): + 4°C präanalytisch, -20°C postanalytisch
• Aufbewahrungsdauer: für A und B nicht festgelegt, (empfehlenswert 6 Monate), für C und D mindestens 1 Jahr
Analyse
1 obligatorisch für Bereich A – D 2 obligatorisch für Bereiche C und D 3 fakultativ
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4. Störeinflüsse auf die analytisch ermittelten Ergebnisse, UP-Manipulation
Die Einhaltung der wichtigsten präanalytischen Schritte (in Kapitel 3 beschrieben) gewährleistet ein richtiges Verhalten und kann zur Aufdeckung einer gewollten oder ungewollten Beeinflussung führen, die eine Störung eines Testergebnisses zur Folge hat und die Interpretation erschwert (s. Kap. 12. Interpretation). 4.1 Art der Störeinflüsse (s. auch 12.1) 4.1.1 Störungen durch Medikamente • Störungen durch Medikamente, die in therapeutischer Absicht eingenommen wurden (einige
solcher Interferenzen sind aus den Informationen der Reagenzienhersteller nicht ersichtlich, da nicht geprüft, z.B. Neuroleptika, Antidepressiva).
• Physiologische Beeinflussung (in-vivo Störeinflüsse) z.B. exzessive Wasseraufnahme, alimentäre Einflüsse und Medikamente (z.B. Mohnsamen, Multivitaminpräparate).
4.1.2 Manipulative Störung der Urinuntersuchung • Substanzen, die zum Urin gegeben werden und einen oder mehrere Tests beeinflussen
können. • Substanzen, die das nachzuweisende Suchtmittel verändern, wodurch auch der Nachweis im
Bestätigungsverfahren verunmöglicht wird. • Austausch des Urins gegen andere suchtmittelfreie Urine, käufliche Urine oder andere gefärbte
Flüssigkeiten. 4.2 Störeinflüsse und deren Erkennung
Störeinflüsse Prüfung im Labor
Verdünnung : Trinken, Diuretika, Flüssigkeitszugabe Kreatinin/Dichte, Farbe
Bleichlösungen (WC-Reiniger) mit Hypochlorit pH, Check*, Geruch, Farbe
Flüssigseife Check*, Schaum
Aldehyde resp. Glutaraldehyd Check* und Streifentests**
Starke Säuren und Basen pH, Check*
Nitrite NO2- auf Streifentests**
Ascorbat pH, Check*
Medikamente und Vitamine Chromatographie
Chromate Farbtest, Streifentests**
Peroxide + Peroxidase (Stealth) Check*, Streifentests**
Vitamine (Multivitaminpräparate) Chromatographie
Sonstige (Visine, Maggi, usw.) Chromatographie und andere (Detailliste siehe Literatur) * Check = Prüfmethode speziell für das jeweilige Analysenverfahren z.B. "Sample Check" ** Teststreifen z.B. Adultacheck 4 (pH, NO2
-, Kreatinin, Glutaraldehyd)
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4.3 Definitionen gemäss SAMHSA Ein Urin gilt als verdünnt, wenn: Kreatinin <1.8 mmol/L (20 mg/dL), aber >0.4 mmol/L (4.52 mg/dL) Europa: <2 mmol/L (22.6 mg/dL), aber >0.4 mmol/L (4.52 mg/dL) Spez. Gewicht <1.003 kg/L, aber >1.001 kg/L Keine Urinmatrix, substituiert, wenn: Kreatinin <0.4 mmol/L (4.52 mg/dL) Spez. Gewicht <1.001 kg/L Ein Urin gilt als manipuliert, wenn: • die Nitrit-Konzentration >500 mg/L ist • der pH Wert <3 oder >11 ist • exogene Stoffe nachweisbar sind, die zu Störungen führen (siehe 4.2) • endogene Stoffe in nicht-physiologischen Konzentrationen nachweisbar sind
5. Probenmaterialien
Anwendungsbereich Probenmaterial
A B C D
Urin X X X X
Serum, Plasma X X X X
Vollblut X - X -
Schweiss - X X X
Post-mortem Blut X - X -
Speichel X X X X
Mageninhalt X - X -
Punktate und Sekrete X - X -
Dialysat X - - -
Gewebeproben - - X -
Haare - X X X
Stoffproben X - X X
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6. Einsatz von Schnelltests: Nichtinstrumentelle Immuno- assays für den Suchtstoffnachweis im Urin
6.1 Definition, Charakteristika "Schnelltests" für den Suchtstoffnachweis im Urin sind nichtinstrumentelle und nicht für Serienuntersuchungen geeignete Immunoassays (siehe Kapitel 7), die auch ausserhalb des Labors ("on-site") rasch (5 - 10 min) einen Ja/Nein-Entscheid ermöglichen. Eine Aufarbeitung des Urins ist meist nicht notwendig. 6.2 Generelle Hinweise • Nichtinstrumentelle Immunoassays haben wie die instrumentellen Immunoassays nur Hinweis-
und nicht Beweischarakter. Auf diese Tatsache wird in allen Gebrauchsanweisungen der Hersteller hingewiesen, was aber von vielen Anwendern nicht oder kaum beachtet wird.
• Trotz der Einfachheit und Geräteunabhängigkeit sollten die nichtinstrumentellen Immunoassays nur von geschultem Personal, das auch die Resultate und allfällige Störungen zu interpretieren weiss, durchgeführt werden.
• Im Falle eines positiven Resultates darf die Urinprobe nicht verworfen, sondern muss für eine allfällige Bestätigungsanalyse aufbewahrt werden (Regelung siehe Kapitel 9).
• Die meisten dieser Assays enthalten ein Testfeld, das eine Störung der Reaktionsfolge anzeigt. Trotzdem sind Störungen möglich, die nicht mit internen Kontrollen angezeigt werden.
6.3 Anwendungsbereiche A: Vor allem in Notfallstationen, wobei aber instrumentelle Immunoassays auf gemäss AGSA-
Richtlinien kalibrierten Geräten vorzuziehen sind. Je nach Auftrag sind Differential- und Bestätigungsanalysen notwendig. Es ist zu beachten, dass qualitative Ergebnisse zu falschen Differentialdiagnosen führen können und eine Quantifizierung zusätzlich nötig ist.
B: Vor allem in Arztpraxen und Apotheken zur Überprüfung von Patientenaussagen oder Compliance-Monitoring (Methadon). Empfehlenswert ist eine Durchführung des Schnelltests in Anwesenheit des Patienten. Ein Resultat, das vom Patienten bestritten wird, muss mit einer Methode, die auf einem anderen Analysenprinzip beruht, verifiziert werden.
C: Nichtinstrumentelle Immunoassays sind allgemein im forensischen Auftragsbereich nicht zu empfehlen. Bei Anwendung durch die Polizei, z.B. im Rahmen von Strassenverkehrskontrollen, sind die unter Punkt 6.2 "Generelle Hinweise" aufgeführten Empfehlungen unbedingt zu beachten.
D: Nichtinstrumentelle Immunoassays sind nur in Ausnahmefällen einzusetzen. Instrumentelle Immunoassays auf gemäss AGSA-Richtlinien kalibrierten Geräten sind vorzuziehen. Im Falle von Urinkontrollen am Arbeitsplatz (Workplace-Testing) sind positive Befunde zu bestätigen.
7. Immunchemische Analysensysteme Unter diesem Begriff sind alle Varianten von analytischen Systemen zu verstehen, die eine Antigen-Antikörperreaktion beinhalten, unabhängig vom jeweiligen Detektionssystem. 7.1 Einzelstoffanalysen (E) Die Immunoassays auf Einzelstoffe sind auf die Erfassung eines Stoffes und/oder seiner Metaboliten ausgerichtet. Beispiele für Einzelstoffanalysen sind: Cannabis (THC-Carbonsäure), Cocain (Benzoylecgonin), 2-Ethyliden-1.5-Dimethyl-3.3-Diphenylpyrrolidin (EDDP), LSD, Methadon, Methaqualon, 6-Monoacetylmorphin (6-MAM).
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7.1.1 Anwendungsgebiete
Klasse A B C D
Cannabis (THC-Carbonsäure) X X X2 X
Cocain (Benzoylecgonin) X X X2 X
LSD X - X2 X
Methadon X1 X1 X2 -
EDDP X1 X1 X2 X
Methaqualon X X X2 X
E
6-Monoacetylmorphin (6-MAM) X X X2 - 1 Negative Resultate sind nicht immer aussagekräftig, da die meisten Assays nur Methadon selbst und nicht den Hauptmetaboliten EDDP nachweisen. EDDP allein im Urin kann durch schnelle Metabolisierung (fast metabolizers) oder durch Enzyminduktion der metabolisierenden Enzyme (Interaktion mit z.B. Rifampizin, Carbamazepin, Phenytoin, u.a.) bedingt sein. In diesen Situationen ist die Bestimmung des EDDPs hilfreich. 2 nur als Screeningtest anwendbar X = richtiges Anwendungsgebiet 7.2 Stoffgruppenanalysen (G) Stoffgruppenanalysen mittels Immunoassays sind Analysensysteme, die eine Reihe (jedoch nicht alle) strukturverwandter Stoffe in einem Analysendurchgang erfassen. Die Antikörper reagieren mit einer mehr oder weniger grossen Anzahl strukturverwandter Stoffe oder Metaboliten (siehe Kapitel 8). Die Aussage der Resultate ist in jedem Fall nur qualitativ (eine bis mehrere mit dem Antikörper reagierende Substanzen sind nachweisbar oder nicht). Die Kalibration der Stoffklassentestsysteme kann je nach Hersteller durch verschiedene Standardsubstanzen erfolgen, was zu unterschiedlicher Aussagekraft der Resultate führt. Beispiele solcher Stoffgruppenanalysen: Methoden zum Nachweis auf Benzodiazepine, Opiate, Amphetamine, Barbiturate, trizyklische Antidepressiva. Je nach Methode dürfen Urine, die hohe Konzentrationen aufweisen (>Messbereich) nicht verdünnt werden. Es besteht ein Zusammenhang zwischen Affinität zum Antikörper und der Konzentration der Substanz. 7.2.1 Anwendungsgebiete
Klasse A B C D
Amphetamine X1,2 X2 X3 X2
Barbiturate X1,2 X2 X3 X2
Benzodiazepine X1,2 X2 X3 X2
Opiate X1 X X3 X
G
Trizyklische Antidepressiva X1,2 - X3 - 1 Probleme aufgrund unterschiedlicher Reaktivität der Antikörper mit einzelnen Vertretern innerhalb einer Stoffklasse. Quantitative Angaben sind deshalb nicht möglich. 2 Negative Resultate müssen nicht immer aussagekräftig sein, weil je nach Methode einzelne Vertreter der Stoffklasse oder deren Metaboliten nicht reagieren. Dies gilt in bezug auf die Metaboliten eines Stoffes auch bei Einzeltests (z.B. Methadon, trizyklische Antidepressiva). 3 nur als Screeningtest anwendbar. X = Richtiges Anwendungsgebiet.
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7.3 Verlaufsuntersuchungen Soll gemäss Auftrag die Ausscheidung eines bestimmten Suchtmittels überwacht werden, so kann dies nur durch den Vergleich der Kreatininquotienten erfolgen. Die Kreatininquotienten der einzelnen Suchtmittel werden folgendermassen berechnet:
Konzentration des Suchtstoffes im Urin (µg/L) Suchtstoff (µg)
Konzentration des Kreatinins im gleichen Urin (mmol/L) =
Kreatinin (mmol)
Dieser Vergleich kann einen zwischenzeitlichen Konsum (Wert Probe 1 → Konsum → Wert Probe 2) beweisen oder die Eliminationsrate eines einmaligen Konsums darstellen. 7.4 Kommentar In jedem Fall ist eine chromatographische Testmethode aussagekräftiger als die meisten Immunoassays. Letztere sind aber die Methoden der Wahl für schnelle Resultate, da chromatographische Verfahren nur mit grossem Aufwand betrieben werden können. Die Anwendung der immunchemischen Gruppentests ist dann indiziert, wenn schnell ein Hinweis über eine mögliche Einnahme von Stoffen einer Stoffklasse (die viele Vertreter umfassen kann) verlangt wird und für Serienuntersuchungen. Zu beachten bleibt die Möglichkeit von falsch positiven und falsch negativen Ergebnissen. Teilweise ist die Sensitivität der Immunoassays besser als die der chromatographischen Verfahren. Weil die Immunoassays keine quantitativen Aussagen erlauben (ausser Einzelteste), müssen Resultate je nach Anwendung interpretiert und allenfalls zusätzliche Messungen angeordnet werden (Kapitel 12).
8. Entscheidungsgrenzen, Sensitivität und Spezifität der immunchemischen Analysensysteme
8.1 Begriffe 8.1.1 Entscheidungsgrenze („Cut-off“) Unter „Cut-off“ verstehen wir die Entscheidungsgrenze (ja/nein), bei der ein Resultat als positiv oder negativ interpretiert wird. Dieser Wert bezieht sich bei Gruppentests auf die Substanz, die zur Kalibrierung des Prüfverfahrens verwendet worden ist. Die Methoden zur Ermittlung dieser Entscheidungsgrenze sind verschieden: 1. Sensitivitätsgrenze eines Verfahrens (wichtig für forensische Zwecke) 2. Ermittlung der Grenze, bei der 95% der Resultate nach Einnahme bestimmter Dosen eines
Stoffes (z.B. therapeutische Dosis) nach einer gewählten Zeit (1 Tag, 2 Tage) noch positiv gefunden werden (früheres Verfahren der NIDA/SAMHSA)
3. Erfahrungswerte aus den unter 2) ermittelten Grenzen (NIDA heute) 4. Übernahme der unter 3) festgelegten Werte und Ergänzung der nicht festgelegten Grenzen
durch Erfahrungswerte In diesen Empfehlungen werden die Varianten 1) und 4) verwendet 8.1.2 Nachweisgrenze / Sensitivität Bei den meisten kommerziell erhältlichen Prüfverfahren wird die analytische Sensitivität folgendermassen definiert: Tiefstes Resultat einer Methode, das mit 95-%iger Wahrscheinlichkeit (2s-Vertrauensbereich) von Null unterschieden werden kann. Ermittlung der Streuung der Resultate von Null-Kalibratoren in der gesuchten Matrix in Serienbestimmungen (2 verschiedene Tage, n = 20). Unter gleichen Bedingungen werden verschiedene niedere Konzentrationen analysiert, bis der Wert gefunden ist, für den der 2s-Vertrauensbereich gilt.
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Neuere Erkenntnisse zeigen, dass bei Prüfung von echten Proben mit verschiedenen Konzentrationen des Analyten die Sensitivität als die niedrigste noch quantifizierbare Menge definiert werden kann (Nachweisgrenze). Die globale Aussagekraft des Prüfverfahrens bezieht sich auf verschiedene Konzentrationen des Analyten (Sensitivität). 8.1.3 Spezifität Stoffgruppenteste können nicht auf Einzelstoffe spezifisch sein. Je nach Stoffgruppe ist eine stoffgruppenspezifische Reaktion erwünscht. Eine Ausnahme ist z.B. die Suche auf tri- und tetrazyklische Antidepressiva. Die meisten Immunoassays auf trizyklische Antidepressiva erfassen die wirkungsverwandten Stoffe (tetrazyklische Antidepressiva) nicht, obwohl dies aus toxikologischer Sicht wünschenswert wäre. Je nach Technologie können strukturähnliche Stoffe erfasst werden, die dann ein positives Ergebnis vortäuschen. 8.2 AGSA-empfohlene Cut-off-Konzentration (µg/L) für instrumentelle immunchemische Verfahren für Urine ohne vorgängige Hydrolyse
Einzelstoffe A B C D*
E Cannabis (THC-Carbonsäure) S 50 X 50
Cocain oder Cocain- Metabolit (Benzoylecgonin) S 300 X 300
LSD S 0.5 X -
Methadon S 300 X -
EDDP S 100 X -
Methaqualon S 300 X -
6-Monoacetylmorphin (6-MAM) S 10 X -
Stoffgruppe, Stoff A B C D*
Amphetamine S 500 X 1000
Barbiturate S 200 X -
Benzodiazepine S 100 X - G
Opiate S 300 X 2000*)
S = Sensitivitätsgrenze X = keine Empfehlung D*= Cut-off-Konzentration gemäss NIDA / SAMHSA *) = Neueste Empfehlung SAMHSA Bemerkung: Für nichtinstrumentelle Immunoassays können keine Cut-off-Konzentrationen empfohlen werden, weil diese von den Herstellern festgelegt und unveränderlich sind. Die Bestimmung der trizyklischen Antidepressiva im Urin fällt unter diese Kategorie von Analysenmethoden. Eine Hydrolyse des Urins vor der Analytik erhöht die Konzentration nichtgebundener Stoffe, z.B. freies Morphin, Benzodiazepine.
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9. Chromatographische Bestimmungsmethoden (Bestätigungsanalytik)
9.1 Definition Bei Bestätigungsanalysen in der Suchtstoffanalytik handelt es sich um chromatographische Methoden, meist mit spektroskopischer Detektion zur Bestimmung eines oder mehrerer Einzelstoffe, die zum Zweck der zweitmethodischen Absicherung eines immunchemischen Resultates durchgeführt werden. 9.2 Generelle Hinweise Bestätigungsanalysen müssen überall dort eingesetzt werden, wo ein immunchemisches Prüfverfahren nicht spezifisch genug ist, und wo aufgrund des Befundes Konsequenzen für den Betroffenen zu erwarten sind. Es muss zwingend eine zweite, auf einem anderen Prinzip beruhende Methode zur Bestätigung eines Screening-Resultats eingesetzt werden. Die Verwendung eines anderen Immunchemischen Prüfverfahrens zur Bestätigung ist nicht zulässig. 9.3 Methoden Es sind die folgenden Methoden geeignet: • Gaschromatographie mit massenspezifischer Detektion
(alle Parameter) (GC-MS)
• Gaschromatographie mit Stickstoff-Phosphor Detektion (Opiate, Cocain-Metaboliten, Amphetamine) (GC-NPD)
• Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC)• Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Dioden Array Detektion
(Amphetamine und Designerdrogen, Opiate etc.) (HPLC-DAD)
• Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit elektrochemischer Detektion (Opiate) (HPLC-ECD)
• Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit massenspezifischer Detektion (HPLC-MS)• Instrumentelle Dünnschichtchromatographie mit Densitometrie
(Opiate, Cocain und Metaboliten, THC-Carbonsäure etc.) (DC)
Die Gaschromatographie mit massenspezifischer Detektion ist die etablierte Methode zur Bestätigungsanalyse. Sie liefert bei richtiger Anwendung bezüglich Sensitivität und Spezifität die sichersten Resultate. Praktisch alle Suchtstoffe werden in der GC-MS als Derivate analysiert. Mit dem Einsatz von deuterierten internen Standards können bei dieser Analysenmethode auch variable Extraktionsausbeuten bei Bestimmungen weitgehend kompensiert werden. Die heute zur Verfügung stehenden Referenzspektren-Bibliotheken erleichtern die Auswertung in grossem Masse. Die Methode darf aber nur von entsprechend geschultem Personal angewendet werden, da sonst sehr schnell Fehlinterpretationen auftreten können. Die HPLC liefert gerade bei den Amphetaminen und Designerdrogen eine gute Alternative zur GC-MS-Bestätigung, da hier die Suchtstoffe ohne Derivatisierung inklusive ihrer Metaboliten erfasst werden können. Mit dem Diodenarray und der LC-MS stehen Detektionssysteme zur Verfügung, die eine verbesserte Sicherheit in der Peak-Identifikation liefern. Die instrumentelle Dünnschichtchromatographie ist im Vergleich zu den anderen Methoden billiger und schneller. Dabei werden die Suchtstoffe in der Regel nach prächromatographischer Derivatisierung analysiert. Die erhaltenen UV-Spektren sind allerdings nur gruppenspezifisch.
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9.4 Anwendungsbereiche A: Je nach Auftrag sind Differential- und Bestätigungsanalysen notwendig. B: Bestätigungsanalysen sind nur dann notwendig, wenn das immunchemische Resultat vom Patienten bestritten wird. C: Bestätigungsanalysen sind bei allen positiven Immunotests notwendig. Je nach Fall sind auch negative Immunoassayresultate zu bestätigen (z.B. Urinproben von Drogenkurieren). D: Positive Befunde müssen immer bestätigt werden.
10. Cut-off, Sensitivität und Spezifität der chromatographi-schen Methoden
10.1 Begriffe 10.1.1 Cut-off Analog zu den Immunoassays wird unter dem Cut-off die Entscheidungsgrenze darüber verstanden, ob ein Resultat als positiv oder negativ zu interpretieren ist. Die Cut-off-Konzentrationen der Methoden der Bestätigungsanalytik unterscheiden sich in der Regel von denjenigen der Immunoassays. Sie beziehen sich immer auf Einzelstoffe. 10.1.2 Sensitivität Unter der Sensitivität wird die Nachweisgrenze einer Methode verstanden. Diese Nachweisgrenze ist abhängig • vom gesuchten Analyten • von der verwendeten Analysenmethode • von der durchgeführten Extraktion • von den allfälligen Matrixeffekten In der Regel sollte die Sensitivität der Bestätigungsmethode grösser als die des Screeningtests sein. 10.1.3 Spezifität Unter der Spezifität einer Prüfmethode wird die Fähigkeit verstanden, nur die Substanz oder Substanzgruppe zu erfassen, die sie vorgibt, zu messen. Die Spezifität der Bestätigungsanalyse sollte besser sein als diejenige der Voruntersuchung. 10.1.4 Richtigkeit Unter Richtigkeit eines Resultats wird die Übereinstimmung mit dem wahren Wert verstanden. Sie wird durch die systematischen Fehler eingeschränkt. Die Richtigkeit der Resultate der hier aufgeführten chromatographischen Methoden wird beeinflusst durch • die Qualität der Extraktion • die Wahl der stationären Phasen (Säulen, Dünnschichtplatten) • die Kalibrierung der Geräte • die Wahl des Derivatisierungsmittels • die biologische Matrix • die Qualität der verwendeten Referenzspektren-Bibliothek • die Interpretation
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10.2 AGSA-empfohlene Cut-off-Konzentrationen
Suchtstoffgruppe Einzelstoff GC-MS Cut-off-Konzentration (µg/L)
Amphetamine Amphetamin Methamphetamin
5001 5003
Barbiturate Butalbital Pentobarbital Secobarbital Phenobarbital
2002 2002 2002 200
Cocain Benzoylecgonin 1501
Opiate Morphin Codein
3001 3001
Cannabis THC-Carbonsäure 151 1 Empfehlung der SAMHSA (NIDA) 2 Empfehlung des DOD 3 wird nur angegeben, wenn die Amphetaminkonzentration > 200 µg/L Für Benzodiazepine, Methadon, Methaqualon, LSD, GHB, Ketamin, N-Benzylpiperazin und Verwandte, und Psilocybin werden keine Cut-off-Konzentrationen gesetzt.
11. Blut- / Serumanalytik 11.1 Blut- / Serumanalytik für die Differentialdiagnostik (A) Immunologische Differenzialanalyse für die Bestimmung von Suchtstoffen in Blut, Serum und Plasma1
Stoffe, Stoffgruppen
Probenmaterial im Originalverfahren
Proben-material Probenvorbereitung Test-
resultate Cut-off2 µg/L
Barbiturate Serum Serum oder Plasma
keine (nur bei Vollblut notwendig) pos/neg 200 - 300 (je
nach Test)
Benzodiazepine Serum Serum oder Plasma
keine (nur bei Vollblut notwendig) pos/neg 15 - 300
Trizyklische Antidepressiva Serum Serum oder
Plasma keine (nur bei Vollblut notwendig) pos/neg 300
Opiate Urin Serum oder Plasma nötig pos/neg Sensitivitäts-
grenze Cocain (Benzoylecgonin) Urin Serum oder
Plasma nötig pos/neg Sensitivitäts-grenze
THC-Metabolit (THC-Carbonsäure) Urin Serum oder
Plasma nötig pos/neg Sensitivitäts-grenze
Methadon Urin Serum oder Plasma
keine (abhängig vom Hersteller)
pos/neg oder µg/L
Sensitivitäts-grenze
Amphetamine Urin Serum oder Plasma nötig pos/neg Sensitivitäts-
grenze
Methaqualon Urin Serum oder Plasma nötig pos/neg Sensitivitäts-
grenze 1 Plasma: (Li-, Ammonium-, Natriumheparinatplasma) 2 (Methoden vom Hersteller abhängig) Die meisten Hersteller von Reagenzien zur Bestimmung von Suchtstoffen offerieren auch Reagenzien für den Nachweis von Barbituraten, Benzodiazepinen und trizyklischen Antidepressiva in Serum/Plasma. Die anderen Stoffe oder Stoffgruppen können nach spezieller Probenvorbereitung mittels der Urinbestimmungsmethoden nachgewiesen werden.
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Die Probleme, welche im Kapitel 8 für die immunologischen Nachweismethoden diskutiert werden, gelten auch für die meisten Serum-/Plasma-Bestimmungen (von Hersteller zu Hersteller verschiedene Kreuzreaktivität der Antikörper in den Gruppentesten, verschiedene Kalibrationssubstanzen). Die Ergebnisse geben nur einen Hinweis und erlauben keine Konzentrationsbestimmungen. Dies kann zu Verwirrung führen, wenn der gefundene Stoff, z.B. in tiefen therapeutischen Mengen, schon ein positives Ergebnis gibt und somit nicht als Intoxikationsursache gelten kann. 11.2 Blut-/Serum-Analytik für forensische Fragestellungen (C) Bei forensischen Fragestellungen genügt eine Suchtstoffanalyse im Urin in der Regel nicht. Um z.B. bei Strassenverkehrs- oder sonstigen Delikten die aktuelle Beeinträchtigung der betroffenen Personen, bzw. bei Todesfällen die Todesursache abklären zu können, muss im Anschluss an die qualitative Urinanalyse eine quantitative Bestimmung der Suchtstoffe im Blut/Serum erfolgen. Dafür können folgende Methoden empfohlen werden: Opiate GC-MS, HPLC-EC, HPLC-DAD oder HPLC-MS Cocain und Metabolite GC-MS, GC-NPD, HPLC-MS THC und THC-Metabolite GC-MS, HPLC-MS Methadon GC-MS, GC-NPD, HPLC-DAD, HPLC-MS Amphetamine und Designer Drogen GC-MS, HPLC-DAD, HPLC-MS Benzodiazepine GC-MS, GC-ECD, HPLC-DAD, HPLC-MS Barbiturate GC-MS, GC-NPD, HPLC-DAD Methaqualon GC-MS, GC-NPD, HPLC-DAD Bei der GC-MS- und HPLC-MS-Analytik wird die Benutzung deuterierter interner Standards empfohlen. Immunchemische Verfahren dürfen für Blutproben (in der Regel nach spezieller Probenvorbereitung) bei forensischen Fragestellungen nur zur Orientierung, nicht aber zur Quantifizierung durchgeführt werden. Dabei können keine Cut-off-Konzentrationen empfohlen werden.
12. Interpretation der Resultate 12.1 Stufen der Interpretation 12.1.1 Analytische Interpretation (Laborfachpersonal) • Verifizierung und Interpretation der Resultate unter allfälliger Berücksichtigung von
präanalytischen Begebenheiten, „chain of custody“-Belegen, Qualitätssicherungs-Daten, Ausreisser und Methodenspezifikationen (Sensitivität, Spezifität, Cut-off, Kreuzreaktivität etc.)
12.1.2 Toxikologische Interpretation (Laborfachpersonal) • Unter allfälliger Berücksichtigung von Dosis, Konsumhäufigkeit, Applikationsweg, Interaktionen,
interindividueller Variabilität, Toleranz, Pharmakokinetik, Pharmakogenetik 12.1.3 Medizinische Interpretation (Auftraggeber, Laborfachpersonal) • Berücksichtigung der Krankengeschichte des Individuums, z.B. existierende Krankheiten
(Organfunktion, Enzymmangel, Stoffwechselstörungen, Alter) • Zeichen eines Suchtmitteleinflusses zum Zeitpunkt der UP-Abgabe • Ärztliche Verschreibung? Selbstmedikation? Nahrungsmittel? • Plausibilitätskontrolle
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12.2 Faktoren, die die Pharmakokinetik und das Analysenresultat beeinflussen
12.3 Aussagekraft des Resultats 12.3.1 Fragen bei immunchemischem Nachweis Bei negativem Resultat: • Liegt bis jetzt kein Konsum vor? • Liegt kein aktueller, aber ein gelegentlicher Konsum vor? • Konsumverzicht wegen angekündigter Probennahme? • UP-Manipulation? Bei positivem Resultat: • Bestätigung mittels physikalisch-chemischer Methoden? • Chronischer oder gelegentlicher Konsum? • Passivinhalation? (Cannabis, Opiate, Cocain)? • Kreuzreaktionen mit Medikamenten und Nahrungsmitteln? 12.3.2 Antworten Immunchemischer Nachweis negativ: Mit den benutzten Tests sind keine Suchtstoffe und/oder deren Metaboliten nachweisbar: • Das Individuum konsumiert keine mit diesem Test detektierbaren Suchtstoffe. • Das Individuum konsumiert möglicherweise Suchtstoffe, die aber nicht nachweisbar sind.
Gründe: o Probenverwechslung o Zu niedrige Konzentration o Zu niedrige Konsumfrequenz o Falscher Zeitpunkt der Probennahme o UP-Manipulation o Zu wenig empfindlicher bzw. falscher Test, fehlerhafte Analytik o Falsche Untersuchung angefordert
Dosierung körperliche Aktivität
Applikationsart/-ort
Konsumhäufigkeit/-dauer
ToleranzZeitpunkt der UP-Entnahme
UP-Manipulation
Alter,Geschlecht, Gewicht, RasseOrganfunktion Blutzirkulation,
Urinfluss, pHHormon- und Immunstatus Biorhythmus
Genetische Variabilität,Metabolismus
Nahrung, Diät
Medikamente,Interaktionen
Analytische Methode
ResultatDosierung körperliche Aktivität
Applikationsart/-ort
Konsumhäufigkeit/-dauer
ToleranzZeitpunkt der UP-Entnahme
UP-Manipulation
Alter,Geschlecht, Gewicht, RasseOrganfunktion Blutzirkulation,
Urinfluss, pHHormon- und Immunstatus Biorhythmus
Genetische Variabilität,Metabolismus
Nahrung, Diät
Medikamente,Interaktionen
Analytische Methode
Resultat
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Immunchemischer Nachweis positiv: • Hinweis auf Vorliegen von Suchtstoffen und/oder deren Metaboliten in Mengen über der Cut-
off-Konzentration. Beweisend ist ausschliesslich eine Bestätigungsanalyse. • Keine Rückschlüsse möglich bezüglich des physischen und psychischen Zustandes und
Verhaltens zum Zeitpunkt der Probennahme. Bestätigungsanalyse positiv: • Beweis für mindestens einmaligen Suchtstoff-Konsum. • Beweis für chronischen Suchtstoff-Konsum nur im Falle eines Langzeit-Monitorings möglich
(Mehrfach-Probennahme bzw. wiederholt positives Resultat, klinische und soziale Fakten berücksichtigen).
12.4 Konsequenzen des Befundes Befunde von Suchtmittelanalysen können juristische, ökonomische, soziale, medizinische und/oder ethische Folgen haben. Jedes untersuchte Individuum hat Anrecht auf eine korrekte Untersuchung: • Die Qualität der Analytik und die Sicherheit des Resultates sind nicht nur im forensischen,
sondern auch im sozio-medizinischen Bereich unerlässlich. • Kritische Interpretation des Resultates durch Labor, Qualitätssicherung einbeziehen. • Kritische Interpretation des Resultats durch Auftraggeber (siehe Punkt 12.1.3).
13. Qualitätssicherung in der Suchtstoffanalytik
A B C D
Interne und externe Qualitätskontrolle X X X X
Behandlung des Prüflabors gemäss Konzept QUALAB, Eidg. Analysenliste, KVG, KVV und KLV X X - (X)
In jedem Fall Bestätigungsanalytik positiver Proben - - X X
Je nach Anforderung Bestätigungsanalytik (v.a. bei positiven Proben) X X - -
Interne und externe Qualitätskontrollen müssen mit anerkanntem Referenzmaterial bekannter biologischer Matrix durchgeführt werden. Im Falle eines Methodenvergleichs sollten die Probenwerte möglichst nahe bei der Cut-off-Konzentration liegen. Das Analysenspektrum muss durch externe Qualitätskontrollen abgedeckt werden (Materialien siehe Anhang 3). Für die Qualitätssicherung im Laboratorium sind die Kriterien zum Betreiben eines medizinisch-analytischen Laboratoriums empfohlen (KBMAL). Für die obligatorischen externen Qualitätskontrollen (Ringversuche) werden gemäss QUALAB, folgende Cut-off-Vorschläge der AGSA als Entscheidungsgrenzen empfohlen : Cannabis 50µg/L (bezogen auf THC-Carbonsäure) Cocain (Metabolit) 200µg/L (bezogen auf Benzoylecgonin) Barbiturate 300µg/L (bezogen auf Secobarbital) Benzodiazepine 100µg/L (bezogen auf Nordiazepam) Amphetamine 1000µg/L (bezogen auf Amphetamin oder Metamphethamin) Opiate 300µg/L (bezogen auf Morphin) Methadon 300µg/L (bezogen auf Methadon)
14. Dokumentation der Resultate und Berichte, Archivierung Die Dokumentation dient der Information unter Einhaltung der Sicherheit und Vertraulichkeit in der Garantie-Kette («chain of custody»). Elektronische Datenträger sind für Information und Archivierung dem Papier gleichwertig.
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14.1 Analysenauftrag Der Analysenauftrag wird mit dem vom Laboratorium zur Verfügung gestellten Formular erteilt, aus dem die durchzuführenden Analysen klar hervorgehen sollen. Der Auftrag muss folgende Angaben enthalten: 14.1.1 Eindeutige Identifikation des Auftrages1 • Name des Auftraggebers2 • Datum des Auftrages1 oder des Auftragseingangs • Visum des Auftraggebers1 14.1.2 Begründung und/oder klinische Angaben2 • Vergiftung • Substitution- oder Entzugsbehandlung • Forensisch (z.B. Strassenverkehr) • Überwachung am Arbeitsplatz, personalärztliche Untersuchung • Physiologische Faktoren (z.B. Schwangerschaft, Leber- oder Nierenleiden) • Biologische Individualität (z.B. N-Acetyltransferase) • Verordnete und/oder konsumierte Suchtstoffe, Medikamente oder andere relevante
Substanzen • Andere klinische Angaben (z.B. klinischer Zustand, Dialyse, Allergien) 14.1.3 Probendaten2 (bei forensischen Untersuchungen1) • Datum und Uhrzeit der Probennahme (Asservierung) • Probenmaterial • Art der Probe (Spot, Sammelurin) • Besondere Massnahmen (Notfall) 14.1.4 Personendaten1 • Eindeutige Identifikation (Name, Vorname, Geburtsdatum oder Code1) • Geschlecht2 • Gewicht2 • Adresse oder Lokalisation2 • Probenidentifikation beim Auftraggeber2 14.1.5 Gewünschte Untersuchungen1 • Korrekte Angabe der zu analysierenden Stoffe, Stoffgruppe1 • Zusätzliche Angaben wie z.B. Bestätigungsanalytik2 1 obligatorische Angabe 2 fakultative Angabe 14.2 Bericht Der Eingang nichtkonformer Aufträge ist auf dem Bericht angemessen zu dokumentieren. 14.2.1 Material1 • Art des Probenmaterials1 • Beschreibung des Materials vor und nach der Analyse2 14.2.2 Resultat1 Nachweis mit immunchemischen Methoden: • Name des Einzelstoffes oder der Stoffgruppe1 • Interpretation1 • Name des Referenzstoffes2 • Cut-off für den Referenzstoff2 • Messwert2 • Angabe der gesuchten, jedoch nicht gefundenen Substanzen1 • Angabe der nachgewiesenen, jedoch nicht im Auftrag aufgeführten Substanzen2
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Bestätigungsanalysen (chromatographische Methoden): • Name der gefundenen Einzelstoffe1 • Messwert2 • Nachweisgrenzen2, Cut-off2 • Angaben zur Messunsicherheit2 • Befund (siehe Kapitel 12)2 • Angabe der nachgewiesenen, jedoch nicht im Auftrag aufgeführten Substanzen2 14.2.3 Administrative Daten1 • Datum der Probennahme und/oder des Auftragseingangs1 • Datum des Berichtes (Übermittlungsdatum)1 • Datum der Analyse2 • Visum der für die Freigabe des Berichts (auch elektronisch) verantwortlichen Person1 • Übermittlungsart (z.B. Telefon, Fax)2 • Vermerk betreffend Kopien1 • Vermerk betreffend Fakturierung2 • Laboradresse (Adresse für Rückfragen)1 1 obligatorische Angabe 2 fakultative Angabe 14.3 Archivierung Sämtliche unter 14.1 und 14.2 aufgeführten Daten müssen vom Auftraggeber (14.1) und vom Labor (14.2) archiviert werden. Die Daten (Aufträge, Auszüge des Qualitätshandbuches, Messprotokolle, Qualitätskontrollen, Kalibrierungen, Berichte) werden so archiviert, dass es jederzeit möglich ist, eine Kopie eines Analysenberichtes anzufertigen. Elektronische Datenträger (z.B. CD-ROM oder magnetische Datenträger) sind den klassischen Archiven (Papier) vorzuziehen. 14.3.1 Aufbewahrungsdauer für Daten Daten mit ausschliesslich klinischem Charakter sind mindestens 5 Jahre aufzubewahren (wenn nicht anders angeordnet). Daten mit forensischem Charakter sind mindestens 10 Jahre aufzubewahren, falls keine ausdrücklichen Direktiven einer amtlichen Stelle für eine vorzeitige Vernichtung oder Anonymisierung der Akten bestehen. Im Übrigen gelten die Angaben der KBMAL, der QUALAB und des Datenschutzes.
15. Dringlichkeit der Resultate 15.1 Einteilung der Dringlichkeit Die Dringlichkeit wurde in drei Stufen aufgeteilt:
Stufe Aktion A B C D
I : Resultat sollte nach maximal 3 Stunden vorliegen X - - -
II : Resultat sollte nach maximal 24 Stunden vorliegen X - X -
III : Resultat sollte innerhalb weniger Tage vorliegen - X X X
Beispiele I: Spitäler mit Notfallaufnahmestationen. Bei Vergiftungsfällen ist es wichtig, ohne Zeitverlust die toxischen Substanzen nachzuweisen (Notfallsituation). III: Für Therapeuten und Patienten in Substitutionsprogrammen ist es wichtig, dass innert nützlicher Frist ein allfälliger Begleitkonsum nachgewiesen oder ausgeschlossen werden kann.
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16. Kosten, Verrechnungen, Analysenliste 16.1 Allgemeine Bemerkungen Generell soll bei der Abrechnung von Suchtmittelanalysen die Tarifierung der eidgenössischen Analysenliste (Herausgeber Eidg. Dep. des Inneren 1994) zur Anwendung kommen. Dieser Tarif basiert auf CAP-Angaben sowie einer ausgedehnten Untersuchung in öffentlichen und privaten Laboratorien der Schweiz. Er ist somit für unsere Verhältnisse repräsentativ. 16.2 Suchtstoffanalytik im klinischen Bereich und in der Differentialdiagnostik (A) Sofern der Kostenträger eine Sozialversicherung ist, ist die Anwendung der Eidg. Analysenliste mit Tarif obligatorisch. Inbegriffen in dieser Tarifierung ist eine (vom untersuchenden Labor nachzuweisende) Qualitätssicherung gemäss der Richtlinien, die von der SULM (KBMAL) und der QUALAB erarbeitet worden ist. Voraussetzung hierzu ist die Anerkennung des ausführenden Labors als medizinisches Laboratorium durch den Kanton und das BSV sowie die Unterzeichnung der Qualitätssicherungsverträge zwischen Kostenträgern und Leistungserbringern oder die Mitgliedschaft des Labors oder Laborleiters bei einer Vereinigung, die diese Verträge kollektiv unterzeichnet hat. Die Verrechnung erfolgt an den Patienten. 16.3 Suchtstoffanalytik der Substitutions- oder Entzugsbehandlung (B) Sofern der Kostenträger eine Sozialversicherung ist, ist die Anwendung der Eidg. Analysenliste mit Tarif obligatorisch (analog 16.2.). Die Verrechnung erfolgt an den Patienten. Sofern der Kostenträger keine Sozialversicherung ist, sind individuelle Tarifgestaltungen tolerierbar. Die Tarife müssen kostendeckend sein. Dabei sind folgende Berechnungsgrundsätze anzuwenden: • Materialkosten (inkl. ev. geliefertem Entnahmematerial) • Apparatekosten (Geräteamortisation, Unterhalt, Energie) • Personalkosten inkl. Versicherungen • Raumkosten • Verwaltungskosten Die Anwendung eines Spezialtarifes bedarf einer vertraglichen Regelung. Die Verrechnung erfolgt an den Auftraggeber oder die Trägerschaft der auftraggebenden Institution sowie eventuell an staatliche Stellen. 16.4 Suchtstoffanalytik für forensische Fragestellungen (C) Es ist anzustreben, dass die Schweizerische Gesellschaft für Rechtsmedizin einen den Bedürfnissen der forensisch-toxikologischen Fragestellungen angemessenen, einheitlichen Tarif erlässt. Er soll sich, wo möglich, eng an der eidg. Analysenliste orientieren. Die Verrechnung erfolgt an den Auftraggeber. 16.5 Suchtstoffanalytik im nichttraditionellen Bereich (D) Für die Verrechnung solcher Analysen muss mindestens der Tarif der eidgenössischen Analysenliste angewendet werden. Für weitere Abklärungen ist der Tarif 16.4 gültig. Die Verrechnung erfolgt an den Auftraggeber.
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17. Rechtliche Gesichtspunkte, Normen, Datenschutz 17.1 Generelle Voraussetzungen (vgl. Kapitel 14) • Der Auftraggeber einer Untersuchung auf Suchtstoffe muss eindeutig identifizierbar sein. • Seine Legitimation zur Anordnung der Untersuchungen muss bekannt sein. • Das ausführende Labor muss über entsprechende Qualifikationen und Bewilligungen verfügen. • Die Rückverfolgbarkeit der Resultate muss gewährleistet sein. • Die Qualität der Resultate muss belegbar sein. • Befunde dürfen nur dem Untersuchten respektive von ihm legitimierten oder gesetzlich berechtigten Personen bekanntgemacht werden. • Das ausführende Labor muss dem Auftraggeber eventuelle Unterauftraggeber bekanntgeben. 17.2 Datenschutz Der Schutz der Daten (Rohdaten und Resultate, Patientendaten) ist zu gewährleisten. Grundlage hierzu ist das Datenschutzgesetz sowie das Krankenversicherungsgesetz (KVG). Folgende Gesetze und Normen sind allgemein zu berücksichtigen: • Die ärztliche Schweigepflicht gemäss KVG • Das Datenschutzgesetz • Strafrecht und Amtsgeheimnis 17.3 Legitimierte Auftraggeber
A Medizinalpersonen
B Durch Entzugs- und Substitutionsprogramme oder als Betreuer legitimierte Personen
C Gerichtlich legitimierte Personen oder Institutionen
D Jedermann, der nach zivilrechtlichen Normen ein berechtigtes Interesse hat, sofern der Betroffene informiert und einverstanden ist. Die Verantwortung liegt nicht beim untersuchenden Labor.
17.4 Laboratorien mit Bewilligung für Suchtstoffanalysen
A Kantonal und eidgenössisch zugelassene medizinische Laboratorien gemäss KVV und KLV
B Wie A, zusätzlich andere behördlich autorisierte Untersuchungsstellen
C Forensisch-toxikologische Abteilungen der Institute für Rechtsmedizin (IRM), speziell behördlich autorisierte Untersuchungsstellen
D Wie B, wünschenswerte Zulassung gemäss A
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17.5 Gesetzlich notwendige Anerkennungen und Bewilligungen für Laboratorien
Gemäss Eidg. Analysenliste KVG
Vertraglich geregelte obligatorische Qualitätssicherung (Konzept QUALAB)
EJPD, UVEK (ASTRA) oder kantonale
Gerichtsinstanzen
A X X -
B X X -
C - - X
D - - -
17.6 Vertraulichkeit nicht verlangter positiver Resultate
Routinekontrolle Zusätzliche Resultate, die
Rückschlüsse auf vorhandene Krankheiten erlauben
Im Wiederholungsfall (wiederholt gleiche Parameter positiv)
A X X X
B n n X1
C X X1 X
D n n X1
Legende X = mitteilen n = nicht mitteilen X1 = nur (behandelnden) Medizinalpersonen mitteilen
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18. Weiterführende Literatur • Baselt RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 6th ed., Chemical Toxicology
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Toxicology. CRC Press, Boca Raton, FL, 1997. • Chamberlain J. The Analysis of Drugs in Biological Fluids, 2nd ed., CRC Press, Boca Raton,
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Washington, DC, 1995. • Forensic Toxicology Laboratory Guidelines, Society of Forensic Toxicologists (SOFT), als pdf-
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Mental Health Services Administration (SAMHSA), auf der HHS-Website abrufbar: http://workplace.samhsa.gov.
• UN International Drug Control Programme (UNDCP). Recommended Methods for the Detection and Assay of Heroin, Cannabinoids, Cocaine, Amphetamine, Methamphetamine, and Ring-Substituted Amphetamine Derivatives, United Nations, New York, 1995.
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• Brenneisen R, Elsohly MA, Murphy TP, Passarelli J, Russmann S, Salamone SJ, Watson DE. Pharmacokinetics and excretion of gamma-hydroxybutyrate (GHB) in healthy subjects (Im Druck).
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• Hasler F, Bourquin D, Brenneisen R, Bär T, Vollenweider FX. Determination of psilocin and 4-hydroxyindole-3-acetic acid in plasma by HPLC-ECD and pharmacokinetic profiles of oral and intravenous psilocybin in man. Pharmaceutica Acta Helvetiae 72 (1977) 175 – 184
• Hasler F, Bourquin D, Brenneisen R, Vollenweider FX. Renal excretion profiles of psilocin following oral administrataion of psilocybin: a controlled study in man. J. Pahrm. Biomed. Anal. 30 (2002) 331-339
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INTERNET LINKS Since the authors have no influence on the mentioned web pages, they refuse categorically every responsibility for damages which could appear at the visitor by clicking these links or by the contents of these web pages. Arbeitsgruppe Suchtstoffanalytik AGSA http://www.cscq.ch/agsa
Botanikseite Botanikus http://www.botanikus.de
Bund gegen Alkohol und Drogen im Straßenverkehr BADS http://www.bads.de/
Bundesamt für Polizeiwesen BAP http://internet.bap.admin.ch/
Bundesamt für Sozialversicherungen BSV http://www.bsv.admin.ch/
Bundesamt für Strassen ASTRA http://www.astra.admin.ch/
Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung BZgA http://www.drugcom.de/
College of American Pathologists CAP http://www.cap.org
Deutsche Industrie-Norm DIN http://www2.din.de/
Eidg. Departement für Umwelt, Verkehr, Energie und Kommunikation UVEK http://www.uvek.admin.ch/
Eidgenössisches Departement des Inneren EDI http://www.edi.admin.ch/
Eidgenössisches Justiz- und Polizeidepartement EJPD http://www.ejpd.admin.ch/ejpd/de/home.html
European Committee for Standardization CEN http://www.cenorm.be/cenorm/index.htm
Giftpflanzen Compendium http://www.giftpflanzen.com/
Hofmann, Foundation Albert - AHF http://www.hofmann.org/
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Interdisziplinäres Drogenlexikon mit Drogen-Linkliste http://www.drogen-wissen.de/dr_k.html
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Krankenpflege-Leistungsverordnung KLV http://www.admin.ch/ch/d/sr/c832_112_31.html
Krankenversicherungsgesetz KVG http://www.admin.ch/ch/d/sr/c832_10.html
Krankenversicherungsverordnung KVV http://www.admin.ch/ch/d/sr/c832_102.html
Krankheiten und Beschwerden von A bis Z: Drogen und Sucht http://hausarzt.qualimedic.de/Drogen.html
Kriterien zum Betreiben von medizinisch-analytischen Laboratorien KBMAL http://www.qualab.ch/KBMAL14.pdf
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Public education psychoactive drugs and drug use LYCAEUM http://www.lycaeum.org
Relationship Between Humans & Psychoactives EROWID http://www.erowid.org/
Schweizerische Kommission für Qualitätssicherung im med. Labor QUALAB http://www.qualab.ch
Schweizerische Union für Laboratoriumsmedizin SULM http://www.sulm.ch/
Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle CSCQ http://www.cscq.ch/
Society of Forensic Toxicologists SOFT http://www.soft-tox.org
Toxikologie in der Notfallmedizin GIFTE http://www.gifte.de
U.S. Department of Defence DOD http://www.defenselink.mil/
U.S. National Institute on Drug Abuse NIDA http://www.nida.nih.gov/
U.S. Substance Abuse and Mental Health Services Administration SAMHSA http://www.samhsa.gov/
Verein für Medizinische Qualitätskontrolle MQ http://www.mqzh.ch/
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19. Mitglieder der Arbeitsgruppe
Name Funktion / Vertretung Adresse
Bertschi, Ingeborg Schweizerischer Verband der Diagnostica- und Diagnostica-Geräte-Industrie (SVDI)
Abbott AG, Diagnostics Division Neuhofstrasse 23 6341 Baar Tel: +41 (0) 41 768 4403 Fax: +41 (0) 41 768 4450 E-Mail: [email protected]
Brenneisen, Rudolf Universität Bern Schweizerischer Apothekerverband (SAV)
Universität Bern Dept. Klinische Forschung Murtenstrasse 35 3010 Bern Tel: +41 (0) 31 632 8714 Fax: +41 (0) 31 632 8721 E-Mail: [email protected]
Briellmann, Thomas Schweizerische Gesellschaft für Rechtsmedizin (SGRM)
Institut für Rechtsmedizin Forensische Chemie und Toxikologie Pestalozzistrasse 22 4056 Basel Tel: +41 (0) 61 267 3895 Fax: +41 (0) 61 267 3907 E-Mail: [email protected]
Deom, André Vasey, Sylvie
Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle
CSCQ 2 Petit Bel-Air 1225 Chêne-Bourg Tel: +41 (0) 22 305 52 36 Fax: +41 (0) 22 305 52 38 E-Mail: [email protected] [email protected]
Küffer, Hans
Schweizerische Union für Laboratoriumsmedizin (SULM) Französische Übersetzung Webmaster Schweizerischer Verband der Leiter medizinisch-analytischer Laboratorien (FAMH)
LABCOMPENDIUM Pierrabesse 8 1971 Grimisuat Tel: +41 (0) 27 398 3510 Fax: +41 (0) 27 398 7016 E-Mail: [email protected]
Rentsch, Katharina M. Nationales Referenzlaboratorium für Betäubungsmittel
Institut für Klinische Chemie Universitätsspital Zürich Rämistrasse 100 8091 Zürich Tel: +41 (0) 1 255 2290 Fax: +41 (0) 1 255 4590 E-Mail: [email protected]
Scholer, André Schweizerische Gesellschaft für Klinische Chemie (SGKC)Vorsitz
Kantonsspital Basel Chemielabor 4031 Basel Tel: +41 (0) 61 265 4236 Fax: +41 (0) 61 265 4600 E-Mail: [email protected]
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20. Pharmakokinetik, Nachweisbarkeit Die Nachweisbarkeit ist von verschiedenen Faktoren abhängig (siehe Kapitel 12.2). Wir beziehen uns im Anhang 2 auf die Nachweisbarkeit mittels immunchemischer Methoden. Amphetamine und Derivate Metabolismus: (Abbildung 1-4)
Die Metabolisierungs- und Exkretionsraten sind pH-abhängig: saurer pH erhöht (z.B. Amphetamin: bis 78 %/24 h, 68 % unverändert), alkalischer pH senkt Ausscheidung im Urin (45 %/24 h, 2 % unverändert). Methamphetamin wird zu 44 % unverändert, 6 - 20 % als Amphetamin und 10 % als 4-Hydroxymethamphetamin ausgeschieden. Medikamente: Zu beachten ist, dass gewisse Medikamente (Appetithemmer etc.) zu Amphetamin oder Methamphetamin metabolisieren (siehe Abb. 4). MDMA („Ecstasy") wird vorwiegend unverändert ausgeschieden. Metaboliten entstehen durch N-Demethylierung, Ringöffnung, Methylierung und Glucuronidierung (s. Abb. 3).
T½ Elimination: 10 - 30 h. Amphetamin und Methamphetamin erscheinen innerhalb von 20 min nach der Applikation im Urin.
Nachweisbarkeit: Unveränderte Substanz! Bis 48 h z.B. 5 mg Amphetamin oral: bis 29 h.
Abb. 1: Metabolismus des Amphetamins
NH2
CH3
OH
Norephedrin
NH2
CH3
Amphetamin
NH
CH3
OH Glucuronide, Sulfate
NH2
CH3OH
Glucuronide, Sulfate
4-Hydroxyamphetamin
CH3
O
Phenylaceton Benzoesäure
O
NH
O
OH
Hippursäure
OH
O
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 30 / 47
Abb. 2: Metabolismus des Methamphetamins
CH3
NH
CH3
4-Hydroxymethamphetamin
Methamphetamin
CH3
NH
CH3
OH
NH2
CH3
Amphetamin
Abb. 3: Metabolismus des MDMAs
MDA 3,4-Methylendioxyamphetamin
MDMA 3,4-Methylendioxymethamphetamin
3,4-Dihydroxyamphetamin
Glucuronide, Sulfate
3,4-Dihydroxymethamphetamin
4-Hydroxy-3-methoxyamphetamin 4-Hydroxy-3-methoxymethamphetamin
CH3
O
O
NH2
CH3
OH
OH
NH2
CH3
NH
CH3OH
OH
CH3
NH
CH3O
O
H3CO
CH3OH
NH2
CH3
NH
CH3
OH
H3CO
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 31 / 47
Abb. 4: Substanzen mit Amphetamin oder Methamphetamin als Metabolit
CH3
NH
N
N N
N
CH3
O
CH3
O
Amphetamin als Metabolit
Ethylamphetamin
Clobenzorex
Mefenorex
Fenproporex
CH3
NH
N
CH3
NH
CH3
CH3
NH
Cl
CH3
NH
Cl
CH3
NH N
Amfetaminil
CH3
NH
Prenylamin
Fenetyllin
Methamphetamin als Metabolit
CH3
NCH3
CH3
Dimethylamphetamin
CH3
N
CH3
Benzphetamin
CH3
N
CH3 O
Furfenorex
CH3
N
CH3
CH
Selegilin
CH3
N
CH3
NH
N
NH
N
N
CH3
O
CH3
OCH3
Fencamin
CH3
N
CH3
CH
Selegilin
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 32 / 47
Barbiturate Metabolismus: (Abbildung 5)
Phenobarbital, Pentobarbital, Cyclobarbital etc.: Oxidation der Substituenten R1 und/oder R2 an C-5 → Hydroxylierung, Carboxylierung etc. mit nachfolgender Konjugatbildung (v.a. Glucuronide). Phenobarbital wird zu 25 %, Pentobarbital zu 50 % unverändert ausgeschieden. Thiobarbiturate: → Desulfurierung S-2. Methylphenobarbital: → N-Demethylierung.
T½ Elimination: 20 - 30 h (Pentobarbital), 48 - 288 h (Phenobarbital) 22 - 29 h (Secobarbital).
Nachweisbarkeit: Bis 5 d (Pentobarbital), Phenobarbital bis 8 d
Abb. 5: Metabolismus der Barbiturate
NH
NH
O
O
O
R2
R1
Hydroxylierung
Carboxylierung NH
NH
O
O
O
R2
R1
OH
O
OH
Glucuronide
Benzodiazepine Metabolismus: (Abbildung 6-8)
1,4-Benzodiazepine (Diazepam, Chlordiazepoxid etc.): Durch Desalkylierung, Oxydation und Hydroxylierung entstehen die Hauptmetaboliten Nordiazepam und Oxazepam, die nach 3-Hydroxylierung als Glucuronide renal eliminiert werden. 7-Nitrobenzodiazepine (Flunitrazepam, Nitrazepam etc.): Metabolisierung durch Reduktion zu 7-Aminoverbindungen, N-Acetylierung, N-Demethylie-rung, 3-Hydroxylierung und -Glucuronidierung. Flunitrazepam wird zu weniger als 1 % unverändert ausgeschieden. Triazolobenzodiazepine: 1- und 4-Hydroxylierung, durch Ringspaltung auch Bildung von Benzophenonen (Alprazolam).
T½ Elimination: 20 - 40 h (Diazepam), 40 - 100 h (Nordiazepam), 10 - 30 h (Flunitrazepam), 8 - 20 h (Bromazepam), 1 - 30 h (Triazolam).
Nachweisbarkeit: Tage bis Monate (nach Langzeitkonsum).
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 33 / 47
Abb. 6: Metabolismus der 1,4-Benzodiazepine
N
N
Cl
CH3
N
N
Cl
OCH3
N
N
Cl
O
OH
CH3
Medazepam Diazepam Temazepam
N
NH
OCl
O
N
NH
Cl
O
NordiazepamDemoxazepam
N
NH
Cl
O
OH
Oxazepam
Glucuronid
Chlordiazepoxid
N
N
O
NH
CH3
Cl N
N
Cl
O
Prazepam
N
N
Cl
O
OH
3-Hydroxyprazepam
Glucuronid
1,4-Benzodiazepine
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 34 / 47
Abb. 7: Metabolismus der 7-Nitrobenzodiazepine
NH2
O
OH
O2N
N
NO
R2
R1
NH
OCH3
OH
NH2
N
NO
R2
R1
NH
OCH3
NH2
Flunitrazepam R1 : CH3 R2 : F
Nitrazepam : H : H
Clonazepam : H : Cl
N-Demethylflunitrazepam
N-Acetyl-
7-Amino-
≈≈
≈ ≈
N-Acetyl-3-hydroxy-
7-Amino-3-hydroxy-
≈≈
Glucuronide
Nitrazepam
2-Amino-5-nitrobenzophenon 3-Hydroxy-2-amino-5-nitrobenzophenon
7-Nitrobenzodiazepine
Glucuronid
O2N N
NO
R2
R1
N
NH O
F
O2N
NH2
OO2N
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Abb. 8: Metabolismus der Triazolobenzodiazepine
NCl
NR3
NR1
R2
Triazolobenzodiazepine
Alprazolam R1 : CH3 R2 : H R3 : N
Brotizolam : CH3 : Cl : N
Midazolam : CH3 : F : CH
Triazolam : CH3 : Cl : N
Hydroxylierung
NCl
NR3
NR1
R2
OH
OH
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 36 / 47
Cannabis Metabolismus: (Abbildung 9)
Durch Oxydation an C-11 (und auch in der Seitenkette) resultieren Hydroxy- und Carboxy-Metaboliten, die vorwiegend als Glucuronid ausgeschieden werden.
T½ Elimination: 20 - 30 h (THC-Carbonsäure).
Nachweisbarkeit: Bis zu 3 d (Einmalkonsum), bis zu 30 d (gelegentlicher Konsum, 1 mal pro Woche), bis zu 80 d (Dauerkonsum).
Abb. 9: Metabolismus des Delta-9-Tetrahydrocannabinols (THC)
OCH3
CH3
OH
OHO
OCH3
CH3
OH
CH3
Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC)
OCH3
CH3
OH
OH
11-Hydroxy-THC
11-Nor-9-carboxy-THC
OCH3
CH3
O-Glucuronid
O-GlucuronidO
11-Nor-9-carboxy-THC-mono-/diglucuronid
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 37 / 47
Cocain Metabolismus: (Abbildung 10)
Die Hauptmetaboliten sind Benzoylecgonin und Ecgoninmethylester (Methylecgonin). Sie entstehen durch enzymatische (Pseudocholinesterase) oder spontane Hydrolyse. Anhydroecgoninmethylester ist ein spezifischer Marker für „Crack"-Konsum, während Cocaethylen nach gleichzeitigem Konsum von Alkohol nachweisbar ist.
T½ Elimination: 0.5 - 1.5 h (Cocain), 3.5 - 8 h (Benzoylecgonin), 3.5 - 6 h (Ecgoninmethyl-ester).
Nachweisbarkeit: 4 - 12 h (Cocain), 1 - 4 d (Benzoylecgonin), bis 5 d (Benzoylecgonin, Langzeitkonsum)
Abb. 10: Metabolismus des Cocains
NCH3
OHO
O ONCH3
OCH3O
O O
NH
OCH3O
O O
Norcocain
Cocain Benzoylecgonin
NCH3
OHO
OH
Ecgonin
NCH3
OCH3O
OH
Ecgoninmethylester
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 38 / 47
Gamma-hydroxy-buttersäure (GHB, „Liquid Ecstasy“) Metabolismus: (Abbildung 11)
GHB wird durch Alkoholdehydrogenase praktisch vollständig zu unbekannten Oxydationsprodukten metabolisiert. Deshalb werden in der Regel weniger als 5% der GHB-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden (z.B. nur rund 1% nach 25 mg/kg GHB).
T½ Elimination: 30 - 60 min.
Nachweisbarkeit: Nach einer oralen Dosis von 25 mg GHB pro kg liessen sich rund 1% der Dosis im Urin wiederfinden, woraus ein Detektionsfenster von 12 h resultierte.
Pharmakokinetische Parameter:
Plasma (nach 25 mg/kg GHB): tmax = 20-45 min, Cmax = ca. 40 ng/mL. Urin: maximale Konzentrationen nach 30 - 60 min .
Nachweismethode: Es sind zur Zeit noch keine immunologischen Methoden verfügbar. Die Bestimmung aus Plasma oder Urin erfolgt mittels GC, GC/MS oder CE-UV/MS.
Literatur: Brenneisen R, Elsohly MA, Murphy TP, Passarelli J, Russmann S, Salamone SJ, Watson DE. Pharmacokinetics and excretion of gamma-hydroxybutyrate (GHB) in healthy subjects (Im Druck). Baldacci A,Theurillat R, Caslavska J, Pardubska H, Brenneisen R, Thormann W. Determination of g-hydroxybutyric acid in human urine by capillary electrophoresis with indirect UV detection and confirmation with electrospray ionization ion-trap mass spectrometry. J. Chromatogr. A 2003; 990: 99-110. Baselt, RC. Gamma-Hydroxybutyrate. In: Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 6th ed., Biomedical Publications, Foster City, CA, 2002; ISBN 0-9626523-5, S. 472-475.
Abb. 11: Gamma-Hydroxy-Buttersäure
Es sind keine Metaboliten der Gamma-Hydroxy-Buttersäure bekannt. Formel: HO-CH2-CH2-CH2-COOH
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 39 / 47
Ketamin (2-(2-Chlorophenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanon [HCl]) Ketaminhydrochlorid ist ein Narkosemittel, das in der Klinik Verwendung findet. Es wird dort intravenös oder intramuskulär eingesetzt. Ketamin ist rezeptpflichtig, aber nicht dem Betäubungsmittelgesetz unterstellt. Es wurde 1962 erstmalig von der Firma Dupont synthetisiert. Ketamin ist strukturell und pharmakologisch mit Phencyclidin verwandt. In der Techno-Szene ist Ketamin besonders unter dem Namen Special K bekannt. Hier ist es flüssig oder als weisses, kristallines Pulver erhältlich. Ketamin wird hier oral geschluckt, gespritzt oder gesnifft. Metabolismus: (Abbildung 12)
Ketamin wird in der Leber vor allem über N-Demethylierung und Hydroxy-lierung sowie anschliessender Konjugation metabolisiert. Der wichtigste Weg beinhaltet die N-Demethylierung durch Cytochrom P450 zu Norketamin, einem aktiven Metaboliten mit einem Drittel der anästhetischen Potenz des Ketamins (Baselt 2002).
Wirkungsdosis: 200 - 450 mg (oral), 50 - 150 mg (nasal), 30 - 120 mg (i.v., i.m.)
Wirkungseintritt: 15 - 20 min (oral), 5 min (nasal), 2 - 5 min (i.m.), unter 1min (i.v.)
Wirkungsdauer: 1.5 - 2 h (oral), 1 - 1.5 h (nasal), 40 - 80 min (i.v., i.m.)
T½ Elimination: 80 – 190 min (Ketamin) 240 min (Norketamin)
Nachweisbarkeit: 1 d im Urin
Nachweismethode: keine immunologischen Methoden vorhanden, nur mit GC-MS oder LC-MS in Urin (Ketamin, Norketamin, Dehydronorketamin und Konjugate) und Blut nachweisbar
Literatur: Baselt, RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Men, 6th Edition, Chemical Toxicology, Institute, Foster City, California 2002, ISBN 0-9626523-5-0 http://www.drogen-wissen.de/dr_k.html http://www.drogenscreening.info/ketamin.htm http://www.gifte.de/Drogen/ketamin.htm http://www.jugendinfo.de/party-project/infos/ketamin.html
Abb. 12: Metabolismus des Ketamins
O
NHCH3
Cl
Ketamin
O
NH2
Cl
Norketamin Dehydronorketamin
O
NH2
Cl
Hydroxylierung, Konjugation
O
NHCH3
Cl
Ketamin
O
NH2
Cl
Norketamin Dehydronorketamin
O
NH2
Cl
Hydroxylierung, Konjugation
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 40 / 47
LSD Metabolismus: (Abbildung 13)
Die Metabolisierung wurde im Tierversuch überprüft. Vermutlicher Weg: N-Demethylierung, N-Deethylierung, Hydroxylierung und Glucuronidbildung. Hauptmetabolit, festgestellt nach missbräuchlicher Aufnahme, ist 2-Oxo-3-OH-LSD
T½ Elimination: 3 – 4 h
Nachweisbarkeit: 1 – 2 d
Literatur: Baselt RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Men, 6th Edition, Chemical Toxicology, Institute, Foster City, California 2002, ISBN 0-9626523-5-0
Abb. 13: Metabolismus des LSD
Hydroxy-LSDLysergsäurediethylamid (LSD)
N
NH
CH3H
NO CH3
CH3
N
NH
CH3H
NO CH3
CH3
OH
N
NH
CH3H
NO CH3
CH3
O
2-Oxo-LSD
Glucuronide
N
NH
CH3H
NO CH3
CH3
O
OH
2-Oxo-3-hydroxy-LSD
N
NH
HH
NO CH3
CH3
N-Desmethyl-LSD Hydroxy-LSDLysergsäurediethylamid (LSD)
N
NH
CH3H
NO CH3
CH3
N
NH
CH3H
NO CH3
CH3
OH
N
NH
CH3H
NO CH3
CH3
O
2-Oxo-LSD
Glucuronide
N
NH
CH3H
NO CH3
CH3
O
OH
2-Oxo-3-hydroxy-LSD
N
NH
HH
NO CH3
CH3
N-Desmethyl-LSD
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 41 / 47
Methadon Metabolismus: (Abbildung 14)
Methadon wird durch Mono-, Di-N-Demethylierung und folgende spontane Zyklisierung zu 2-Ethyliden-1.5-Dimethyl-3.3-Diphenylpyrrolidin (EDDP) und 2-Ethyl-5-Methyl-3.3-Diphenylpyrrolin (EMDP) metabolisiert. Anschliessend erfolgt die Glukuronidierung. Hauptmetabolit ist EDDP.
T½ Elimination: 15 - 55 h
Nachweisbarkeit: Methadon 1.5 – 3 d; EDDP 3 – 4 d
EDDP-Nachweis: Da die Metabolisierung des Methadons durch Interaktion mit Begleitmedikamenten sowie bei schneller Metabolisierung (siehe auch Kapitel 7.8) stark beschleunigt ist, wird für Compliance-Prüfungen die zusätzliche Bestimmung des EDDP empfohlen. Mit dieser zusätzlichen Bestimmung werden auch Methadonzusätze im Urin in manipulativer Absicht (Verkauf des restlichen Methadons/Spikers) erfasst.
Methadon neg pos neg pos
EDDP neg pos pos neg
Keine Methadoneinnahme Methadon-Aufnahme, üblicher Fall Schnelle Metabolisierung, Interaktion durch Medikamente Spiker
Literatur: Baselt RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Men, 6th Edition,
Chem. Toxicology, Institute, Foster City, California 2002, ISBN 0-9626523-5-0
Abb. 14: Metabolismus des Methadons
Methadon
NCH3
CH3
CH3
CH3
OH
NCH3
CH3
CH3
CH3
O
Methadol
NCH3
CH3
H
CH3
OH
Normethadol
EDDP
N CH3
CH3
CH3
N
CH3
CH3
EMDP
p-Hydroxylierung und Glucuronidierung
Methadon
NCH3
CH3
CH3
CH3
OH
NCH3
CH3
CH3
CH3
O
Methadol
NCH3
CH3
H
CH3
OH
Normethadol
EDDP
N CH3
CH3
CH3
N
CH3
CH3
EMDP
p-Hydroxylierung und Glucuronidierung
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 42 / 47
Methaqualon Metabolismus: (Abbildung 15)
Methaqualon wird durch Hydroxylierung an verschiedenen Stellen meta-bolisiert. Dabei entstehen zahlreiche Metaboliten inklusiv ein Dihydroxy- und ein N-oxidiertes Derivat.
Hauptmetabolite: Methaqualon-N-Oxid, 4’-Hydroxymethaqualon-Glucuronid, 2’-Hydroxymethyl-methaqualon-Glucuronid, 3-Hydroxymethaqualon, 2-Hydroxymethylmetha-qualon-Glucuronid, 6-Hydroxymethaqualon-Glucuronid
T½ Elimination: 20 - 60 h
Nachweisbarkeit: 3 – 4 d
Literatur: Baselt RC. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Men, 6th Edition, Chem. Toxicology, Institute, Foster City, California 2002, ISBN 0-9626523-5-0 Brenner C, Hui R, Passarelli J, Wu R, Brenneisen R et al; Comparison of Methaqualone Excretion Pattern Using Abuscreen ONLINE and EMIT II Immunoassays and GC/MS ; Forensic Science International 79 (1996) 31-41
Abb. 15: Metabolismus des Methaqualons
N
N
CH3
O
CH3
N
N
CH3
O
CH3
OH
Methaqualon
4`-Hydroxymethaqualon
N
N
O
CH3
OH
N
N
CH3
O
CH3
OH
N
N
CH3
O
OH
N
N
CH3
O
CH3
OH
2`-Hydroxymethaqualon 3`-Hydroxymethaqualon
Glucuronide
2-Hydroxymethaqualon 6-Hydroxymethaqualon
Glucuronide
N
N
CH3
O
CH3
N
N
CH3
O
CH3
OH
Methaqualon
4`-Hydroxymethaqualon
N
N
O
CH3
OH
N
N
CH3
O
CH3
OH
N
N
CH3
O
OH
N
N
CH3
O
CH3
OH
2`-Hydroxymethaqualon 3`-Hydroxymethaqualon
Glucuronide
2-Hydroxymethaqualon 6-Hydroxymethaqualon
Glucuronide
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 43 / 47
N-Benzylpiperazin (A2) und Verwandte Neue Gruppe von Designerdrogen mit zentral serotoninomimetischer Aktion, welche eine Hemmung des Serotonin-Uptakes und 5-HT1 antagonistische Effekte umfassen. Andere Vertreter dieser Klasse sind 1-(3,4-Methylendioxybenzyl)-piperazin (MDBP), 1-(4-Methoxyphenyl)-piperazin (MeOPP), 1-(3-Trifluoromethylphenyl)-piperazin (TFMPP) und 1-(3-Chlorophenyl)-piperazin (mCPP). Metabolismus: (Abbildung 16)
Der in Abbildung 17 gezeigte Metabolismus wurde von Staack et al. anhand von Tierversuchen und der Analyse von humanem Urin postuliert.
T½ Elimination: Einzige vorhandene Information nicht-publizierter Werte (Patientin aus Case Report (2): ca 5 h
Pharmakokinetische Parameter:
Nicht bekannt
Nachweismethode: Keine immunologischen Methoden vorhanden, nur mittels chromato-graphischer Methoden, z.B. HPLC, HPLC-MS oder GC-MS
Literatur: Staack RF, Fritschi G, Maurer HH. Studies on the metabolism and toxicological detection of the new designer drug N-benzylpiperazine in urine using gas chromatography – mass spectrometry. J. Chromatogr. B 773; 35-46 (2002) Balmelli C, Kupferschmidt H, Rentsch K, Schneemann M. Fatal brain oedema after ingestion of ecstasy and benzylpiperazine. Dtsch. Med. Wschr. 126; 809 – 811 (2001)
Abb. 16: Metabolismus der N-Benzylpiperazine
N-Benzylpiperazin (BZP)
4`-Hydroxy-3`-methoxy-BZP
NNH
NHNH
Piperazin
NH2
Benzylamin
NH
NH2
N-Benzylethylendiamin
NNH
OH
4`-Hydroxy-BZP H3CON
NHOH
NNH
OH
NNH
OH
OH
3`-Hydroxy-BZP
Glucuronide, Sulfate
N-Benzylpiperazin (BZP)
4`-Hydroxy-3`-methoxy-BZP
NNH
NHNH
Piperazin
NH2
Benzylamin
NH
NH2
N-Benzylethylendiamin
NNH
OH
4`-Hydroxy-BZP H3CON
NHOH
NNH
OH
NNH
OH
OH
3`-Hydroxy-BZP
Glucuronide, Sulfate
4`-Hydroxy-3`-methoxy-BZP
NNH
NHNH
Piperazin
NH2
Benzylamin
NH
NH2
N-Benzylethylendiamin
NNH
OH
4`-Hydroxy-BZP H3CON
NHOH
NNH
OH
NNH
OH
OH
3`-Hydroxy-BZP
Glucuronide, Sulfate
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 44 / 47
Opiate Metabolismus: (Abbildung 17)
Diacetylmorphin (Heroin) wird primär enzymatisch (Esterasen) zu 6-Monoacetylmorphin und Morphin metabolisiert und primär als 3-O- und 6-O-Glucuronid ausgeschieden.
T½ Elimination: 3 - 20 min (Diacetylmorphin), 9 - 40 min (6-Monoacetylmorphin), 1 - 7 h Morphin).
Nachweisbarkeit: Bis 48 h (in Einzelfällen bis 72 h), 6-Monoacetylmorphin 8 – 12 h
Differenzierbarkeit Opiat-Konsum:
Der Konsum von Mohnsamen sowie die Einnahme von codeinhaltigen Medikamenten kann zu nachweisbaren Opiatkonzentrationen im Urin führen. Eine sichere Zuordnung ist immunchemisch nur für den Heroinkonsum durch die Messung des 6-Monoacetylmorphins möglich (siehe Kapitel 7.8). Vor allem die Metabolisierung von Codein zu Morphin unterliegt einer hohen interindividuellen Variabilität. Codein-Morphin-Ratios sind deshalb vorsichtig zu interpretieren. Heroin-Konsum: 20 - 200 mg-Tagesdosen ergeben Urinspiegel von 2 - 150 mg/L Morphin, 0.05 - 10 mg/L Codein und 0 - 10 mg/L 6-Monoacetylmorphin (spezifischer Marker für Heroinkonsum). Codein-Konsum: 60 - 240 mg-Tagesdosen ergeben Urinspiegel von 1 - 10 mg/L Morphin und 5 - 50 mg/L Codein. Codein-Morphin-Ratio > 0.5, wenn Morphin > 0.2 mg/L (vgl. Morphin-Konsum: Codein-Morphin- Ratio < 0.5, wenn Morphin > 0.2 mg/L). Mohnsamenkonsum: 1 - 10 g-Tagesdosen ergeben Urinspiegel von 0.1 - 18 mg/L Morphin und 0 - 2 mg/L Codein.
Abb. 17: Metabolismus der Opiate
3,6-Diacetylmorphin (Heroin) 6-Monoacetylmorphin Codein
O
OH
O
NCH3
CH3
O
O
CH3
O
CH3
O
O
NCH3
OH
OCH3
O
O
NCH3
OH
OH
O
NCH3
OH
O
NCH3
Glucuronid-O
O
NCH3
OH
Glucuronid-O
MorphinMorphin-3-O-GlucuronidMorphin-6-O-Glucuronid
XX
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 45 / 47
Psilocybin Indolalkanamin (verwandt mit Serotonin). Aus Rauschpilzen (Psilocybe mexicana, u.a.), Synthese durch Hofmann et al. Metabolismus: (Abbildung 18)
Psilocybin wirkt als Prodrug und wird durch Esterasen im Darm zu Psilocin, dem eigentlichen Wirkstoff umgesetzt (Entphosphorylierung). Psilocin wird über ein Zwischenprodukt (4-Hydroxyindol-3-yl-Acetaldehyd) in 4-Hydroxytryptophol und das Hauptendprodukt 4-Hydroxyindol-3-yl-Essigsäure umgewandelt.
T½ Elimination: 1.5 – 4.5 h
Nachweisbarkeit: ca 12 h
Pharmakokinetische Parameter:
tmax ~ 30 min., Cmax – 19 ng/mL in Plasma für Psilocin, im Urin 3 – 10% Psilocin, sonst 4-Hydroxy-Indolessigsäure: 1.5 – 4.5 h
Nachweismethode: Keine immunologischen Methoden vorhanden, nur mit chromato-
graphischen Methoden, z.B. GCMS oder LOMS
Literatur: Hoffmann A, Heim R, Brack A, Kobel H, Frey A, Ott H, Petrzilka Th. Psilocybin und Psilocin, zwei psychotrope Wirkstoffe aus mexikanischen Rauschpilzen. Troxler F. Helv. 42, 1557-1570 (1959) Hasler F, Bourquin D, Brenneisen R, Bär T, Vollenweider FX. Determina-tion of psilocin and 4-hydroxyindole-3-acetic acid in plasma by HPLC-ECD and pharmacokinetic profiles of oral and intravenous psilocybin in man. Pharmaceutica Acta Helvetiae 72 (1977) 175 – 184 Hasler F, Bourquin D, Brenneisen R, Vollenweider FX. Renal excretion profiles of psilocin following oral administrataion of psilocybin: a controlled study in man. J. Pahrm. Biomed. Anal. 30 (2002) 331-339
Abb. 18: Metabolismus des Psilocybins
Psilocybin
4-Hydroxyindol-3-yl-essigsäure
N H C H 3
NC H 3
O P O H O
O H
Psilocin
N H C H 3
NCH3
O G l u c u r o n i d
Psilocin-4-O-glucuronid
4-Hydroxyindol-3-yl-acetaldehyd
N H
OH
O H O
N H
OH
O H
4-Hydroxytryptophol
NH
CH3N
CH3
OH
NH
H
OHO
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 46 / 47
21. Angebot an externen Qualitätskontrollprogrammen Medikamente Suchtstoffe
CH1 CH2 DE1 DE3 DE4 US FR2 IT1 NL ES1 GB1 FI
Drogen
Amphetamine VSU U VSU U U SU SU X U U
Barbiturate VSU U V SU SU SU SU X U U
Benzodiazepine VSU U VSU SU SU - X SU X U U
Cannabis VSU U VSU U U SU SU X U U
Cocain Metaboliten VSU U VSU U U SU SU X U U
Ethanol VSU U VSU SU SU SU SU VSU
Gamma-hydroxy-buttersäure
Ketamin
LSD U U SU U U U
Methadon VSU U U U U U X U U
Methaqualon VSU U U U SU U
Opiate VSU U VSU U U SU SU X U U
Psilocybin
Weitere
Spurenelemente VSU X X X VSU
Flüchtige Substan-zen* und CDT S
Toxische Substanzen** S VSU VSU SU X X X VSU
*) Acetaldehyd, Aceton, Ethanol, Isopropanol, Methanol und Carbohydrate-Deficient Transferrin **) inkl. spezieller Drogen und Medikamente
S = Serum / Plasma V = Vollblut U = Urin W = wässriger Standard X = Stand 1996
CH1, CH2, D1, D2, SF, UK, USA Stand 1999
Restliche Ringversuche Stand 1996
Letzte Änderung: 2006-04-21 Richtlinien für die Suchtstoffanalytik 47 / 47
22. Anbieter externer Qualitätskontrollen
Land Adresse Gebiet
Schweiz CH1
Schweizerisches Zentrum für Qualitätskontrolle (CSCQ) Chemin du Petit Bel-Air, CH - 1225 Chêne-Bourg
TDM, Drogen, Forensik
Schweiz CH2
MQ Verein für medizinische Qualitätskontrolle Universitätsspital Zürich, CH - 8091 Zürich
Drogen
Deutschland DE1
GTFCH Institut für Rechtsmedizin und Verkehrsmedizin Prof. Dr. Rolf Aderjan, Voss-Strasse 2, D - 69115 Heidelberg
TDM Forensik toxische Substanzen
Deutschland DE2
Deutsche Gesellschaft für Arbeits- und Umweltmedizin Schillerstrasse 25, D - 91054 Erlangen
Metalle toxische Substanzen
Deutschland DE3
Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie e.V. (DGKC) Referenzinstitut für Bioanalytik Im Mühlenbach 52a, D – 53127 Bonn
TDM Drogen
Deutschland DE4
Institut für Standardisierung und Dokumentation im medizinischen Laboratorium e.V. (INSTAND) Postfach 250211, D - 40093 Düsseldorf
TDM
Finnland FI
Labquality Ratamestrinkatu 11, SF - 00520 Helsinki
Drogen
Frankreich FR1
Laboratoire des services de réanimation rue H. Leguiloux, F - 35033 Rennes-Cedex
Frankreich FR2
Agence du Médicament, Département de Biologie Médicale, 25, Boulevard Saint Jacques, F - 75680 Paris-Cedex 14
TDM
Italien IT1
Fondazione Clinica del Lavoro, Laboratorio di Igiene Industriale I - 27100 Pavia
Metalle toxische Substanzen
Italien IT2
Ospedale CTO via Palagi 1, I - 50139 Firenze
TDM
Niederlande NL
Stichting Kwaliteitsbewaking Klinische Geneesmiddel-analyse en Toxicologie P.O. Bos 43100, NL - 2504 AC Den Haag
Drogen TDM
Spanien ES1
Asociacion Española de Farmaceuticos Analistas (AEFA) AEFA C/ Condado de Treviño, E – 28033 Madrid
Drogen
Spanien ES2
Comision de Control de Calidad, Sociedad Española de Quimica Clinica Liansa 51, E - 08015 Barcelona
TDM
United Kingdom GB1
Cardiff Bioanalytical Services Ltd. Cardiff Medicentre, Heath Park, UK Cardiff CF4 4UJ, Wales
TDM Drogen
United Kingdom GB2
UK-NEQUAS OFFICE Toxicology, Sheffield S5, England
Dachorganisation
US CAP
College of Pathologists 325 Waukegan Road, Northfield, IL 60093-9814 / USA