Resistência a Insulina eDoença Hepática não Alcoólica
José Francisco Diogo da Silva JuniorMestrado em Nutrição e Saúde - CMANS
Fígado - Anatomia
Fígado
▪ O fígado é um grande órgão maciço, com aproximadamente 20 cm
de diâmetro, 17 cm de altura e peso médio de 1,4 quilo, localizado
no quadrante superior direito da cavidade abdominal, logo abaixo
do diafragma.
Fígado
▪ Seu suprimento sanguíneo é feito por duas vias, pela artéria
hepática (20-40%) e pela veia porta (60-80%). O fígado é um órgão
tão vascularizado que chega a receber 1,5 litro de sangue por
minuto.
Fígado
▪ Tem uma incrível capacidade de se regenerar, sendo ele capaz de
retornar ao tamanho normal mesmo após ter mais de 50% do seu
volume retirado cirurgicamente.
Fígado
▪ Sinusóides hepáticos: endotélio, células de Küpffer (macrófagos) e
revestimento por fibras reticulares
▪ Espaço de Disse:
▪ entre os hepatócitos e os sinusóides
▪ contem células armazenadoras de lipídeos
Constituição e fisiologia circulação
▪ O sangue venoso (estômago, intestinos, baço e pâncreas) é
drenado para o fígado através da veia porta
▪ O sangue arterial penetra através da artéria hepática
▪ Fluxo sangüíneo em direção à veia centrolobular: veia hepática
▪ Obs. Fluxo da bile em direção oposta ao fluxo sangüíneo
▪ Lipídeos vasos linfáticos circulação venosa ...
Constituição e fisiologia funções
▪ Metabolismo de nutrientes:
▪ Carboidratos, lipídeos, proteínas
▪ Acúmulo de nutrientes
▪ glicogênio hepático, gordura, vitaminas
▪ Neutralização / Eliminação
▪ de substâncias tóxicas (drogas)
Constituição e fisiologia funções
▪ Filtração do sangue - células de Küpffer
▪ (fagocitose de agentes infecciosos)
▪ Produção de energia (mitocôndrias)
▪ Manutenção da glicemia
▪ Excreção da bile – filoeritrina
▪ REGENERAÇÃO
Constituição e fisiologia funções
▪ Síntese de:
a) bile (bilirrubina + ácidos biliares) – função exócrina
▪ Células de Küpffer fagocitose de hemácias em desintegração
(hemoglobina biliverdina bilirrubina)
b) proteínas plasmáticas (albumina/fibrinogênio)
▪ função endócrina
c) fatores de coagulação (V,VII,VIII, IX e X)
▪ função endócrina
Resistência a Insulina eDoença Hepática
OBESIDADE
Resistência Insulínica
Dislipidemia
Hipertensãopró-inflamatóriopró-trombótico
SedentarismoDieta
Hiperlipídica
OBESIDADE
Resistência Insulínica
Dislipidemia
Hipertensãopró-inflamatóriopró-trombótico
SÍNDROMEMETABÓLICA
DCVDM 2Grundy S et al. Circulation. 2005
Alegría Ezquerra E et al. Rev Esp Cardiol. 2008
Síndrome Metabólica e DHGNA
▪ A prevalência da DHGNA cresce paralelamente a Síndrome
Metabólica, variando entre 15% a 25% na população, com igual
frequência em ambos os sexos.
▪ 90% dos pacientes com DHGNA apresentam um ou mais fatores da SM
▪ 30% apresentam todos os fatores
▪ Em obesos mórbidos > 90%
▪ Cerca de 50% dos pacientes dislipidêmicos apresentam algum grau de
esteatose em ultrassom (>associação com hipertrigliceridemia)
▪ Em crianças: 2,6% população; 22-58% crianças obesas.
▪ Indivíduos DM + obesidade mórbida: DHGNA em 100%, NASH em 50%,
cirrose 19% dos casos.Targher G et al. Diabetologia, 2007
Rector RS et al. World J Gastroenterol, 2008
DHGNA
▪ A Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica (DHGNA) é uma
condição que cresce em interesse tanto no Brasil quanto no resto
do mundo, devido a sua prevalência na obesidade, diabetes e sua
relação com a síndrome da resistência à insulina.
(ANGULO, 2002a; PATRICK, 2002)
▪ A DHGNA é considerada o componente hepático da síndrome
metabólica.
(BROWNING et al., 2004; DONNELLY et al., 2005; KIM et al., 2004)
DHGNA
▪ O espectro da DHGNA engloba uma grande gama de condições que
varia desde simples acúmulo de triglicérides nos hepatócitos do
parênquima do fígado (esteatose microvesicular) sem inflamação,
onde não há sintomas clínicos evidentes e que raramente deixa
sequelas, até a progressão a esteatose hepática (acúmulo de
gordura com inflamação e necrose) com ou sem fibrose.
(ANGULO, 2002a; BROWNING et al., 2004; MEDINA et al., 2004)
▪ A esteatose é, contudo, considerada o incidente inicial necessário
para o desenvolvimento do dano celular hepático na DHGNA.
(PATRICK, 2002)
DHGNA
▪ Pode evoluir como:
▪ esteatose esteato-hepatite cirrose carcinoma hepatocelular
▪ Na ausência de:
▪ Consumo excessivo de álcool
▪ Hepatites virais, doença hepatica auto-imune
▪ Drogas
Schindhelm RK et al. Diabetes Metab Res Rev 2006
Targher G et al. Diabetologia 2008
Rector RS et al. World J Gastroenterol 2008
Epidemiologia
▪ A DHGNA é possivelmente a doença hepática crônica mais comum
em países ocidentais, afetando entre 10 a 24% da população.
(ANGULO, 2002a, 2002b; MEDINA et al., 2004; PATRICK, 2002)
▪ A prevalência da DHGNA aumenta de 4 a 6 vezes em indivíduos
obesos, atingindo 50 a 75% dos indivíduos com IMC = 30 kg/m2 e
chega a acometer 90% dos indivíduos obesos severos (IMC > 35
kg/m2).
(ANGELO, 2002b)
Epidemiologia
▪ É estimado que 58-75% dos pacientes com diabetes tipo 2
apresentem algum grau de fígado gorduroso
▪ A associação da diabetes e obesidade mórbida está quase
universalmente associada à DHGNA.
▪ A hiperlipidemia está associada à DHGNA em 21-60% dos casos.
▪ A DHGNA é a causa mais frequente do aumento assintomático dos
níveis de aminotransferases, sendo encontrado em até 90% dos
casos.
(ADAMS et al., 2005; MEDINA et al., 2004; ANGULO, 2002a; DONNELLY et al., 2005; PATRICK, 2002)
Diagnóstico
▪ Na maioria, pacientes são assintomáticos (cansaço, dor abdominal
inespecífica).
▪ Exame clínico – palpação – hepatomegalia.
▪ Enzimas hepáticas elevadas na maioria dos casos, podendo estar
normal em pacientes com NASH avançada e cirróticos.
▪ Ultrassom e RM – detectam esteatose mas não acusam inflamação
ou cirrose.
▪ Biópsia – “gold-standard” para diagnóstico de NASH. Define grau
de esteatose, inflamação e fibrose além de excluir outras possíveis
causas de doença hepática.
Patogênese
▪ A resistência à insulina é o fator etiopatogênico chave no
desenvolvimento do fígado gorduroso.
▪ A resistência à insulina, que controla o balanço entre o influxo ou
síntese de lipídios hepáticos e sua exportação ou oxidação, levam a
um aumento dos níveis circulantes de ácidos graxos livres com
consequente concentração acentuada no fígado.
▪ Fatores ambientais, nutricionais e genéticos também tem um
papel no desenvolvimento da inflamação e subsequente fibrose.
(HERNAEZ, 2012; ADAMS et al., 2005; ANGULO, 2002b; TORRES et al., 2012)
Fatores que podem influenciar na DHGNA
Obesidade
Alimentação
Genética
Fatoresambientais
Gênero
Inflamação
Hiperlipidemia
Resistência àinsulina
DHGNA
?
?
?
?
?
Traduzido de: ERICKSON, S.K. Nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Lipid Research, v. 50 Suppl, p. S412–6, 2009.
Estágios do dano hepático
Depósitos de gordura leva a um aumento do
fígado
Forma-se tecido fibroso
O crescimento do tecido conectivo destrói as células
hepáticas
Estágios do dano hepático
Esteatose hepática NASH Cirrose
Inflamação do tecido adiposo
Estresse oxidativo
Apoptose do hepatócito
Inflamação
Esteatose Macrovesicular
Inflamação Lobular
Fibrose
Cirrose
NASH
Progressão da doença...
DHGNA – esteatose hepática. Ausência de infiltrados inflamatórios
NASH – Esteatose hepática. Presença de infiltrados inflamatórios (linfócitos e leucócitos)
NASH – Esteatose hepática. Presença de infiltrados inflamatórios e fibrose
Patogênese da DHGNA
↑influxo de lipídeos
↑lipogênese hepática
+β-oxidação
secreção de VLDL
Duvnjak M et al, 2007..
Resistência Insulínica
Lesão dos hepatócitos
Inflamação
Fibrose
• Estresse oxidativo: • Disfunção Mitocondrial• Estresse de Retículo
• Peroxidação lipídica• Citocinas e adipocitokinas pró-inflamatórias (TNF-α)
Patogênese
Tecido adiposo
Resistência à insulina
↑Níveis de insulina/glicose
↑lipogênese de novo
↑Síntese de TG
↑β-oxidação
↑AGL plasmáticos
Excesso de gordurada dieta
Acúmulo de TG
Esteatose
VLDL
Hepatócito
↑↑AGL
HSL
SREBP-1cPPAR-y
↑esterificação
↓secreção de VLDL
PPAR-αCPT-1
Traduzido de: PASCHOS, P.; PALETAS, K. Non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome. Hippokratia, v. 13, n. 1, p. 9–19, 2009.
RI e DHGNA
▪ RI ↓ captação de glicose via GLUT4 no músculo e tecido adiposo
▪ Insulina deixa de inibir lipólise no tecido adiposo (LHS) ↑ AGL
plasma
▪ ↑ influxo hepático de AGL e glicose; Insulina continua a estimular
lipogênese (via PPARγ e SREBP) ↑ síntese hepática de AGs e TG
▪ Hiperinsulinemia mecanismo compensatório ↑ DNL
▪ Quantidade de AGs supera capacidade oxidativa e secreção de
VLDL.
ACÚMULO HEPÁTICO DE LÍPIDES
Zivkovic et al. Am J Clin Nutr 2007
RI e DHGNA
Zivkovic et al. Am J Clin Nutr 2007
• intracelular de lípides ativa cascata das Ser Kinases• Fosforilação do IRS-1 em Ser, impedindo a ativação da cascata de sinalização da insulina• Redução da translocação de GLUT 4 (músculo e adiposo) ↓ captação de GLIC• Falha na inibição da lipólise em adiposo (LHS)
RI no Músculo e Tecido Adiposo
Obesidade e DHGNA: estado pró-inflamatório
Obesidade acúmulo de tecido adiposo ↑adipocitocinas como TNF-α e MCP-1 que induzem quimiotaxia de macrófagos, propagando inflamação TNF-α IL-6, IL-1β
Ativação de serinas Kinases no tecido adiposo e fígado contribuem para progressão da RI, DHGNA e NASH
Fígado produção de fibrinogênio, PCR, ativação e proliferação de células estreladas e de Kupffer FIBROSE
Disfunção Mitocondrial
Função mitocondrial
▪ Gerar energia na forma de ATP
▪ oxidação de NADH/FADH2 gera prótons que são transportados pela
cadeia transportadora de elétrons fosforilação de ADPATP
▪ Produção de calor UCPs reduz gradiente de prótons gera
calor e diminui produção de ROS
▪ Centro de grande produção de ROS
Kim J et al.;Circ Res.2008; 102: 401-414
Disfunção Mitocondrial
Disfunção mitocondrial
Excesso de nutrientes, hiperglicemia, sobrecarga de AGL
Aumenta produção de ROS e reduz biogênese mitocondrial
DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL
↓ β-oxidação e produção de ATP; ↑ ROS e TNFα
Associada ao acúmulo de lípides, resistência insulínica, diabetes e DCV
Kim J et al.;Circ Res.2008; 102: 401-414
Tratamento: Dieta e Exercício
▪ Ainda não foram estabelecidas recomendações específicas de dieta e exercícios para DHGNA
▪ Mudança de estilo de vida: perda de peso e atividade física (déficit calórico – reduzir gordura saturada)
▪ Atividade física trás benefícios mesmo sem perda de peso, melhora da sensibilidade a insulina e capacidade oxidativa
▪ Perda de peso deve ser gradual (~500g/semana). Emagrecimento acentuado pode acelerar a progressão da doença
▪ Recomendação American Heart Association:
▪ Reduzir consumo de SAT, TRANS e colesterol
▪ Evitar açúcar simples , consumir alimentos de baixo IG
▪ Consumir peixe (2x/sem)
DHGNA e Lipídeos na Dieta
▪ Gordura total: <30% VCT
▪ SATURADO: alguns estudos correlacionam com desenvolvimento
de ER hepático, lesão do hepatócito, RI. Ingestão deve permanecer
entre 9-10%.
▪ MONOINSATURADO: aumentar consumo de MONO, especialmente
em substituição ao SAT na dieta
▪ POLINSATURADO: manter proporção 6%:1% de n-6:n-3
▪ w-3 reduz lipogênese via SREPB, ação anti-inflamatória, melhora perfil lipídico estudos preliminares indicam melhora da esteatose com uso de 1 a 2 g/dia de óleo de peixe
▪ TRANS – evitar o consumo
Concluindo...
▪ DHGNA - doenças hepáticas caracterizadas pelo acúmulo de gordura no fígado. Esteatose inflamação lobular fibrose cirrose
▪ Prevalência aumentada em indivíduos obesos e DM2 70-90%, NASH em 50%, cirrose 19% dos casos.
▪ Biópsia – “gold-standard” para diagnóstico de NASH
▪ Two-Hit Hypothesis – 1st Hit (acúmulo de Lípides) 2nd Hit (lesão dos hepatócitos – inflamação – fibrose)
▪ Disfunção mitocondrial e Estresse de Retículo podem acarretar acúmulo intracelular de lípides, inflamação e morte celular ENVOLVIDOS NA PATOGÊNESE DA DHGNA
▪ DIETA : hiperlipídica, excesso de nutriente (CHO), desbalanço energético DHGNA
▪ Tratamento – primeira abordagem: mudança de estilo de vida perda de peso e atividade física
Degeneração GordurosaEsteatose
Degeneração Gordurosa/Esteatose
▪ Conceito:
▪ Acúmulo anormal reversível de lípides no citoplasma de células
parenquimatosas (principalmente de túbulos renais, hepatócitos, e
fibras do miocárdio - células que normalmente metabolizam muita
gordura) onde normalmente lípides não seriam evidenciados
histologicamente, formando vacúolos (pequenos e múltiplos ou
único e volumoso) em conseqüência de desequilíbrios na síntese,
utilização ou mobilização. A degeneração é comum no fígado,
epitélio tubular renal e miocárdio, mas pode esta também nos
músculos esqueléticos e pâncreas.
Degeneração Gordurosa/Esteatose
▪ Etiologia e Patogênese
▪ *A lesão aparece todas as vezes que um agente interfere no
metabolismo dos ácidos graxos da célula aumentando sua síntese
ou dificultando sua utilização,transporte ou excreção.
▪ * A esteatose é causada por agentes tóxicos, hipóxia, alterações na
dieta e distúrbios metabólicos de origem genética.
Degeneração Gordurosa/Esteatose
▪ Em condições normais , os hepatócitos retiram da circulação ácidos
graxos e triglicérides provenientes da absorção intestinal e da
lipólise no tecido adiposo; os ácidos graxos são utilizados para:
1- produção de colesterol e seus ésteres;
2- síntese de lipídeos complexos e triglicérides
3- para gerar energia através da B-oxidação até acetil CoA e
formação de corpos cetônicos.
Degeneração Gordurosa/Esteatose
▪ Os agentes lesivos causam esteatose hepática por interferirem no
metabolismo lipídico:
1- aumento da síntese de lipídeos por maior aporte de ácidos graxos
decorrente da lipólise, de ingestão excessiva ou pela produção de
ácidos graxos a partir do excesso de acetil CoA que não encontra
condições de rápida oxidação no Ciclo de Krebs;
2- redução na utilização dos triglicérides ou ácidos graxos para
síntese de lipídeos mais complexos, devido a carência de fatores
nitrogenados e de ATP;
Degeneração Gordurosa/Esteatose
3- menor formação de lipoproteínas por deficiência na síntese das
apoproteínas;
4- distúrbios no deslocamento e fusão das vesículas que contém as
lipoproteínas com membrana plasmática , em decorrência de
alterações funcionais do citoesqueleto.
Degeneração Gordurosa/Esteatose
Agentes etiológicos:
▪ Hipóxia: leva a uma redução da síntese de ATP, que leva a um
aumento de ácidos graxos em decorrência do excesso de acetil
CoA, cuja oxidação no ciclo de Krebs está diminuída;
▪ Desnutrição protéico –calórica:
1- a carência de proteínas leva a deficiência de fatores lipotrópicos,
estão ligados a produção de fosfolípideos e diminuição na síntese
apoproteínas, reduzindo a formação de lipoproteínas e a excreção
dos triglicerídeos;
Degeneração Gordurosa/Esteatose
2- ingestão calórica deficiente causa mobilização de lipídeos do
tecido adiposo, aumentando o aporte de ácidos graxos;
▪ Agentes tóxicos: lesam o REG diminuindo a síntese proteica,
afetando a síntese das lipoproteínas. Podem também provocar
esteatose através do bloqueio na utilização de triglicérides, isto
sem que a síntese proteica tenha diminuído.
Degeneração Gordurosa/Esteatose
▪ Ingestão abusiva de etanol: O etanol é oxidado a aldeído acético e
acetil CoA, promovendo um aumento de acetil CoA, isto favorece a
síntese de ácidos graxos e conseqüentemente levando ao acúmulo
de triglicérides nas células. A esteatose neste caso pode ser
agravada pela desnutrição.
Degeneração Gordurosa/Esteatose
Algumas forma de Esteatose Hepática:
1- Esteato-hepatite não-alcoólica- é caracterizada por esteatose
hepática, formação de corpos hialinos de Mallory, necrose,
inflamação e fibrose, podendo se torna uma cirrose hepática. Ela
ocorre devido a alteração no metabolismo dos ácidos graxos nos
tecidos não adiposos, em pacientes diabéticos, obesos,
dislipidêmicos, faz associação a exposição a agentes tóxicos. Esse
controle no metabolismo dos ácidos graxos em tecidos não adiposos
depende da leptina (enzima) – age no SNC inibindo o apetite.
Degeneração Gordurosa/Esteatose
2- Esteatose Microvesicular aguda da gravidez e Síndrome de Reye-
parece haver um defeito mitocondrial na síntese de lipídeos.
3- Esteatose nas células beta da ilhota de Langerhans no pâncreas e
nas céls. musculares esqueléticas e cardíacas. A gênese desta
doença não está bem conhecida, mas as condições de obesidade,
diabete insulino-dependente e dislipidemias têm aspectos comuns.
Degeneração Gordurosa/Esteatose
Aspectos morfológicos:
▪ Macroscópicos: O fígado aumenta de volume e peso, tem
consistência diminuída, bordas arredondadas e coloração
amarelada. No coração, a esteatose pode ser difusa, ficando o
órgão pálido e com consistência diminuída; em outros casos
(hipóxia), a esteatose em faixas amareladas visíveis através do
endocárdio. No rim, há aumento de volume e peso, tornando o
órgão amarelado.
Degeneração Gordurosa/Esteatose
▪ Microscópicos:
- a esteatose é muito característica, os TG se depositam em
pequenas vesículas ou glóbulos revestidos por membranas
(lipossomos). Na forma clássica os hepatócitos apresentam um
grande vacúolo de gordura no citoplasma, o qual desloca o núcleo
para a periferia da célula e lhe confere aspecto de adipócito
(esteatose macrovesicular). Em certas condições ela adquire um
aspecto microvesicular, a gordura se distribui geralmente para
periferia da célula, permanecendo o núcleo centralizado.
Degeneração Gordurosa/Esteatose
- No coração, os TG se depositam em pequenos glóbulos dispostos
ao longo das miofibrilas.
- Nos rins , aparecem em pequenos glóbulos que podem coalescer e
forma vesículas maiores, mas raramente produzem grande
deformidade nas células.
Degeneração Gordurosa/Esteatose
Evolução e consequências:
▪ No fígado os hepatócitos repletos de gordura podem se romper e
formar verdadeiros lagos de gordura (cistos gordurosos), podendo
ocorrer reações inflamatórias.
▪ Pode haver embolia gordurosa a partir da ruptura dos cistos
gordurosos na circulação, o que é facilitado por traumatismos.
▪ Na esteatose difusa, panlobular, pode haver manifestações de
insuficiência hepática.
Degeneração Gordurosa/Esteatose
▪ No etilismo crônico, a esteatose hepática pode muitas vezes ser
acompanhada de fibrose pericelular, especialmente centrolobular,
que pode evoluir para cirrose.
▪ No coração, a esteatose difusa pode agravar a insuficiência desse
órgão.
Obrigado!