Renovación y reparación tisular:
regeneración, curación y fibrosis.
Daniela Olarte Lozano
Leidy Lorena Garzón Arias
Maria Andrea Jaimes Castaño
Patología
Dr. Jairo A. Diaz.
Universidad Cooperativa de Colombia
Sede Villavicencio.
Agente nocivo Daño celular y tisular.
Estimulan respuesta del huésped
Activan mecanismos para
Eliminar
Preparar células supervivientes
para replicación.
Reparación tisular
Regeneración Curación
RENOVACION Y REPARACION TISULAR
Regeneración
Crecimiento celular y tisular Reemplazar estructuras perdidas.
s. hematopoyético Tracto gastrointestinal Epitelio de la piel
CuraciónRespuesta tisular
Herida Proceso inflamatorio Necrosis en tejidos incapaces de regenerar.
Por dos procesos: Regeneración
Deposito de Tejido Fibroso.
Requiere T. Conect. intacto
Ocurre por daño en la MEC
CONTROL DE PROLIFERACION CELULAR NORMAL Y DEL CRECIMIENTO TISULAR
Tamaño de población celular Determinado por:
Tasa de proliferación
celular.
Tasa de diferenciación
celular.
Muerte celular por apoptosis.
Si aumenta Las causas pueden ser
Aumento disminución
PROLIFERACION CELULAR
Señales del microambiente
Estimulan o Inhiben
CICLO CELULAR
Por conversión de
Provocando crecimiento neto o incontrolado
Mecanismo importante para crecimiento celular
Controlada por:
Células quiescentes en Células proliferativas.
ACTIVIDAD PROLIFERATIVA TISULAR
Los tejidos se dividen según actividad proliferativa:
Tejidos lábiles En división continua.
C. Proliferan siempre y reemplazan C. destruidas.
Provienen de C. Madre de proliferación ilimitada.
Tejidos quiescentes Estables
C. Con nivel bajo de replicación en estadio G0
Pueden dividirse si son estimuladas.
Tejidos permanentes Sin división
C. Que abandonan el ciclo celular
No pueden continuar mitosis en vida postnatal.
CELULAS MADRE
Prolongada capacidad de autorrenovacion.
Replicación asimétrica.
CELULAS MADRE EMBRIONARIAS (CME) (PLURIPOTENCIALES)
Dan origen a todos los Tejidos del cuerpo.
Pueden mantenerse indiferenciados o ser inducidos a dif.
Pueden aislarse a partir de blastocistos normales
CELULAS MADRE ADULTAS (CMA) (MULTIPOTENCIALES)
Generan todas las c. sang. Y reconstruyen med. Ósea.
Se obtienen de:
C. Madre localizadas fuera de la med. ósea
C. Madre de Med. Ósea.
C. Madre tisulares.
C.M.H.
Med. ósea Sangre circulante.
Sangre de cordón umbilical.
C.M.E.Generan condrocitos, osteoblastos, adipocitos y
mioblastos.
C.M.P.A.M.Generan celulas mesodérmicas, endodérmicas y
neuroectodermicas.
C. MADRE Y HOMEOSTASIS CELULAR
HEPATICA:
Dan origen a C. ovales
ACTIVADA
C. Madre en canales de Hering.
Compartimento de reserva.
Proliferación hepatocitaria esta bloqueada.
Progenitores bipotenciales (Hepatocitos o C. biliares)
Insuficiencia hepática fulminante, carcinogénesis hepática, hepatitis crónica o
cirrosis hepática.
INACTIVADA
Regeneración hepática por replicación de hepatocitos.
Hepatectomia parcial o lesiones necrosantes agudas.
M. Esqueletico
Crecimiento y regeneracion
Bajo lamina basal de miocitos.
No se replican aun despues de lesion.
Grupo de reserva de C. Madre.
A cargo de Replicacion de C. Satelite.
Pueden dar origen a miocitos, c. osteogenicas y adipogenicas.
T. Epitelial C. Madre en compartimento amplificador
Despues de daño o lesion.
C. Epiteliales pueden:
# de C. Madre en division activa.
# de replicaciones C. en compartimento
Tiempo de ciclo celular.
MECANISMOS DE SEÑALIZACION
CELULAR
MATRIZ EXTRACELULAR E INTERACCIONES CELULA-MATRIZ
La reparación y la regeneración dependen no solo de la actividad de los factores solubles, sino de las interacciones entre célula- MEC.
La MEC regula el crecimiento, proliferación, movimiento y diferenciación de las células. Se remodela de forma constante, su síntesis y degradación se asocia
a morfogenia, regeneración, cicatrización de heridas, procesos fibroticos crónicas, infiltración tumoral y metástasis.
FUNCIONES DE MEC.
Soporte mecánico
Mantenimiento de la diferenciación celular.
Control del crecimiento celular
Andamiaje para la renovación tisular
Establecimiento de un microambiente tisular.
Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras.
COMPONENTES DE LA MEC
MEC
GLUCOPROTEINAS ADHESIVAS
GRUPOS DE MACROMOLECULAS QUE LA COMPONEN
PROTEINAS ESTRUCTURALES
FIBROSAS
PROTEOGLUCANOS Y HIALURONANO
Colágenos Conectan los elementos
entre ellos y con las células
Aportan resiliencia y lubricación
Aportan tensil y capacidad retráctil
Elastinas
Al asociarsen forman 2 tipos de MEC: matriz
intersticial y membranas basales
COLAGENO Aporta soporte extracelular
Constituidos por tres cadenas que forman un
trímero en forma de triple hélice
Algunos tipo de colágeno:
Colágeno tipo VII: Forma las fibrillas de anclaje
entre algunas estructuras epiteliales y
mesenquimatosas (epidermis y dermis)
Colágeno tipo IV: principales
componentes de la membrana basal.
Colágenos tipo I, II, III, V, XI
(fibrilares). Se encuentran en las
estructuras fibrilares
extracelulares.Otros colágenos son
transmembrana, ayudan a ancla las
estructuras dérmicas y epidérmicas.
Los ARNmensajeros transcritos de los genes del colágeno fibrilar se traducen pre-pro-cadenas.
Procolágeno
Se secreta de la célula y es degradado por proteasas para dar lugar a la unidad
básica de fibrillas.
La formación de fibrillas se asocia a la oxidación de
los residuos lisina e hidroxilisina.
Permite formación de enlaces cruzados que
estabilizan la disposición y son fundamental para la
fuerza tensil del colágeno.
Las microfibrillas sirven como andamiaje para el deposito de elastina y ensamblaje de las
fibras elásticas.
Fibrilina: glucoproteína capaz de asociarse consigo
misma o con otros elementos de la MEC.
La capacidad de los tejidos de expandirse y retraerse dependen de las fibras elásticas (elastina).
ELASTINA, FIBRILINA Y FIBRAS ELASTICAS
PROTEINAS DE ADHERENCIA CELULAR
Actúan como receptores transmembrana, se pueden unir a
moléculas, permitiendo la interacción entre las mismas
células (interacción homotética) o entre diferentes células
(interacción heterópica).
Inmunoglobulinas.Cadherinas.Integrinas.Selectinas.
Integrinas: se ligan a proteínas de la MEC.
Aportan conexión entre células y MEC. Se unen a proteínas de
adherencia de otras células lo que permite contacto entre ellas
Selectinas: interacciones entre leucocitos y endotelio
FIBRONECTINA
-Tisular: Adherencia y agregación de fibroblastos.
El ARN mensajero se puede separa de 2 formas:
Constituido por 2 cadenas de glucoproteinas que se
mantienen unidas con enlaces disulfuro
Proteína grande, que s elija a muchas moléculas como
fibrina, colágeno, proteoglucanos receptores
en la superficie celular
-Plasmática: Se une a la fibrina y ayuda a
estabilizar el coagulo de sangre que rellena los
agujeros generados por heridas.
Uniones pequeñas puntiformes localizadas
cerca de la superficie apical de las células
epiteliales.
2 tipos de uniones celulares
Proteína de adherencia dependiente del calcio
CADHERINA
Glucoproteína mas abundante en la membrana basal. Interviene en la unión de las células a los
sustratos de tejido conjuntivoLAMININA
Zonula adherens Desmosomas
Uniones mas potentes y extensas, que se
encuentran en la células epiteliales y musculares
Las interacciones
por cadherina y cateninas tienen
un papel esencial en la
motilidad
-Regula la calcificación.-Mediador de la
migración de leucocitos. -Participa en la
remodelación vascular.-Causa fibrosis en diversos órganos.
OSTEOPONTINA
Grandes proteínas multifuncionales
algunas inhiben la angiogenia
TROMBOSPONDINAS
Contribuye a la remodelación
tisular en respuesta a las agresiones y es
un inhibidor de la angiogenia
SPARC (Proteína secretada acida y rica en cisteína),
osteonectina
MOLECULAS DE ADHERNECIA IMPLICADAS EN PROCESOS PATOLOGICOS
TENASCINA
Grandes proteínas
implicadas en la morfogenia y
adherencia celular
Están ligados a una proteína central para formar:
Corresponden a polímeros largos y repetidos de
disacáridos específicos
GAG
GLUCOSAMINOGLUCANOS (GAG) Y PROTEOGLUCANOS
Regulan la estructura y permeabilidad del tejido
conjuntivo
Pueden ser proteínas integrales de la membrana
Proteoglucanos.
Actúan como moduladores de la inflamación, respuesta
inmunitaria y del crecimiento y diferenciación celular
HIALURONANO (HA.)
QUERATAN SULFATO
CONDROITIN/ DERMATAN SULFATO
HEPARAN SULFATO
CUATRO FAMILIAS DE GAG
Se sintetizan y ensamblan dentro del Aparato de Golgi y el RER como
proteoglucanos.
HIALURONANO (HA)
Se producen en la membrana plasmática gracias a enzimas ( hialuronano sintetasas).
Concentración aumenta en procesos inflamatorios.
Dota de elasticidad y lubricación a tejidos conjuntivos.
Abundante en las válvulas cardiacas, piel y tejido esquelético, liquido sinovial, humor vítreo ocular y cordón umbilical
Se une al agua y forma un gel viscoso hidratado que le da capacidad al tejido para resistir fuerzas de compresión.
Polisacárido que se encuentra en la MEC de muchos tejidos.
REPARACION POR CURACION
Características:
La reparación es una respuesta
fibroproliferativa que ¨parchea¨ el tejido en lugar de recuperarlo.
La reparación por deposito de colágenos y otros
componentes de la MEC, determinan formación de
una cicatriz.
Si las lesiones son graves o crónicas NO es posible la
curación por regeneración.
-Inflamación. -Angiogenia.-Migración y
proliferación de fibroblastos.
-Formación de cicatriz.-Remodelación del tejido
conjuntivo.
ANGIOGENIA
MECANISMOS DE LA ANGIOGENIA
-Vasodilatación en respuesta al Oxido Nítrico y aumento de permeabilidad mediado por VEGF.
-Degradación de la membrana basal.
-Migración de las células endoteliales.
-Proliferación de las células endoteliales.
-Maduración de las células endoteliales.
-Reclutamiento de las células periendoteliales (pericitos y células musculares lisas vasculares) para dar lugar a un vaso maduro.
1. ANGIOGENIA A PARTIR DE VASOS PREEXISTENTES
-Las CEP se pueden reclutar desde la medula ósea hacia los tejidos para iniciar angiogenia.
-Las CEP expresan marcadores de células madre hematopoyéticas.
-Contribuyen a la reendotelizacion de implantes vasculares y la neovascularización de órganos isquémicos.
2. ANGIOGENIA A PARTIR DE LAS CELULAS PRECURSORAS ENDOTELIALES (CPE).
FACTORES Y RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO IMPLICADOS EN LA ANGIOGENIA
VEGFSecretado por células
estromales y mesenquimatosas Receptor VEGF-2 ,
tirosina cinasa, el mas importante para la
angiogenia.
El bloqueo reduce la supervivencia de las células endoteliales.
Induce la emigración de las CPE en la medula
ósea, fomenta la proliferación y
diferenciación de estas células.
Estimula la motilidad de las CE, promueve el
brote capilar.
VIA DE NOTCH Induce la ramificación correcta de neovasos e impide que una angiogenia excesiva reduzca
la respuesta a VEGF
5 ligandos
4 receptores transmembrana
Notch 1-4. Contienen repeticiones que actúan como sitio para la unión
del ligando
-Jagged 1 y 2-Ligando parecido a
Delta 1,3 y 4.
Ligando Delta 4 y los receptores para NOTCH
Activa los genes que amortiguan la capacidad
de respuesta a VEGF.
Activan la degradación proteolítica
Se transloca el núcleo
FORMACION DE CICATRICES Durante la formación de cicatrices los factores de crecimiento y citosinas liberadas en el sitio de la lesión inducen a :
Proliferación de fibroblastos
Los fibroblastos migaran hacia la nueva trama de tejido de granulación con la intención de formar
Vasos sanguíneos
MEC en el sitio de lesión
Remodelació
n tisular
Deposito de MEC y formación de cicatriz
Migración y proliferación leucocitaria
Durante la cicatrización ocurren 3 procesos
fundamentales
Migración y proliferación de fibroblastos
• El tejido de granulación contiene numerosos vasos sanguíneos de nueva formación, el VEGF favorece a la angiogénesis y es responsable de aumentar la permeabilidad vascular
• La permeabilidad vascular provoca :
• Exudación
• Deposito de proteínas plasmáticas en la MEC ( fibrinogeno,fibronectina
plasmática
• Aporta un estroma provisional para el crecimiento del fibroblasto y células
endoteliales
La migración de fibroblastos y su proliferación el lugar de la lesión
Factores de crecimiento
TGF-BPDEGEGFFGFIl-1TMF
las fuentes de estas citosinas so n
Se desencadena por
Plaquetas
Macrófagos:(son células inflamatorias
Endotelio activado
• Los macrófagos son constituyentes celulares importantes en el tejido de granulación debido a que:
• Eliminan : residuos celulares , fibrina, materiales extraños
Elaboran factores de crecimientoTGF-BPDGFFGF
Contribuyen directa o indirectamente a la migración y proliferación de fibroblastos
MastocitosEosinofilosLinfocitos
Si los estímulos quimiotacticos son adecuados estarán presentes
Entre los factores de crecimiento importantes en la fibrosis inflamatoria encontramos:
TGF-B Factor de crecimiento producido por la mayoría de células del tejido de granulación
Promueve la migración y proliferación de fibroblastos
aumenta la síntesis de colágeno y fibronectina Disminuye la degradación de MEC por las
metaloproteinasas
Provoca angiogénesis en vivo
DEPOSITO DE MEC Y FORMACION DE CICATRIZ
el numero de células endoteliales proliferantes y fibroblastos disminuye
Los fibroblastos aumentan la cantidad de MEC depositada
Los colágenos fibrilares forman gran porción de tejido conectivo en lugares de reparación
La síntesis de fibroblastos inicia entre 3 y 5 días después de la lesión , continua por semanas dependiendo de la lesión
La acumulación de colágeno depende de su síntesis y del descenso de su degradación
Desarrollan fuerza en las heridas de curación
• Finalmente la trama de tejido de granulación se convierte en una cicatriz compuesta de
• Al madurar la cicatriz ,continua la regresión vascular transformando el tejido de granulación ricamente vascularizado en una cicatriz pálida y a vascular
Fibroblastos fusiformes
Colágeno denso
Fragmentos de tejido elástico
Componentes de la MEC
REMODELACION TISULAR • Se atribuye como el reemplazo de tejido de granulación por una cicatriz,
implica transiciones en la composición de la MEC
• 1 : Factores de crecimiento que estimulan la síntesis de colágeno y moléculas de tejido conectivo modulan la síntesis y activación de METELOPROTEINAS MMP
El equilibrio entre
SINTESID DE MEC
DEGRADACION DE MEC
Ocasiona una remodelación de la trama de tejido conectivo
Factor importante en la inflamación y remodelación de
heridas
• La degradación del colágeno es ocasionada por una gran familia de meptaloprteinas de matriz ( MMP)
COLAGENAS
INTERSTICIALES
(MMP 1,2,3
• Escinde le colágeno fibrilar de tipos I.II.III
GELATINASAs(mm
p-2 y 9)
• Degradan el colágeno amorfo y la fibronectina
ESTROMELISINAS (MMP-
3,10)
• Actúan sobre componentes de la MEC.incluyendo proteoglucanos (laminnina,fibronectina,colagenos)
LAS METALOPROTEINAS INCLUYEN
LAS METOLOPROTEINAS
PRODUCIDAS POR
INHIBIDA POR
FibroblastosMacrófagos Neutrófilos Células sinoviales Células epiteliales
TGF –B
CORTICOIDES
SECRECION INDUCIDA POR ESTIMULOS INCLYENDO
FACTORES DE CRECIMIENTO ( PDGF ,FGF)
CITOSINAS( IL-1, TNF)
FAGOCITOSIS
ESTRÉS QUIMICO
COLAGENASAS
Enzima que rompen los enlaces peptídicos
del colágeno
Escinde el colágeno haciéndolo
susceptible de digestión por
proteasas
Elimina los restos extracelulares y
extracelulares del tejido necrosado
Contribuye en la formación de ejido
nuevo
Sintetizada por
Precursor demonizado
procolagenasas
La procolagenasa es activada por:
Radicales libres de l ciclo oxidativo de los
leucocitos
Una vez activas estas colágenas con inhibidas por
TIMP
Inhibidores tisulares específicos de
metaloproteinasas
Inhibas para controlar la acción de las
proteasas
CURACION DE HERIDAS • ES una respuesta fibroprolifeativa que esta mediada por factores de crecimiento y
citosinas implicados en la curación de heridas cutáneas • Ocurre principalmente en 3 fases
• La curación de heridas básicamente se divide en
• IMFLAMACION
• Precoz y tardía
1Formación de
tejido de granulación y reepitelizacion2
• Contracción de heridas
• Deposito de MEC y remodelado
3
Curación de heridas por primera intención( bordes superpuestos )
Curación de heridas por segunda intención heridas (con bordes separados)
CURACION POR PRIMERA INTENCION El ejemplo mas representativo es la curación de incisión quirúrgica ,limpia no infectada ,esta curación se denomina unión primaria o curación por primera intención
CARACTERISTICAS Produce la muerde de un numero limitado
de células epiteliales y de tejido conectivo
Interrupción de la continuidad de la membrana basal
La estrecha herida se rellena con un coagulo de sangre que contiene
fibrina y células sanguíneas.La deshidratación del coagulo forma una costra l
24 HORAS
Aparecen neutrófilos en los márgenes de la incisión ,desplazándose hacia el coagulo
24 -48 H
Grupos de células se desplazan hacia el borde de la herida , a lo largo del corte de la dermis y depositan componentes de membrana basal
Se funden en la línea media, bajo la costra originando una capa epitelial que
cierra la herida
3C3R DIA
Neutrófilos se cambian por macrófagos
El tejido de granulación invade la incisión
Se presentas fibras de colágeno en la incisión
PASOS SECUENCIALES
La proliferación de células ensancha la capa
epidérmica
DIA 5
Espacio de corte lleno de T, de granulación
Fibras de colágeno abundantes que crean
puentes de incisión
Epidermis recupera su expresión normal
Aparece una arquitectura epidérmica
madura con queratinización
2daSEMANA
Acumulación de colágeno y fibroblastos
desaparece: infiltrado leucocitario, edema,
aumento de vascularización
La acumulación de colágeno inicia el
empalecidecimiento
FINAL DEL PRIMER MES
Cicatriz formada por tejido conectivo celular carente e
infiltrado inflamatorio
La fuerza a la tención de la herida aumenta progresivamente
Cubierta de epidermis
CURACION POR SEGUNDA INTENCION
BORDES SEPARADOS
Proceso reparador complicado debido a
Perdidas intensas de células y tejidos
La regeneración de células parenquimatosas no regeneran por completo la arquitectura original
Se forma abundante tejido de granulación en los márgenes
Se genera un gran coagulo de fibrina
+ cantidad de residuos y exudado deben ser eliminados (reacción inflamatoria intensa
Mayor cantidad de tejido de granulación
El fenómeno de la contracción de la herida es que maraca la diferencia
Inicialmente se forma una trama de fibroblastos que contiene actina en los bordes de la herida
La contracción de la herida requiere la acción de miofibroblastos
La contracción de estas células en la herida disminuye el espacio de los bordes dérmicos
Se observa una importante de cicatriz y adelgazamiento de la epidermis
RESISTENCIA DE LA HERIDA
• La resistencia de la herida depende en gran medida de la sutura.
• 1 semana: cuando se quitan los puntos de sutura la herida presenta una resistencia de 10%
• 3 meses La resistencia de la herida alcanza una meseta alrededor del 70 y 80 %
FACTORES LOCALES O SISTEMICOS QUE INFLUYEN EN LA CURACION DE HERIDAS • La curación puede estar modificada por una serie de influencias conocidas y desconocidas
Con frecuencia alteran:
La localidadLa adecuación de la inflamaciónLa reparación
Estas influencias pueden ser factores :
Sistémicos Locales
FACTORES SISTEMICOS QUE INFLUYEN EN LA CURACION DE HERIDAS
• LA NUTRICION :La deficiencia proteica y en particular la de vitamina C inhiben la síntesis de colágeno y retrasan la curación.
• ESTADO METABOLICO cambia o altera la curación de la herida Ej:Diabetes mellitus :se asocia con un retraso en la curación como consecuencia de la microangiopatia
Microangiopatia:Daño estructural de la lesión vascularObstrucción de la luz
• SITUACIÓN CIRCULATORIA Pueden modular la curación de la herida. Un riego sanguíneo inadecuado retrasa el drenaje venoso y alteran la curaciónEj.: aterosclerosis , anomalías venosas
• LAS HORMONAS :Pueden ocasionar efectos antinflamatorios e inhibir la síntesis de colágeno ej.: glucocorticoides .
FACTORES LOCALES QUE AFECTAN EL PROCESO DE CURACION
• INFECCION Causa mas importante del retraso en la curación debido que produce lesión tisular e inflamación persistente
• Factores mecánicos al movilizar heridas o ejercer cambios de presion en estas se altera la curación optima debido a la compresión de los vasos sanguíneos
• Cuerpos extraños Suturas innecesarias ,fragmentos de acero, vidrio o incluso hueso, alteran el proceso dela curación debido a la reacciones inmunes
• Tamaño, localización, tipo de herida Las heridas en zonas muy vascularizadas sana rápidamente ej.: rostro
Las heridas en zonas poco vascularizadas tiene un proceso mas lento ej. : pie( extremidades )
COMPLICACIONES EN LA CURACION DE LA HERIDA CUTANEA
• Las complicaciones en la curación de heridas cutáneas pueden surgir por acumulación de los componentes del proceso de cicatrización
Estas alteraciones pueden agruparse en 3 categorías
• FORMACION
DEFICIENTE DE CICATRIZ
1
• FORMACION EXCESIVA DE COMPONENTES DE REPARACION
2 • FORMACION DE CONTRACTURAS
3
1.Formacion inadecuada de tejido de granulación del tejido de granulación o el ensamblaje de una cicatriz
Puede provocar 2 tipos de complicaciones
DEHISCENCIA DE HERIDA o ROTURA
• Es frecuente en cirugías abdominales POR CAMBIOS DE PRESION
ULCERACION
• Vascularización inadecuada durante el proceso de curación
• FORMACIÓN EXCESIVA DE COMPONENTES DEL PROCESO DE REPARACIÓN
Se pueden producir errores del crecimiento incluso en heridas cuya curación inicial es normal
.Cicatrices hipertróficas Acumulación excesiva de colágeno puede formar cicatrices sobre elevadas, si el tejido cicatricial crece mas halla de los bordes se llama queloide
C HIPER
• GRANULACION EXHUBERANTE ( CARNE PROMINENTE)
• Formación de cantidades excesivas de tejido de granulación sobresale por encima de la piel circundante y bloque la reepitelizacion
• FIBROMATOSIS AGRESIVALas cicatrices por incisión o las lesiones traumáticas pueden acuñar se de una proliferación exuberante de fibroblastos y otros elementos de tejido conectivo
CONTRACTURAS Se debe a una exageración en el proceso de contracción provoca una deformidad del tejido circundante.se observa en
Palmas de las manosPlantas de los pies
FIBROSIS Se define como un aumento de la cantidad de colágeno ,esta enfermedad genética se caracteriza por la presencia y formación de tejidos fibrosos en un órgano
BIBLIOGRAFIA
• Patología estructural y funcional, Robbins y Cotran.