Pulmonalis hypertonia diagnosztikai és terápiás kérdései
Pulmonalis hypertonia diagnosztikai és terápiás kérdéseiAblonczy László
GOKI
Pulmonalis hypertonia WHO Venice 2003
1. csoport – PAH – pulmonalis artériás hypertonia- idiopathiás (iPAH)- örökletes/familiaris (fPAH) (BMPR2,ALKI, ismeretlen - 2008)- társult (aPAH)
a. kötőszöveti megbetegedés (scleroderma, stb.)b. congenitalis szisztemo-pulmonalis shuntc. HIVd. portalis hypertensioe. drug és toxinf. egyéb (schistosomiasis, krónikus hemolytikus anaemia-
2008)- tüdővénás vagy capillaris megbetegedéshez társult- PPHN (újszülöttkori)
2. csoport – Balszívfél betegséghez társult (szisztoles/diasztoles diszfunkció - 2008)3. csoport – Tüdőbetegséghez (COPD is) és/vagy hypoxémiához társult4. csoport – Krónikus thrombo-embolia szövődményeként létrejött5. csoport – Egyéb (hemotológia, szisztémás, metabolikus -2008)5. csoport – Egyéb (hemotológia, szisztémás, metabolikus -2008)
Hemodinamikai definíció - PH
Definíció Jellemző Csoport • PH mean PAP>25 Hgmm Mind• Pre-capillaris PH mean PAP>15 Hgmm 1., 3., 4., 5. PCW<15 Hgmm CO csökkent/normal• Post-capillaris mean PAP>25 Hgmm 2. PCW>15 Hgmm CO csökkent /normal Passzív TPG<12 Hgmm Reaktiv TPG>12 Hgmm
Anatómiai-Pathofiziológiai beosztás – Shunt okozta PAH (2003)
1 Type 1.1 Simple pre-tricuspid shunts (ASD, non-obstruktiv TVT) 1.2 Simple post-tricuspid shunts (VSD, PDA) 1.3 Combined shunts 1.4 Complex congenital heart disease (CAVD, Truncus, UVSZ, TGA+VSD vagy PDA)2 Dimension (specify for each defect if >1 congenital heart defect) 2.1 Hemodynamic (specify Qp/Qs) – restrictiv/non-restrictiv (gradient) 2.2 Anatomic 2.2.1 Small to moderate (ASD 2.0 cm and VSD 1.0 cm) 2.2.2 Large (ASD >2.0 cm and VSD >1.0 cm)3 Direction of shunt (L-R, R-L, bidirectional)4 Associated cardiac and extracardiac abnormalities5 Repair status – unoperated, palliated, repaired
Klinikai beosztás – Shunt okozta PAH (2003)
A. Eisenmenger syndrome Large defects, severe increase in PVR and a reversed (pulmonary-to-systemic) or bidirectional shunt; cyanosis, erythrocytosis, and multiple organ involvement are present
B. PAH associated with systemic-to-pulmonary shunts Moderate to large defects; PVR is mildly to moderately increased, systemic-to-pulmonary shunt is still prevalent, and no cyanosis is present at rest
C. PAH with small defects Small defects (usually VSD <1 cm and ASD <2 cm of effective diameter); clinical picture is very similar to idiopathic PAH
D. PAH after corrective cardiac surgery CHD has been corrected, but PAH is still present immediately after surgery or recurs several months/ years after surgery in the absence of significant residual lesions
PAH funkcionalis klasszifikáció
WHO Class I- Fizikai aktivitás nem korlátozott. Hétköznapi, megszokott
fizikai aktivitás nem okoz légzészavart, fáradékonyságotvagy mellkasi fájdalmat
WHO Class II - Enyhe korlátozottság a fizikai aktivitásban. Nyugalombanpanasz nincs, de megszokott fizikai aktivitás során fentitünetek jelentkeznek.
WHO Class III- Jelentős fizikai korlátozottság. Nyugalomban panasznincs, de enyhe fizikai aktivitás során is a fenti tünetekjelentkeznek.
WHO Class IV- Manifeszt jobbszívfél elégtelenség tünetei, fenti tüneteknyugalomban is
Pathogenesis - PH
Genetikai mutációk(BMPR2, ..)
Pulmonalis vaszkularis remodelling
Ér endothel Ér simaizom sejt
Prostacyclin↓Nitrogen-oxid↓
Endothelialis sejtproliferáció
Endothelin1↑
VasoconstrikcióSimaizom sejt proliferáció
Környezeti hatások Modifikáló gének
C.A.Toher, Park Nicollet Heart Center at Methodist Hospital
Gaine, Lancet 1998;352:719-25
Csökkent prostacyclin szint a pulmonalis erekben
McLaughlin Circulation.2006;114:1417-1431
Plazma és tüdőszövet endothelin szint↑
Vazokonstrikció, fibrosis, hypertrophia,
Csökkent NO synthase expresszió
Vazokonstrikció és sejt proliferáció
Pathomechanizmus/kezelési modell
Giaid N Eng J Med. 1993;328:1732-39
Diagnosztikus schema - PHPH-ra utaló eltérések
Klinikum, Anamnézis, EKG, Rtg
További vizsgálatok nem szükségesek
Utal az echo PH-ra? (RV, TV, PAP)
Echo: balszívfél betegség?CHD?
CTD, HIV?
Perfúzió scintigraphia: Pulmonalis embolia?
Scleroderma, SLE, egyéb CTD HIV
LV-Fx, Mitralis billentyűShunt, Kóros morfológia
Légzésfunkció, art.szaturáció:Tüdőbetegség vagy hypoxaemia?
Pulmonalis angio (CT) – Thromboendarterectomia
WHO class, 6-MWTParenchymás betegség,
alvási apnoe, hypoxaemia
RHC – PAP, PCW, TPG, PVR, testing
Nincs Van
Nem
Igen
IgenNem
IgenNem
Nem Igen
IgenNem
McGoon, Chest, 2004; 126:14S-34S
Echo szerepe - RVDD, TAPSE, BEI
Evidencia szint
WHO Class II WHO Class III WHO Class IV
A bosentan/ ambrisentan,
sildenafil
bosentan/ ambrisentan, iv/inhalativ
prostacyclin, sildenafil
Iv prostacyclin
B tadalifil tadalafil, treprostinil sc.
Inh. prostacyclin
Barst, J Am Coll Cardiol. 2009;54 (suppl):S78-S84
PAH evidence-based terápiás algoritmus
PAH –vasoreactiv teszt negativWHO III-IV
Első választandó szer: bosentan
Kiegészítés - sildenafil
Kiegészítés – inhalativ iloprost
Váltás inhalatív iloprost-ról intravénásra
HU tüdőtranszplantáció
2-6 havonta terápiás cél értékelése (6-MWT, VO2 max, RR)
Terápiás cél nem valósult meg
Cél orientált kombinációs terápia
Hoeper, Eur Respir J. 2005 Nov 26(5):858-63
PAH – régi és új kezelési irányok
Sakao, Int J Cardiol. 2011 Feb 17;147(1):4-12
Pulmonalis érrendszerKóros fejlődés eltérő okai
Vazokonstrikció ésvaszkularis remodelling
Fokozott vaszkularis tónus
Vazodilatátorok:Prostacyclin, Endothelin antagonisták
PDE5 inhibitorok
PVR↓, Falfeszülés↓Proliferáció↓
Proliferáció, migráció, apoptosis rezisztens sejtek
Cél: érstruktúra normalizálása
Tyrosine kinase inhibitorPDGF receptor antagonisták
Apoptosis indukció és proliferáció blokád
Grimminger, Adv Exp Med Biol. 2010;661:435-46
Tumor-like pathway
NO-, Prostacyclin-, Endothelin pathway
Esetbemutatás 1.• Családi anamnézis: familiaris PAH, testvére iPAH miatt exitált
• Anamnézis: 2 éves korban (1999) baleset kapcsán diagnosztizálták betegségét, panasz nincs
• 2002 - GOKI: echo: szupraszisztémás jk nyomás, jk dilatáció (hemodinamikai vizsgálat - Debrecen) – ltx?
• 2004 - echo: Jk dilatáció, jó jk funkció, hemodinamika: mean PAP: 130 (!!!) Hgmm, PCW:13 Hgmm, PVR:25 WU!!
• Specifikus th: sildenafil study 2004
Follow up• 2004-2010 - 6 év sildenafil kezelés – stabil klinikai állapot
• 2010 - 12 éves korban fáradékonyság fokozódása, hypotonia, kezdődő kachexia, echo: RVDD:34 mm TAPSE:18 mm, TI grad 190 Hgmm → kombinációs terápia (sildenafil-bosentan)
• Kombinációs terápia – átmeneti javulás, étvágya jobb, de fáradékony, 6-MWT:420 m!!
• 2010.12 – Alacsony perctérfogat syndroma, mellkasi fájdalom, szédülés, fáradékonyság – Ltx bizottság →ltx javasolt – kivizsgálás 6 hónap (2011. 06. – aktiválás a várólistán - ET normál lista)
• 2011.10. – terhelésre cyanosis, fáradékonyság igen kifejezett – sc.Treptostinil indul, HU lista (ET) → 2 héten belül ltx
Terápia módosítás
• Monoterápia → Kombinációs terápia (szekvenciális kezelés)- 6-MWT progresszív romlása???- klinikai tünetek fokozódása (fáradékonyság, mellkasi diszkomfort, synkope) – WHO III- echo (?) – TI, RVDD↑, SV, CO↓
• Parenteralis prostanoid szükségessége- keringési elégtelenség – perifériás ödéma, synkope, hepatomegalia – WHO IV - listázás - ltx
AGE DISTRIBUTION OF PEDIATRIC LUNG RECIPIENTS: By Year of Transplant
1 3 5 7
23
45 48 49
96
82
95 96
73 73 72 7478
8997
102108
112
127
52
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
12-17 Years
1-11 Years
<1 Year
Nu
mb
er o
f T
ran
spla
nts
ISHLTISHLTJ Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132
DIAGNOSIS IN PEDIATRIC LUNG RECIPIENTS BY YEAR OF TRANSPLANT
Age: 12-17 Years
0
25
50
75
100
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
% o
f T
ran
sp
lan
ts
IPAH Cystic Fibrosis
ISHLTISHLTJ Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132
LUNG TRANSPLANTATIONKaplan-Meier Survival by Recipient Age Group
(Transplants: January 1990 - June 2009)
0
25
50
75
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17Years
Su
rviv
al
(%)
Adult (N=31,794)
Pediatric (N=1,353)
HALF-LIFE Adult = 5.4 Years; Pediatric = 5.5 Years
P = 0.0420
ISHLTISHLTJ Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132
Esetismertetés 1. - Tüdőtranszplantáció
• Szövődményes postoperativ szak – vérzés miatt ismételt ismételt reoperáció, veseelégtelenség, kachexia, femoralis thrombosis
• 6 hónappal az ltx után csaknem folyamatos hospitalizáció után súlyos confluáló pneumónia – exit
• Kérdések:- túl késői listázás?- korai (up-front) kombinációs terápia?- parenteralis prostanoid korábban?
Esetbemutatás 2.• Családi anamnézis: negativ
• Anamnézis: lényeges betegség nincs, 9 éves korban 3 hónapja tartó fáradékonyság után cyanosissal járó rosszullét, echo: PAH → GOKI felvétel
• Kivizsgálás: echo: súlyos jk diszfunkció és dilatáció (RVDD:44 mm, TAPSE:14 mm, CI:2.0l/min/m2), hemodinamika: PAP: 151/76 ((103)) Hgmm, PCW:13 Hgmm, PVR:42 WU, CT:neg
• Kezelés: milrinone, iv. vízhajtó (WHO IV→WHO II-III)• Specifikus th: ambrisentan study 2012.06.
Follow up • 3 hónap ambrisentan kezelés -– relativ stabil klinikai állapot
után (WHO II-III) ismételt dekompenzáció+cyanosis (FoA)
• Hármas terápia – iv. iloprost + ambrisentan + sildenafil (+milrinone, iv. vízhajtó) – átmeneti enyhe javulás, hepatomegalia csökken, ödéma megszűnik, de WHO IV marad
• Terv – Potts shunt, de hirtelen akut dekompenzáció és exit
• Kérdések:- up-front kombináció?- primer parenteralis prostenoid terápia?- azonnali listázás (ltx) vagy Potts?
• PH okai különösen gyermekkorban igen szerteágazóak
• A shunt nélküli, különösen a primer forma specifikus kezelés ellenére is progressziv
• PAH biztonsággal kezelhető specifikus terápiával, mely döntően klinikai vizsgálat vagy off-label kezelésként, egyedi támogatással hozzáférhető
• A kezelés irányításában a funkcionális stádium az irányadó
• Hármas kombináció vagy iv./sc. prostanoid monoterápia WHO IV stádiumban javasolt (sc. prostanoid kezelés szélesebb körű hazai alkalmazása lenne indokolt)
• Gyógyszeres terápia eredménytelensége esetén tüdőtranszplantáció az egyetlen opció
Összefoglalás