Cyril Höschl www.hoschl.cz
Národní ústav duševního zdraví
Psychiatrické centrum Praha
& Karlova Univerzita, 3. lékařská fakulta, Praha
Podíl genů a zevních vlivů na rozvoji duševních poruch
Vrozené x naučené v chování
Košice, 8.11.2013
NU Z D NÁRODNÍ ÚSTAV DUŠEVNÍHO ZDRAVÍ
Národní ústav duševního zdraví
Psychiatrické centrum Praha
& Karlova Univerzita, 3. lékařská fakulta, Praha
Vrozené x naučené v chování
Košice, 8.11.2013
NU Z D NÁRODNÍ ÚSTAV DUŠEVNÍHO ZDRAVÍ
aneb „Po kom to dítě je?“ a „Kdo za to může?“
Mendelovy hráchy
ČČ bb
Čb Čb bČ bČ
ČČ Čb bČ bb
Č-dominantní alela
b-recesívní alela
3:1
Mendelovy hráchy
ČČ bb
Čb Čb bČ bČ
ČČ Čb bČ bb
Č-dominantní alela
b-recesívní alela
1:2:1
Mendelovy hráchy
ČČ bb
Čb Čb
ČČ Čb bČ
Č-dominantní alela
b-recesívní alela
bb
3:1
Hardy-Weinbergův zákon
bb Čb ČČ
p² + 2pq + q² = 1
Populační riziko
0 20 40 60
Populace
Strýc, teta
Synovec, neteř
Sourozenec
Dizygotické dvojče
Monozygotické dvojče
1
2
4
13
17
48
Riziko (%)
Celoživotní riziko schizofrenie
Populační riziko Porodnost v SRN
0 1 2 3 4 5 6 7 8 Počet hnízdících čápů
1
2
3
4
5
6
7 Závěr:
Genetické riziko
Chromozom 6 Chromozom 8 Chromozom 12 Chromozom 13
Dysbindin
Neuregulin 1
DAAO
G72
(XBP1)
(SERT) (PRODH)
RGS4
(PIP5K)
G72/G30
BDNF
COMT
Prominent psychotic
and affective features
DISC1 NRG1 Dysbindin
G72/G30
BDNF
COMT
(PIP5K)
Vztah mezi kandidátními geny a klinickým fenotypem. Elipsy
znázorňují překrývající se sety genů: geny ovlivňující rozvoj
SCH, geny pro poruchy s psychotickými a afektivními
symptomy a geny ovlivňující poruchy nálady. (Upraveno podle Craddock et al., 2006)
Metabolismus
katecholaminů Glutamátergní transmise
Odpověď
na stress
Reuptake
serotoninu
Paměť -LTP
Metabolismus
katecholaminů
Paměť -LTP
Glu-transmise Odpověď
na stress
Neuronální vývoj, synaptogeneze, myelinizace
Otázky Metody
Je onemocnění familiální? Rodokmeny
Jak se podílí geny a jak prostředí? Dvojčecí studie,
adoptivní studie
Jsou psychiatrické poruchy Rodokmeny, dvojčecí
geneticky heterogenní? a adoptivní studie
Jaký je způsob přenosu? Segregační analýza
Kde je gen lokalizován? Studie vazby,
asociační studie
Jaké jsou mechanismy prevence? Epidemiologické aj.
studie
Psychiatrická genetika
Psychiatrická genetika
0.2
0.4
0.6
0.8
Ko
nko
rda
nce
dvo
jča
t Počet párů: 169/162 444/653 115/184 85/67 45/36 259/424 199/201
Mental disorders and genetics. Nuffield Council on Bioethics 1998.
Jednovaječná
Dvouvaječná
Heritabilita (dědivost) duševních onemocnění
ASD: poruchy autistického spektra
AD: Alzheimerova demence
ADHD: Porucha pozornosti s hyperaktivitou
AN: Anorexia nervosa
ALC: závislost na alkoholu
BIP: Bipolární porucha
BRCA: Karcinom prsu
CD: Crohnova nemoc
MDD: Velká depresivní porucha
NIC: závislost na nikotinu
SCZ: Schizofrenie
T2DM: Diabetes mellitus II. typu
Log10 (celoživotní prevalence)
Herita
bili
ta
Podle: Sullivan et al., Nature 2012
VG genetické faktory
VP celkový rozptyl hodnot fenotypu
H2 [0,1]
H2 = 0 úder blesku
H2 = 1 krevní skupina
Heritabilita (dědivost) duševních onemocnění
ASD: poruchy autistického spektra
AD: Alzheimerova demence
ADHD: Porucha pozornosti s hyperaktivitou
AN: Anorexia nervosa
ALC: závislost na alkoholu
BIP: Bipolární porucha
BRCA: Karcinom prsu
CD: Crohnova nemoc
MDD: Velká depresivní porucha
NIC: závislost na nikotinu
SCZ: Schizofrenie
T2DM: Diabetes mellitus II. typu
Log10 (celoživotní prevalence)
Herita
bili
ta
Podle: Sullivan et al., Nature 2012
VG genetické faktory
VP celkový rozptyl hodnot fenotypu
ASD, SCZ, BIP, ADHD a MDD rizikové
alely genů regulujících influx kalcia. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium.
The Lancet, February 28, 2013
NEMOC
GENY
PROSTŘEDÍ
VÝŽIVA
TOXINY, INFEKCE
VÝCHOVA
VRSTEVNÍCI
ŠKOLA
MEDIA
KULTURA
ŽIVOTNÍ UDÁLOSTI
POLYMORFISMUS
MUTACE
„COPY NUMBER“
EPIGENETIKA
Rudolf Uher, King’s College London: Gene-Environment Interactions, FEAM autumn conference Prague, Sept 18, 2009
Prostředí X genetická vloha
Heredita
Časné období
Gen X
Dospělost
Protein
Prostředí A Prostředí B
aktivní XA aktivní XB
HODNĚ MÁLO
Genové exprese
Fenotyp B
Meaney 1999
A
Meaney 1999
Málo Hodně
CRF
GR mRNA
Suprese ACTH
Prostředí X genetická vloha
Meaney 1999
Málo Hodně
strach
zvídavost
Prostředí X genetická vloha
o o
Meaney 1999
Málo Hodně
Prostředí X genetická vloha
Stres, strach, nezájem,
horší výkon v bludišti
Odolnost, odvaha, zvídavost,
lepší výkon v bludišti
Vzorec je stejný u matek i potomků!
Meaney 1999
Prostředí X genetická vloha
Meaney 1999
Adoptivní studie
H H M M
Hodně lízací matka Málo lízací matka
HH HM MH MM
Mazlení (LG)
serotonin
Proteinkináza A
Nervový růstový faktor
Demetyláza
Hodně lízací Málo lízací
Jak maminky programují genom
Meaney and Szyf, TRENDS
in Neurosciences, 28,2005;9
Domény kauzality a interakce faktorů
Aktivace
stresové
osy
Depresogenní
kognitivní
schémata
Dysforie
ROZVOJ DEPRESE
AD KBT Synch
Chronobiologie
Deplece
monoaminů
Domény kauzality a interakce faktorů
Aktivace
stresové
osy
Dysforie
ROZVOJ DEPRESE
AD KBT Synch
Chronobiologie
Deplece
monoaminů
Depresogenní
kognitivní
schémata
Kognitivní cykly: zranitelné
Negativně zkreslené
hodnocení
Negativní události
Pokleslá nálada
Negativní vzpomínky
Negativní schemata
Klinická deprese
Neuroticismus
Pozitivní rodinná anamnéza
Nemám nikoho blízkého
Cokoliv dělám, špatně skončí
V minulosti jsem udělal tolik chyb
Cokoliv dělat dá strašné úsilí
Žádná naděje není
Domény kauzality a interakce faktorů
Aktivace
stresové
osy
Depresogenní
kognitivní
schémata
Dysforie
ROZVOJ DEPRESE
AD KBT Synch
Chronobiologie
Deplece
monoaminů
Suicidal Behavior
Clarence
1928: gunshot
MarcelineErnest
1961: gunshot
Ursula
1966: overdoseMadalaine
Leicester
1982: gunshotCarol
John H.N. Gregory H. Patrick
Margaux
1996: overdose
Mariel
Joan
Ernest Hemingway: Family Tree
Ernest 1961
zastřelením
Leicester 1982
zastřelením
Clarence 1928
zastřelením
Ursula 1966
předávkování
Margaux1996
předávkování
Madelaine Marcelline
Marcelline Sunny
C.E. Hemingway Grace
Ursula
Ernest
Sebevražedné chování
Ernest Hemingway: Rodinný strom
Neuroticismus a riziko deprese
Pravděpodobnost rizika nástupu Velké deprese u populačního vzorku (N=7.517)
tříděného podle pohlaví, neuroticismu a stresujících životních událostí
Muži Ženy
Dlouhodobá kontextuální hrozba stresové životní události
žádná malá Středně
nízká
Středně
vysoká
těžká žádná malá Středně
nízká
Středně
vysoká
těžká
Riz
iko
ná
stu
pu
Ve
lké
de
pre
se
ve
2-m
ěsíč
ním
ob
do
bí
Kendler et al, 2004
Velmi nízký
neuroticismus (-2SD)
Nízký neuroticismus (-1SD)
Průměrný neuroticismus
Vysoký neuroticismus
(+1SD)
Velmi vysoký
neuroticismus (+2SD)
Co může být neurobiologický
základ neuroticismu?
Jak rozpoznáváme emoce v tvářích…..
Viz též Catherine Harder, ECNP 2013
Rozpoznávání výrazů tváře
Morfované výrazy tváře (sestavené Youngem a spol. 1997)
zlostný zhnusený
málo středně vysoce
vyděšený
Experiment
• Studenti bez osobní či rodinné anamnézy
deprese
• Vysoké skóre neuroticismu
• Nízké skóre neuroticismu
• Bez rozdílu věku a sociálního prostředí
Měření mozkové aktivity pomocí fMRI
Laskavostí Guy Goodwina, 2009
Větší odpověď pravé amygdaly na
vyděšené tváře FIXACE STRACHU
R
L
L
Procento změny BOLD signálu Vysoký N
Nízký N
Středně: vyděšený šťastný
Laskavostí Guy Goodwina, 2009
P-g.fusiformis reaguje na vyděšené obličeje
Vyděšený málo středně vysoce
Procento změny BOLD signálu Vysoký N
Nízký N
Zpětné maskování
0 30 ms
Zpětné maskování
0 30 ms
?
Arachnofobie
Maskované obrázky pavouků (30 ms)
zvýšily kožní vodivost u arachnofobiků.
Bez efektu u kontrol (fobie z hadů)
Oh
ma
n 1
99
4 Autonomní reakce na hrozbu probíhá
i bez sémantického uvědomění!
Zpětné maskování: uspořádání
N N N
26 ms 104 ms
ISI 10-13s ISI 10-13s
Neutrální cílové tváře:
• Pokyn: Zmačkněte 1, uvidíte-li cílový obličej, 2 pro jiný obličej
Smutný Neutrální
N N N
26 ms 104 ms
Šťastný Neutrální Neutrální Neutrální MUŽ
Neutrální Neutrální ŽENA
Interval mezi stimuly
10-13 s
Interval mezi stimuly
10-13 s
Interval mezi stimuly
10-13 s
Podle Drevetse, 2009 a 2010
„Bias“ emočního zpracování se v lat. amygdale
objevuje automaticky!
t – h
odnota
Podle Drevetse 2010
Kontroly N=25
rMDD-remise N=16
dMDD-deprese N=22
- 0.3
- 0.2
- 0.1
0
0.1
0.2
0.3
0.4
- 0.15
- 0.1
- 0.05
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
- 0.3
- 0.2
- 0.1
0
0.1
0.2
0.3
Smut Neut - Šťast Neut - Neut Neut -
Kontroly rMDD dMDD
x= - 26, y= - 3, z= - 15 x= - 26, y= - 3, z= - 15 x= - 28, y= 1, z= - 15
Neut Neut
Kontroly rMDD dMDD Kontroly rMDD dMDD
Šťast Neut
X= -26, Y= -3, Z= -15
Smut Neut
Zkreslení automatického emočního zpracování
se u deprese upravuje s účinnou léčbou
-0.15
-0.1
-0.05
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
-0.2
-0.1
0
0.1
0.2
0.3
0.4
x= -26, y= - 1, z= - 18 x= - 22, y= - 4, z= - 12
Smut N - NN Šťast N - NN
Před Po Před Po
Podle Drevetse 2010
Kaskáda mechanismu odměny Blum et al.,1996
hipokampus nc.accumbens
VTA
hypotalamus
amygdala
sb. nigra GABA
5-HT
ENK
DA
DA DA
ODMĚNA ODMĚNA
Ventrální tegmentální oblast
D2 D2
stimulace
inhibice
DA
Höschl
Syndrom narušené závislosti na odměně
Non- alkoholici 20
Kokainisté 52 Noble et al.1993
Bez návyku 21 Kokainisté+ rizika 1 87 Ku řáci 2 48 Noble et al.1994
Hráči 51 Comings et al.1996
Hráči + drogy 76
Mladiství násilníci 60 Blum, nepubl.
Alkoholici 69 Blum et al.1990
Alkoholismus rodičů+drogy; potence drogy (intranasální); poruchy chování v dětství 1 2 fA1 věk kuřáctví; kuřáci>bývalí kuřáci>nekuřáci 3 Vyšší cholesterol, hypertenze 4 Obezita rodičů, pozdní nástup obezity, preference sladkého.
Populace Výskyt alely A1 (%) Autor
45 Noble et al.1994 Obézní Neobézní 19 Obézní+ rizika 3 viz obézní
faktory 4 Obézní+ 85 Comings et al.1993
Obézní+ alkoh.+ drogy 82 Blum et al.1996
Sy poruch pozornosti 49 Comings et al.1991
Děti bez syndromu 27 Sy Gilles de la Tourette 45 Comings et al.1991
Höschl
Poruchy osobnosti
Kompulzivní chování
Adiktivní chování
Impulzivní chování
Alkohol
Drogová
závislost
Kouření
Obezita
Sy poruch
pozornosti
Touretteův
sy
Autismus
Deviantní
sexuální
chování
Patologické
hráčství
Poruchy
chování
Antisociální
osobnost
Agresivní
chování
Blum et al., 1996
Syndrom narušené závislosti na odměně
SCH soubor:
GM TG+ < TG– : bilat. nc caudatus,
stř. cingulum, talamus, okcipitální
kůra a levé cerebellum.
GM TG+ > TG– : 0
Kontroly:
GM TG+ < TG– : 0
GM TG+ > TG– : 0
Regionální redukce objemu šedé hmoty u schizofrenie u celého souboru, T. gondii (TG) pozitivní a T. gondii negativní subjekty.
Signifikantní nálezy (p≤0.05, FWE, cluster 50 voxelů) jsou zobrazeny na ad hoc specifickém 3D templátu a zprůměrovaných řezech.
Legenda: L či R, levá či pravá hemisféra; sch či con, schizofrenie či kontrolní subjekty, sloupec v pravém dolním rohu jsou T hodnoty
pro řezy. Horacek et al., WJBP, 2012;13, 7: 501-509
Souhrn: latentní toxoplazmóza
redukce šedé hmoty u SCH, ale
nikoli u kontrol
Lokální maxima redukce šedé hmoty
odpovídají předchozím studiím
uuschizofrenie (Fornito et al. 2009; Glahn et al. 2008)
T. gondii může být na pozadí některých
(ne-li všech) rozdílů vvmorfometrii šedé
hmoty u SCH
Závěr • Ani geny ani životní události (traumata) nevysvětlí
příčiny hlavních duševních poruch
• Teprve jejich společné vyhodnocení dává významný
signál:
Geny+infekce(?)+kanabis+?=schizofrenie
Geny+stres+traumata=deprese
Geny+sociální učení=úzkost
Geny+prostředí=alkoholismus
atd.
• V interakci genů a prostředí zřejmě platí dvojí
kvantifikace =
• Vztah mezi geny a chováním je asi jako mezi
tělesnou výškou a schopností hrát košíkovou
geny prostředí geny prostředí